Газета «Новости медицины и фармации» 19 (436) 2012

26 ноября в конгресс-холле президент-отеля «Киевский» состоялась Международная научно-практическая конференция «Пери­концепционная профилактика врожденных пороков развития», которая собрала врачей-акушеров, гинекологов, неонатологов, педиатров, генетиков и семейных врачей из 25 регионов Украины, которые в интерактивном режиме имели возможность не только прослушать лекцию одного из ведущих международных экспертов в области преконцепционной профилактики врожденных пороков развития, но и принять участие в обсуждении данной проблемы. В работе научно-практической конференции также приняли участие ведущие украинские специалисты в области практического здравоохранения — заведующий отделом эндокринологии и репродуктологии Института эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко профессор А.Г. Резников, заведующая кафедрой медицинской генетики НМАПО им. П.Л. Шупика профессор Н.Г. Горовенко, заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и медицины плода НМАПО им. П.Л. Шупика профессор С.И. Жук. Организатором конференции выступило ООО «Байер».

С лекцией на тему «Профилактика возникновения дефектов нервной трубки и сердечно­сосудистых врожденных пороков путем приема фолиевой кислоты и поливитаминных комплексов, содержащих фолиевую кислоту, в предгравидарный период» выступил Эндре Цейзель — доктор Венгерской академии медицинских наук, доктор медицины, доктор фармакологии, научный директор Фонда общественного контроля наследственных заболеваний, профессор факультета генетики Научного университета Этвоса Лоранда в Венгрии. Именно Эндре Цейзель с позиций доказательной медицины обосновал необходимость преконцепционной профилактики врожденных пороков развития у плода. Профессор является автором более 400 и соавтором 39 зарубежных научных публикаций, которые легли в основу многих клинических протоколов ведения беременности в различных странах, за что неоднократно был удостоен различных наград. В частности, Эндре Цейзель награжден специальными отличиями Национального совета США по фолиевой кислоте за выдающиеся достижения в области исследований фолиевой кислоты и профилактики врожденных пороков (2002), премией мира Inter­Lyra (2003). Является лауреатом национальных премий Кеннеди (США, 2002) и фонда Phaundler (Германия, 2010). Сегодня Эндре Цейзель является членом редакционного совета таких всемирно известных изданий, как Congenital Anomalies, American Journal of Medical Genetics, Human Genetics.

— Дефекты нервной трубки (neural tube defects, ДНТ) — это врожденные общие структурные дефекты, связанные с нарушением нормального развития нервной трубки. Из них наиболее распространенными являются три типа: анэнцефалия, энцефалоцеле с наиболее частой локализацией в затылочной области и расщепление позвоночника — спинальные дизрафии (spina bifida), которое, в свою очередь, подразделяется на spina bifida occulta (скрытая spina bifida), менингоцеле и миеломенингоцеле (spina bifida cystica).

В Венгрии распространенность ДНТ составляет 3 случая на 1 тыс. населения, в то же время частота повторного выявления — 3 %, в США частота первичного выявления ДНТ составляет 1 случай на 1 тыс. населения, повторного — 1 %. В Европе большинство ДНТ имеют наибольшую распространенность в Великобритании, где частота встречаемости данной патологии достигает 5 случаев на 1 тыс. населения, вторичная распространенность — 5 %.

На основании этих статистических данных эксперты делают вывод о так называемой полигенетической предрасположенности к дефектам нервной трубки с десятикратным риском повторного развития ДНТ. Это означает, что если в семье ранее регистрировались случаи рождения детей с ДНТ, то вероятность развития ДНТ у других родившихся в той же семье детей возрастает в 10 раз. Кроме того, на частоту возникновения ДНТ оказывают влияние и факторы внешней среды, как экологические, так и социально­экономические. Британские врачи установили, что несбалансированное питание, дефицит витаминов, особенно фолиевой кислоты, играют важную роль в возникновении ДНТ. Не так давно была выдвинута гипотеза, которая объясняла зависимость дефицита фолиевой кислоты от социально­экономических условий, в которых находится беременная женщина, в частности от режима питания.

Критическим периодом для возникновения ДНТ на фоне дефицита фолиевой кислоты считается период с 15­х по 28­е сутки после зачатия. В этом и заключается наибольшая проблема, поскольку, по различным данным, от 35 до 70 % женщин не планируют зачатие ребенка и узнают о своей беременности спустя несколько недель после зачатия, когда основные этапы формирования нервной трубки плода уже позади. В таких ситуациях исходный дефицит витаминов, особенно фолиевой кислоты, существенно повышает риск возникновения ДНТ. Именно поэтому в пищевой рацион не только беременных, но и женщин, планирующих беременность, рекомендовано добавлять витамины (особенно фолиевую кислоту) и микроэлементы, необходимые матери и плоду на самых ответственных этапах развития. Более того, именно преконцепционный (не менее чем за месяц до планируемого зачатия) прием витаминов и минералов представляется наиболее действенным методом профилактики витаминодефицита, чреватого ДНТ.

В связи с этим в научных кругах возник вопрос о том, является ли пре­ и периконцепционное добавление к диете фолиевой кислоты и других витаминов эффективной мерой профилактики возникновения ДНТ. В интервенционное исследование, инициированное для оценки эффективности мультивитаминов с фолиевой кислотой в профилактике повторных случаев развития ДНТ, были включены женщины, дети которых при рождении имели ДНТ. В пищевой рацион этих женщин включали мультивитаминные пищевые добавки, содержащие фолиевую кислоту в дозе 0,36 мг. В контрольной группе такие добавки не назначались. Окончательные результаты этого исследования оценивались в двух регионах: Йоркшир и Северная Ирландия. В Йоркшире риск развития повторных ДНТ удалось предотвратить в 91 % случаев, а в Северной Ирландии — в 83 %. Однако эти данные не были восприняты медицинским сообществом, поскольку само исследование не было рандомизированным, поэтому его результаты не нашли отражения в рекомендациях по питанию беременных и женщин, планирующих беременность.

В связи с этим было проведено рандомизированное многоцентровое исследование по анализу снижения частоты возникновения повторных случаев ДНТ с участием женщин из семи стран. Было показано, что применение фолиевой кислоты в высокой дозе (4 мг) предотвращало риск повторных ДНТ в 71 % случаев. Полученные в этом исследовании результаты уже позволили говорить о значимом профилактическом эффекте назначения мультивитаминных пищевых добавок, содержащих высокие дозы фолиевой кислоты, для предотвращения повторных ДНТ.

Еще в 2004 году доктором Эндре Цейзелем была разработана концепция периконцепционной (на этапе планирования и на ранних сроках наступившей беременности) помощи семьям. Эта методика, впервые внедренная в Венгрии, заключалась в проверке репродуктивного здоровья супружеской пары, желавшей получить максимальную гарантию рождения здорового ребенка, проведении трехмесячной подготовки к зачатию с назначением фолиевой кислоты в составе мультивитаминных комплексов и максимальной защите матери и плода на ранних сроках беременности.

Проведенное в Венгрии рандомизированное двойное слепое контролированное исследование (ACT) показало, что применение мультивитаминных комплексов, содержащих фолиевую кислоту, может предотвратить повторное появление ДНТ. Однако известно, что примерно у 95 % женщин, дети которых родились с ДНТ, предыдущие дети не имели такого нарушения. Поэтому предотвращение первичных случаев ДНТ также имеет несомненное медико­социальное значение. В связи с этим был сформулирован второй вопрос, волнующий исследователей: может ли прием мультивитаминных комплексов, включающих фолиевую кислоту, в предгравидарный период снизить частоту первичного возникновения ДНТ? Исследование показало способность фолиевой кислоты в дозе 4 мг влиять на частоту возникновения ДНТ. Однако, по данным Американской академии медицинских наук, доза фолиевой кислоты, равная или превышающая 1 мг, не говоря уже об использованной в ходе исследования дозе в 4 мг, считается фармакологической, требующей постоянного врачебного контроля в ходе лечения. Таким образом, фармакологические дозы нельзя рекомендовать широким массам населения для самостоятельного приема. Именно поэтому стал актуальным вопрос об эффективности физиологической дозы фолиевой кислоты (меньше 1 мг) в составе мультивитаминных комплексов для периконцепционной профилактики ДНТ.

С целью изучения всех возможных положительных или нежелательных последствий приема поливитаминов в предгравидарный период в 1984 году было проведено интервенционное исследование, в котором впервые в качестве мультивитаминного комплекса был использован Элевит Пронаталь, содержащий фолиевую кислоту в дозе 0,8 мг. В контрольной группе назначали плацебоподобные микроэлементы. Полученные данные продемонстрировали эффективность на тот момент нового мультивитаминного комплекса.

Инициированное в Венгрии в 1991 рандомизированное двойное слепое плацебо­контролированное исследование было досрочно прекращено из­за полученных убедительных данных в отношении предотвращения возникновения ДНТ. В исследовании приняли участие 4862 беременные женщины, из них 2471 принимала мультивитаминный комплекс (Элевит Пронаталь), а 2391 назначали плацебоподобные микроэлементы. Оценивали частоту мертворождения, рождения детей с пороками развития и без патологических нарушений, а также пренатально диагностируемые пороки развития. В группе приема комплекса Элевит Пронаталь не было зарегистрировано ни одного случая ДНТ, тогда как в группе плацебоподобных микроэлементов такие дефекты были диагностированы у 6 новорожденных (Р2 == 0,01), из них 2 случая анэнцефалии, 2 — spina bifida и 2 — комбинации анэнцефалии со spina bifida. Отчет по результатам этого исследования был опубликован в New English Journal в 1992 году. Венгерскими авторами Czeizer и Dudas была обоснована необходимость приема мультивитаминов в качестве предгравидарной профилактики, а также роль этого исследования в предоставлении научно обоснованных доказательств. Тогда же в США было принято решение о необходимости рекомендовать назначение фолиевой кислоты в качестве монопрепарата или в составе мультивитаминных комплексов, содержащих фолиевую кислоту, всем женщинам, планирующим беременность.

В данном исследовании также получены убедительные данные относительно снижения частоты развития пороков сердечно­сосудистой системы (10 случаев в группе Элевита Пронаталь и 20 случаев в группе плацебоподобных микроэлементов) и мочевыводящих путей (2 к 9 соответственно), а также тенденции к снижению дефектов конечностей и врожденного пилоростеноза. В то же время в отношении частоты развития ротолицевых расщелин (волчья пасть и заячья губа) достоверной разницы между группами не было. Полученные данные позволили сделать вывод о том, что применение с профилактической целью фолиевой кислоты способно предотвратить многие врожденные пороки развития плода, в том числе и ДНТ, при этом не влияя на частоту возникновения ротолицевых расщелин.

Впоследствии для подтверждения этих данных было спланировано когортное контролируемое исследование с участием 3056 пар, задачами которого было подтверждение или исключение профилактического эффекта от приема поливитаминов (Элевит Пронаталь), начиная с предгравидарного периода и кончая 14­й неделей гестации, для предотвращения дефектов развития мочевыделительных путей, сердечно­сосудистой системы, конечностей, врожденного пилоростеноза. Также предполагалось получить более точные данные о снижении частоты ДНТ и собрать больше данных в отношении ротолицевых расщелин. В группе получавших мультивитаминный комплекс выявлен 1 случай ДНТ, в группе, не получавшей препарат, — 9 случаев ДНТ. Но самым главным результатом этого когортного исследования стало то, что в нем был подтвержден профилактический эффект мультивитаминного комплекса в отношении снижения частоты возникновения пороков сердечно­сосудистой системы в 43 % случаев, полученный ранее в рандомизированном исследовании.

Позже метаанализ 7 когортных и рандомизированных контролированных исследований, касающихся частоты врожденных пороков сердца (Goh et al. 2006), подтвердил полученные венгерскими клиницистами данные. В целом около 40 % кардиоваскулярных дефектов могут быть предотвращены назначением фолиевой кислоты. Это важно, поскольку распространенность пороков развития сердечно­сосудистой системы высока не только в Венгрии, но и в Украине. Более того, ДНТ чаще диагностируются пренатально, чем пороки развития сердечно­сосудистой системы, что и определяет значимость периконцепционной профилактики назначением фолиевой кислоты. И наконец, комитет экспертов ВОЗ в Риме в 2004 году определил, что мультивитаминные комплексы, содержащие фолиевую кислоту, могут снижать количество случаев врожденных дефектов примерно на 1/3, в том числе и ДНТ.

В ходе обсуждения был поставлен волнующий многих вопрос: что лучше для профилактики врожденных пороков развития — монопрепараты фолиевой кислоты, как рекомендуется в ряде руководств, или мультивитаминно­минеральные комплексы, содержащие фолиевую кислоту?

Ответ на этот вопрос дали приведенные докладчиком результаты исследований, по которым изолированный прием фолиевой кислоты способствует снижению риска развития ДНТ на 70 %, а прием той же дозы фолиевой кислоты в составе мультивитаминных препаратов — на 92 %.

Оживленная дискуссия развернулась и вокруг оптимальной для профилактики ДНТ дозы фолиевой кислоты в составе мультивитаминных комплексов, поскольку многие отечественные и зарубежные рекомендации предусматривают прием фолиевой кислоты в суточной дозе 400 мкг, а исследуемый препарат (Элевит Пронаталь) содержит 800 мкг фолиевой кислоты в числе других витаминов и минералов. Профессор Цейзель напомнил, что риск ДНТ считается низким при концентрации фолиевой кислоты в эритроцитах не менее 900 нмоль/л. Достичь такого уровня насыщения организма фолиевой кислотой можно за месяц, принимая ее в дозе 800 мкг в сутки, или за 3 месяца, если принимать по 400 мкг фолиевой кислоты в сутки. Таким образом, если на преконцепционную подготовку отводится месяц, оптимальной дозой фолиевой кислоты считается 800 мкг в сутки. Если рекомендовать фолиевую кислоту в дозе 400 мкг, то преконцепционную подготовку необходимо растянуть на три месяца.

Таким образом, современные международные рекомендации обос­новывают необходимость назначения мультивитаминных комплексов, в состав которых входит фолиевая кислота (Элевит Пронаталь), из расчета 0,8 мг фолиевой кислоты в сутки не менее чем за месяц до зачатия и в течение 3–4 месяцев после зачатия в качестве периконцепционной профилактики врожденных пороков развития.

Подготовила Галина Бут