Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (434) 2012 (тематический номер)

Поджелудочная железа (ПЖ) редко вовлекается в патологический процесс при системных заболеваниях соединительной ткани. В связи с этим практические врачи недостаточно знакомы с особенностями течения панкреатита при этой патологии. Тем не менее панкреатит может быть тяжелым, приводить к осложнениям и летальному исходу. Лечение такого панкреатита не разработано и имеет ряд сложностей. Отсутствуют доказательные исследования, практические рекомендации по диагностике и лечению панкреатита при коллагенозах. Поэтому мы решили предоставить практическому врачу те спорадические сведения, которые были найдены в доступной нам литературе, а также поделиться нашим скромным опытом.

Основой патогенеза панкреатита при системных заболеваниях соединительной ткани считают васкулит сосудов ПЖ [52]. Наибольшее количество случаев артериита сосудов ПЖ при коллагенозах было описано T. Yoshimine (1987) [53]. Так, при узелковом периартериите частота некротизирующего артериита панкреатических сосудов достигает 60 % (рис. 1) [31]. К. Suda обнаруживал изменения интрапанкреатических артерий мелкого и среднего калибра еще чаще — в 71 % случаев [41]. При системной красной волчанке (СКВ), по данным различных авторов, частота артериита очень различается: показатели варьируют от 6,2, 7,4 до 53 % [26, 41, 49]. При ревматоидном артрите частота артериита сосудов ПЖ достигает 50 %, при системном склерозе — 17 % [41]. Большинство авторов подчеркивают, что поражаются преимущественно артерии головки ПЖ по сравнению с сосудами тела и хвоста железы. Как правило, вокруг пораженной артерии определяются мелкие некрозы и кровоизлияния (рис. 1), возможен тромбоз артерий, но массивный некроз паренхимы ПЖ не развивается [41].

При СКВ возможны несколько вариантов поражения ПЖ. Это может быть специфический волчаночный (аутоиммунный) острый или хронический панкреатит, лекарственный панкреатит (вызванный кортикостероидами, азатиоприном, 6-меркаптопурином или тиазидовыми диуретиками), вирусный панкреатит (вы­званный цитомегаловирусом), банальный панкреатит (алкогольный, билиарный и др.). Возможны инфаркты ПЖ вследствие тромбозов в рамках антифосфолипидного синдрома [7, 17, 23, 32].

Острый волчаночный панкреатит может быть первым проявлением СКВ или развиваться в течение первого года после постановки диагноза (в 44 % случаев панкреатит диагностируют именно в эти сроки) [12, 22, 24, 34, 51]. Частота острого волчаночного панкреатита составляет 4,5–12,5 %. Возраст пациентов — 12–56 лет (в среднем 24–27 лет); возможно развитие панкреатита при ювенильной СКВ [8, 9, 13, 20, 43]. Соотношение мужчин и женщин 3 : 26 (88 % женщин). Обычно панкреатит развивается при высокой активности СКВ (84 % случаев). Кроме высокой активности СКВ, развитие панкреатита ассоциируется с гипертриглицеридемией, психическими нарушениями, плевритом и анемией [36].

Панкреатит при СКВ может сочетаться с поражением других экзокринных желез, например, с паротитом [46, 50].

Самый частый симптом панкреатита — боль (88 %), реже рвота (67 %). Почти у всех больных имеет место «уклонение» ферментов в кровь (97 %). Особенностью волчаночного панкреатита является низкая информативность УЗИ (всего 45 %) и КТ (24 %) [34]. Возможно тяжелое течение панкреатита, развитие осложнений — формирование жидкостных коллекторов (рис. 2), псевдокист с их разрывом, псевдоаневризм с кровотечениями [16, 25, 35, 38].

Летальность при остром волчаночном панкреатите при назначении кортикостероидов — 20 %, а без них — 61 % [39, 41]. Следовательно, крайне важно разобраться, является ли панкреатит волчаночным (в этом случае необходимы кортикостероиды) или лекарственным (кортикостероиды могут быть его причиной).

Хронический волчаночный панкреатит, как и банальный, сопровождается кальцификацией ПЖ, формированием псевдокист [18, 19, 32, 38]. При этом прогрессирует панкреатическая недостаточность, необходимо назначение Креона, нередко в высоких дозах [41].

Кортикостероиды и азатиоприн относятся к I классу лекарственных препаратов по вероятности развития лекарственного панкреатита [10], следовательно, риск такого панкреатита при СКВ высок [29].

При узелковом периартериите формируются мелкие аневризмы мезентериальных сосудов (рис. 3).

Возможен разрыв этих аневризм, кровотечения из панкреатических сосудов (рис. 4а, б). Однако чаще основным механизмом патогенеза и острого, и хронического панкреатита при узелковом периартериите является поражение мелких и средних артерий ПЖ (см. выше). Это приводит к микроинфарктам ткани железы. Возможно развитие геморрагического панкреатита вследствие деструктивных и деструктивно-продуктивных васкулитов и тромбоваскулитов [6]. Особенностью артериитов является преимущественное развитие деструктивно-продуктивного или продуктивного панваскулита средних и мелких артерий. В строме ПЖ определяются очаговые инфильтраты преимущественно из лимфоцитов и макрофагов, а также из плазмоцитов. Интересно, что на фоне атрофии и фиброза ацинарной ткани островки Лангерганса нередко остаются сохранными, так как хорошо васкуляризируются. А при атрофии ПЖ может наблюдаться даже гиперплазия и гипертрофия клеток островков.

Клиника панкреатита при узелковом периартериите классическая. Некоторые авторы отмечают возможность смены симптомов основного заболевания по типу калейдоскопа, когда более или менее частые эпизоды панкреатических атак сменяются доминированием симптомов поражения других органов и систем, развитием панкреатогенного диабета [1, 37]. В некоторых случаях клиника панкреатита вообще затмевается поражением других органов и систем, а в 45 % случаев поражение ПЖ при узелковом периартериите протекает субклинически [3].

Симптомы панкреатической атаки обычно развиваются при высокой активности основного заболевания, тогда как в неактивной фазе имеют место явления функциональной недостаточности ПЖ [3].

При системной склеродермии развивается фиброз ПЖ с васкулитом мелких артерий или изменения по типу подострого панкреатита, кровоизлияний, очаговых некрозов (в половине случаев) [4]. Характерны выраженные фиброз и атрофия паренхимы ПЖ (рис. 5), перидуктальный фиброз с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией и повреждением эластических волокон стенок панкреатических протоков (рис. 6) [21].

Склеродермический панкреатит протекает с минимальной болью или вообще без нее, а доминируют проявления панкреатической недостаточности. Эта недостаточность может быть очень тяжелой и требует назначения высоких доз Креона. Из-за отсутствия или малой выраженности болевого синдрома панкреатит при системной склеродермии часто диагностируют только на секции [4].

Доказана тесная связь между мультифокальным склерозом и аутоиммунным панкреатитом. Так, T. Kamisawa et al. (2003) провели иммуногистохимическое исследование шести ПЖ, полученных при ее резекции, а также одной ПЖ, полученной при аутопсии [21]. Во всех случаях имел место аутоиммунный панкреатит. Кроме того, для сравнения исследованы ПЖ (операционный материал) десяти больных с алкогольным хроническим панкреатитом. Во всех случаях аутоиммунного панкреатита выявлен стеноз экстрапанкреатической части общего желчного протока, диффузная лимфоплазматическая инфильтрация, фиброз, атрофия паренхимы ПЖ, облитерирующий флебит панкреатических вен, вовлечение портальной вены (рис. 7).

Клетки, входящие в инфильтрат, были преимущественно CD4- или СD8-позитивными Т-лимфоцитами и IgG4-позитивными плазматическими клетками. В аналогичный воспалительный процесс были вовлечены также перипанкреатическая ткань, экстрапанкреатическая часть общего желчного протока, желчный пузырь, слюнные железы, лимфатические узлы (рис. 8). Ни в одном случае алкогольного панкреатита подобных изменений не было [21].

Хотя при ревматоидном артрите артериит интрапанкреатических сосудов наблюдается в половине случаев [41], частота снижения фекальной эластазы-1 составляет только 4 % [30]. При использовании для оценки внешнесекреторной функции ПЖ более чувствительных тестов частота панкреатической недостаточности оказывается выше. Так, A. D’Ambrosi et al. (1998) при выполнении у больных ревматоидным артритом секретин-церулеинового теста обнаружили снижение его результатов в 30 % случаев, а при сочетании основного заболевания с вторичным синдромом Шегрена — в 58,3 % случаев [42]. Вторичный синдром Шегрена сочетается с аутоиммунным панкреатитом в четверти случаев, но не является его причиной [11, 40]. При вторичном синдроме Шегрена возможно повышение панкреатических ферментов и CA-19-9 в крови [28]. Возможно сочетание вторичного синдрома Шегрена со склерозирующим холангиопанкреатитом (рис. 9а, б) и ретроперитонеальным фиброзом, интерстициальной пневмонией [14, 15].

При болезни Шегрена морфологические изменения ПЖ изучены более подробно. K.J. Bloch et al. (1965) проанализировали 62 случая этих изменений [48]. Наиболее типичными были атрофия и дезорганизация паренхимы железы, участки замещения ацинарной ткани васкуляризированной соединительной тканью, выраженная клеточная инфильтрация, онкоцитарные изменения в части ацинусов [48]. R. Nakamura et al. (1981) при исследовании шести ПЖ, полученных при аутопсии пациентов с болезнью Шегрена, также описали атрофию ацинусов, онкоцитарные изменения ацинарных и протоковых клеток. Кроме того, они описали интерстициальный фиброз ПЖ, эктазию ацинусов с формированием эозинофильных «пробочек», жировую инфильтрацию паренхимы [44]. Показано, что при болезни Шегрена формируются антитела к карбоангидразе II, которая содержится в цитоплазме протокового эпителия многих экзокринных желез [45]. Болезнь Шегрена также сочетается со склерозирующим холангиопанкреатитом (рис. 10) [45, 47].

При ревматизме изменения ПЖ изучались лишь в единичных работах, наиболее подробной из которых является диссертационная работа В.А. Николаевой (1958) [5]. Автор исследовала панкреатическую секрецию у 65 больных ревматизмом, причем у 50 больных дважды. Концентрация ферментов в дуоденальном содержимом, как правило, была нормальной. Нарушения касались главным образом кривых ферментативной активности. Так, патологические кривые секреции трипсина были обнаружены у 19 больных. Чаще были изменены кривые секреции липазы. Нормальные кривые липолитической активности были обнаружены только у 30 больных, а в остальных 35 (54 %) случаях они оказались патологическими. Чаще встречались извращенные кривые и реже — кривые с длительным снижением концентрации фермента. Небольшие нарушения были обнаружены при исследовании продукции амилазы. Патологические кривые наблюдались только у 12 больных, причем чаще всего встречались кривые с длительным снижением концентрации фермента. У 12 пациентов наблюдалось нарушение динамики продукции бикарбонатов. После лечения патологические кривые ферментативной активности встречались значительно реже [5].

В неактивной фазе ревматизма только у 11 больных были обнаружены изменения кривых секреции липазы, а динамика продукции бикарбонатов, трипсина, амилазы была нормальной [5].

А.Г. Лепявко (1958) обнаружил, что нарушение продукции ферментов и бикарбонатов ПЖ происходит чаще — почти у всех больных ревматизмом. Автор отметил фазовость этих изменений в зависимости от активности основного заболевания, то есть вначале наблюдалась гиперсекреция, которая затем сменялась гипосекрецией и нормализацией экзокринной функции ПЖ в неактивной фазе заболевания. В активной фазе имел место феномен «уклонения» ферментов в кровь. В некоторых случаях наблюдалось развитие внешнесекреторной недостаточности ПЖ [2].

При ревматизме В.А. Николаева (1958) исследовала также внутрисекреторную функцию ПЖ. Двугорбая сахарная кривая в пробе Штауб — Трауготта выявлена в 72 % случаев, причем чаще это наблюдалось при повторных ревматических атаках. Высокая концентрация глюкозы в крови после двойной сахарной нагрузки наблюдалась в 15 % случаев — чаще при ярко выраженном суставном синдроме. Непосредственно после лечения нарушения эндокринной функции ПЖ обнаруживались значительно реже, а в неактивной фазе заболевания они не выявлялись вообще [5].

В литературе обсуждается возможность существования ревматического диабета. Однако ревматизм может быть только провоцирующим фактором, который способствует более значимому проявлению имевшегося ранее компенсированного сахарного диабета. Следует учитывать также роль кортикостероидов в манифестации сахарного диабета. Если же гипергликемия, наоборот, уменьшается при лечении кортикостероидами, то следует думать о ревматическом поражении эндокринных структур ПЖ [4].

В активной фазе ревматизма, особенно при высокой активности, возможно развитие типичной панкреатической атаки [4].

При гранулематозе Вегенера в ПЖ выявляют сосудисто-гранулематозные изменения, в результате которых образуются экстравазаты, некротические фокусы, очаги атрофии, поля склероза. В тяжелых случаях наряду с васкулитами и тромбоваскулитами мелких и мельчайших артерий и вен обнаруживают деструктивные и деструктивно-продуктивные капилляриты, которые приводят к геморрагической инфильтрации и некрозу ткани. Крайне редко изменения приобретают распространенный характер, развивается деструкция паренхимы. Обычно процесс в ПЖ выражен слабо, функция железы не нарушается, клиника хронического панкреатита развивается крайне редко [6].

При болезни Шенлейна — Геноха обычно изменения ПЖ минимальны либо наблюдают единичные мелкие подкапсульные геморрагии. Реже возможны очаговые васкулиты (венулиты и капилляриты). Чаще поражение протекает субклинически. Редко формируются распространенные деструктивные и деструктивно-продуктивные микроваскулиты, которые приводят к развитию тяжелого панкреатита. Дифференциальная диагностика в этих случаях сложна, так как боли в животе, лихорадка, лейкоцитоз, ускорение СОЭ вообще характерны для абдоминальной формы болезни Шенлейна — Геноха [6].

При тромботической тромбоцитопенической пурпуре в ПЖ редко развиваются геморрагические и очагово-некротические изменения. Во всех отделах обнаруживают микроангиотромбозы и тромбомикроваскулиты. Реже находят ангиотромбозы, деструктивно-продуктивные и продуктивные васкулиты и тромбоваскулиты мелких артерий и вен. Клинически возможно развитие симптомов сахарного диабета, хронического панкреатита [6].

При развитии острого панкреатита проводят общепринятую терапию этого заболевания. Учитывая атрофию паренхимы и фиброз ПЖ при некоторых заболеваниях соединительной ткани (в частности, при СКВ, системной склеродермии, ревматоидном артрите и др.), необходимо исследование внешнесекреторной функции ПЖ, например, с помощью фекального эластазного теста. В соответствии с результатами нередко больные нуждаются в назначении Креона 10 000, 25 000 или 40 000.

Таким образом, диагностика панкреатита при системных заболеваниях соединительной ткани очень сложна, так как его проявления затмеваются поражением других органов. Однако выявление панкреатита необходимо для своевременного лечения и профилактики возможных осложнений.