Газета «Новости медицины и фармации» Аллергология, пульмонология, антимикробная терапия (435) 2012 (тематический номер)

Цефалоспорины третьего поколения были введены в клиническую практику в начале 1980­х и зарекомендовали себя как эффективные и достаточно безопасные препараты для лечения многих серьезных инфекций (Donowitz и Masndell, 1998). Эти препараты относятся к b­лактамным антибиотикам. Цефтриаксон — полусинтетический цефалоспорин третьего поколения широкого спектра действия, обладающий мощной бактерицидной активностью в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий. В основе антибактериальной активности цефтриаксона лежит его способность угнетать синтез элементов клеточной стенки.

Сульбактам был относительно недавно одобрен к применению во многих странах и применяется в сочетании с b­лактамными антибиотиками. Это вещество ингибирует b­лактамазу — фермент, продуцируемый микроорганизмами, который разрушает антибиотик. Это мощный, высокоспецифичный ингибитор b­лактамаз расширенного спектра (БЛРС), которые продуцируют часто встречающиеся грамотрицательные аэробы и анаэробы. Формируя протеиновый комплекс с b­лактамазами, сульбактам необратимо блокирует их деструктивную гидролитическую активность. Таким образом, добавление сульбактама к цефтриаксону позволяет в полной мере восстановить потенциал последнего в отношении Enterobacter и Pseudomonas.

Сульбактам является полусинтетическим производным пенициллиновой кислоты и необратимым ингибитором, который по своим характеристикам соответствует идеальному ингибитору b­лактамаз (Козлов и Веселов, 2006):

— характеризуется высокой стабильностью и активностью в жидких средах;

— хорошо проникает в ткани организма;

— не индуцирует синтез b­-лактамаз;

— проявляет собственную бактерицидную активность в отношении N.gonorrhoeae, N.meningitidis и Acinetobacter.

В отличие от клавулановой кислоты, сульбактам более стабилен в водном растворе, обладает собственной антибактериальной активностью и более устойчив к действию большинства плазмидных b­лактамаз (Майданник и соавт.).

Проблемы резистентности

Цефалоспорины третьего поколения — мощные антибактериальные препараты, которые применяют для лечения угрожающих жизни инфекций. Однако в последние годы все чаще сообщается о резистентности к этим препаратам, в особенности среди представителей Enterobacteriaceae (Козлов и соавт., 2008), что связано с продолжающимся распространением БЛРС. В многочисленных публикациях сообщается о повсеместном распространении резистентности к антибиотикам и о выявлении патогенных микроорганизмов, устойчивых ко всем доступным антибактериальным препаратам (Березняков, 2006, 2012). Множественноустойчивые (MDR, multidrug­resistant) бактерии обнаруживают уже не только в стационарах, но и во внебольничной среде. Гидролиз b­лактамных антибиотиков с помощью b­лактамаз — основной механизм устойчивости к этому классу антимикробных средств у клинически значимых грамотрицательных бактерий.

Известно, что БЛРС гидролизуют оксиимино­цефалоспорины (цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефуроксим и цефепим) и монобактамы (азтреонам), но не цефамицины (цефокситин, цефотетан) и не карбапенемы. БЛРС обычно локализуются на крупных плазмидах. Хотя способность вырабатывать БЛРС документирована у многих представителей семейства Enterobacteriaceae и P.aeruginosa, в конце прошлого века выработка БЛРС чаще всего отмечалась у Klebsiella spp. В последние годы среди продуцентов БЛРС все большее значение стала приобретать E.coli.

Комбинация «цефтриаксон + сульбактам« (Сульбактомакс)

С целью предотвращения появления резистентных бактерий была предложена комбинация цефалоспорина (цефтриаксон) с ингибитором b­лактамазы (суль­бактам) (Payasi и соавт., 2010). Препарат Сульбактомакс содержит эту комбинацию и является инновационным антибиотиком, обладающим расширенным спектром антибактериальной активности; он активен в отношении большинства возбудителей инфекций различной локализации, включая штаммы микроорганизмов, продуцирующих b­лактамазы широкого и расширенного спектра действия. Важно то, что цефтриаксон и сульбактам не взаимодействуют между собой и не изменяют фармакокинетические показатели друг друга.

Область клинического использования цефтриаксона/сульбактама не отличается от таковой цефтриаксона — наверное, самого успешного из цефалоспоринов III поколения (Березняков, 2012). Добавление к нему сульбактама — синтетического сульфона пенициллановой кислоты — увеличивает микробиологическую активность комбинации за счет связывания сульбактама с пенициллинсвязывающими белками, на которые не действует цефтриаксон, и расширяет спектр антибактериальной активности за счет микроорганизмов, вырабатывающих цефалоспориназы. В первую очередь это относится к БЛРС, появление и широкое распространение которых некоторые авторы поспешили объявить концом эры цефалоспоринов. Добавление ингибитора b­лактамаз к цефтриаксону позволяет преодолевать устойчивость, вызванную b­лактамазами расширенного спектра действия группы 2be, оксациллиназами группы 2d, цефалоспориназами группы 2e и даже карбапенемазами, не содержащими ионы цинка в активном центре (группа 2f) (Березняков, 2006).

Сульбактомакс при пневмониях

Одним из показаний к применению Сульбактомакса являются инфекции дыхательных путей, в том числе пневмонии. Пневмония — острое инфекционное заболевание преимущественно бактериальной этиологии, которое характеризуется очаговым поражением респираторных отделов легких и обязательным наличием внутриальвеолярной экcсудации (Наказ МОЗ, 2007). Пневмонии — одни из наиболее распространенных заболеваний. Так, в США ежегодно диа­гностируют 5–6 миллионов случаев внебольничной пневмонии (ВП), при этом более 1 миллиона пациентов требуют госпитализации. Ежегодно регистрируется 915 900 случаев ВП у взрослых старше 65 лет. По данным консенсусных рекомендаций, в США ВП вместе с гриппом занимают седьмое место среди ведущих причин смертности. Из числа госпитализированных по поводу ВП пациентов умирают больше 60 тысяч человек (Дворецкий и Александрова, 2010). По данным Минздравсоцразвития России, в 2003 от пневмонии умерли 44 438 человек, что составляет 31 случай на 100 тысяч населения.

Диагноз пневмонии — абсолютное показание к назначению антибиотиков, которые являются основой лечения пациентов с этим заболеванием. Лечение начинают сразу после постановки диагноза, и это имеет особое значение для лиц, которым показана госпитализация.

В соответствии с национальными согласительными документами по оказанию медицинской помощи пациентам с ВП последних делят на группы по наличию или отсутствию сопутствующей патологии, наличию предыдущей антибактериальной терапии и тяжести состояния. Эти группы отличаются по структуре этиологии, степени устойчивости возбудителей к антибиотикам, а также по исходам заболевания.

I группа — пациенты с легким течением заболевания, не требующие госпитализации, без сопутствующей патологии, не принимавшие ранее антибиотики (< 2 суточных доз препарата в промежутке 90 дней до начала нынешнего курса антибиотикотерапии). В данной группе возбудителями заболевания являются пневмококк, M.pneumoniae, C.pneumoniae, гемофильная палочка (чаще отмечается у курильщиков) и респираторные вирусы.

Ко II группе относятся пациенты с легким течением заболевания, не требующие госпитализации, однако или имеющие сопутствующую патологию (хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные заболевания, диффузные заболевания печени и/или почек с нарушением их функции, хронический алкоголизм, психические расстройства, опухоли) и/или принимавшие антибиотики в последние 3 мес. (≥ 2 суточных доз). Заболевание в данной группе вызывается пневмококком, в том числе и антибиотикорезистентными штаммами, гемофильной палочкой, менее часто — золотистым стафилококком, M.catarrhalis, респираторными вирусами.

У пациентов этой группы выявляют, хотя и не в большинстве случаев, грамотрицательные энтеробактерии (например, кишечная палочка, клебсиеллы).

Следует учитывать возможность анаэробной этиологии заболевания, если у пациента не санирована полость рта, имеются в анамнезе неврологические заболевания, нарушено глотание. Начало лечения данных больных проводится амбулаторно. Однако у приблизительно 20 % пациентов возможно возникновение потребности в госпитализации по причине неэффективности первоначально назначенного курса антибактериальной терапии.

Пациенты III группы с заболеванием средней степени тяжести госпитализируются в обычное терапевтическое или пульмонологическое отделение по медицинским показаниям. Заболевание у этих пациентов обусловлено пневмококком, гемофильной палочкой, атипичными возбудителями, грамотрицательными энтеробактериями, вирусами. У этой категории лиц в 10–40 % выявляют смешанную инфекцию, особенно характерна комбинация типичных бактериальных и атипичных возбудителей.

В IV группу выделяют пациентов с ВП и тяжелым течением, требующих госпитализации в отделение интенсивной терапии. Спектр микробной флоры у этих пациентов включает пневмококк, легионеллу, гемофильную палочку, грамотрицательные энтеробактерии, золотистый стафилококк, редко — M.pneumoniae.

В соответствии с существующими протоколами лечения цефалоспорины III поколения (в нашей стране чаще всего цефтриаксон) применяют у пациентов II–IV групп. Лечение пациентов II группы начинают с защищенных аминопенициллинов или цефалоспоринов второго поколения; в качестве альтернативного препарата назначают цефтриаксон или другой цефалоспорин III поколения, что, кроме того, обосновывается растущей этиологической ролью грамотрицательных микроорганизмов у пациентов этой группы. Также парентеральное применение последнего целесообразно при невозможности перорального приема или низком комплайенсе (несоблюдение назначенной схемы лечения по разным причинам). Благодаря фармакокинетическим свойствам цефтриаксона возможно парентеральное введение всей суточной дозы 1 раз в день.

Пациентам III группы назначают комбинированное лечение защищенным аминопенициллином или цефалоспорином третьего поколения (цефтриаксон и др.) в сочетании с макролидным антибиотиком.

Наконец, лечение пациентов IV группы также предполагает применение комбинации антибактериальных препаратов внутривенно: защищенный аминопенициллин или цефалоспорин III поколения в сочетании с макролидом. Альтернативной может служить комбинация фторхинолонового антибиотика с b­лактамным. Оценку эффективности антибактериальной терапии первым препаратом проводят через 48 часов после начала лечения.

Обобщая вышеприведенные данные, можно отметить, что цефтриаксон является одним из препаратов выбора для лечения пациентов с ВП II, III и IV групп. Он эффективен в отношении основных возбудителей ВП у пациентов упомянутых групп. Однако, принимая во внимание растущую резистентность микроорганизмов к цефтриаксону (Березняков, 2006; Козлов и соавт., 2008), для расширения спектра антимикробной активности и, соответственно, повышения эффективности лечения целесообразно применять цефтриаксон с ингибитором b­лактамаз. Такие комбинации существуют и успешно применяются в отношении резистентных к незащищенным антибиотикам штаммов. Ввиду дороговизны резервных препаратов (таких как карбапенемы) и огромных затрат времени и материальных ресурсов на разработку принципиально новых препаратов создают новые комбинации ингибиторов b­лактамаз со «старыми» антибиотиками. Одним из таких препаратов является комбинация цефтриаксона с сульбактамом (Сульбактомакс).

В ряде работ изучали применение Сульбактомакса у детей и взрослых с пневмонией. Так, Мостовой и соавт. (2010) изучали эффективность Сульбактомакса в лечении ВП у 32 взрослых пациентов (17 мужчин и 15 женщин). Средний возраст пациентов был 58,9 ± 10,8 года. Пациентам назначали Сульбактомакс в суточной дозе 1,5–3 г в 2 приема внутривенно с последующим переходом на внутримышечный путь введения. Длительность лечения варьировала от 6 до 15 суток и в среднем составляла 9,5 ± 1,3 суток. Клиническую эффективность антибиотикотерапии оценивали в соответствии с критериями Европейских рекомендаций по клинической оценке антимикробных препаратов. Из 32 включенных пациентов 31 (96,9 %) завершил исследование, при этом у всех отмечали благоприятный клинический эффект. Позитивную динамику клинико­лабораторных показателей отмечали у всех пациентов, получавших Сульбактомакс, начиная уже с 3–5­х суток лечения. Через 3–5 дней после завершения лечения отмечали практически полный регресс отдышки, боли в грудной клетке, хрипов, нормализацию температуры тела, существенное улучшение показателей крови и нормализацию рентгенологической картины в легких. Не отмечали признаков токсичности препарата и других побочных эффектов. На основании полученных данных авторы пришли к выводам, что эффективность лечения пациентов со среднетяжелой и тяжелой ВП является высокой, составляет практически 100 % и что Сульбактомакс может быть рекомендован в качестве препарата первой линии лечения пациентов со среднетяжелой и тяжелой ВП.

В педиатрии проблема пневмоний также является очень значимой. Так, ежегодно в мире регистрируют около 150 миллионов случаев пневмоний у детей в возрасте до 5 лет, при этом у 20 миллионов из них течение заболевания классифицируют как тяжелое и требующее госпитализации. В результате 2–4 миллиона детей умирают ежегодно от пневмонии. Известно, что b­лактамные антибиотики чаще всего применяют для лечения пневмоний у детей (Майданник, 2002; Майданник и соавт., 2009; Prober, 2007). Но в последние годы эффективность этих препаратов падает в связи с растущей резистентностью микроорганизмов, продуцирующих b­лактамазы.

В работе Майданника и соавторов сообщалось о сравнительной эффективности терапии b­лактамными антибиотиками и комбинацией цефтриаксон/сульб­актам (Сульбактомакс) у 63 детей со среднетяжелой и тяжелой пневмонией. Пациенты были случайным образом распределены на группы с тем, чтобы получать b­лактамы (n = 30; амоксициллина клавуланат, цефуроксим, цефотаксим и другие) или Сульбактомакс (n = 33). Последний назначали в 2 приема в суточной дозе 50–70 мг на 1 кг массы по цефтриаксону (не более 2 г) и 25–35 мг на 1 кг по сульбактаму. Большинству пациентов препарат вводили внутримышечно. Про­анализировав полученные данные, авторы пришли к заключению, что уже с 3­го дня лечения в группе детей, получавших в схеме комплексной терапии Cульбактомакс, отмечали достоверное ускорение позитивной динамики по сравнению с пациентами, получавшими другие b­лактамные антибиотики. На фоне дальнейшего лечения отмечали регресс признаков пневмонии и снижение индекса тяжести течения до 42,8 ± 1,6 на 10–14­й день лечения, что было достоверно ниже, чем в группе контроля (76,7 ± 2,1, P < 0,05). Авторы также сообщали о значительно более быстром обратном развитии признаков дыхательной недостаточности у пациентов, принимавших Сульбактомакс, по сравнению с другими b­лактамными антибиотиками (39,4 против 13,3 %). Примечательно, что на 10­й день заболевания у 20 % детей контрольной группы отмечали признаки дыхательной недостаточности, в то время как у пациентов, принимавших Cульбактомакс, таковых не отмечали. На основании полученных данных авторы пришли к выводу, что на фоне лечения Cульбактомаксом ускоряется динамика обратного развития симптомов пневмонии, при этом средняя продолжительность лечения по сравнению с другими b­лактамными антибио­тиками значительно сокращается (11,1 ± 0,9 против 14,8 ± 1,1 суток); это указывает на большую клиническую эффективность Сульбактомакса.

Ершова и соавт. (2007) также изучали эффективность Сульбактомакса в лечении детей с внебольничными пневмониями. В их исследование было включено 72 ребенка с внебольничной пневмонией (44 мальчика и 28 девочек) в возрасте от 5 до 18 лет с документированным диагнозом внебольничной пневмонии. Клиническое обследование проводили при поступлении в стационар и после окончания курса антибиотикотерапии (на 12–14­й день пребывания в стационаре). В эти же сроки проводили бактериологическое исследование мокроты и оценивали чувствительность к антибактериальным препаратам (метод — Е­тест). Осуществляли серологическое исследование для выявления Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, C.psittaci, Coxiella burnetti, Legionella pneumophila. Пациентов со средней степенью тяжести заболевания (система PORT) было 73,6 % (n = 53).

Пациенты были случайным образом распределены в одну из двух групп: лечение Cульбактомаксом в дозе 50 мг на 1 кг массы детям до 12 лет и по 1,5 г 1 раз в день — старше 12 лет (n = 31) или цефтриаксоном в дозе 50 мг на 1 кг детям до 12 лет и по 1 г 1 раз в день — старше 12 лет (n = 41) в течение 10 дней.

Проанализировав полученные данные, авторы отметили, что по таким показателям, как длительность пребывания в стационаре, длительность терапии, по аускультативным данным после лечения, побочным эффектам и общим результатам изучаемые схемы лечения были сопоставимы.

Выводы

Рациональная терапия легочных инфекций представляет на сегодняшний день сложную проблему ввиду трудности верификации микробиологического диагноза и повышения частоты резистентной микро­флоры. Комбинированный препарат Сульбактомакс представляется резонной, значимо более эффективной альтернативой незащищенным цефалоспоринам в лечении пациентов с ВП II, III и IV групп, как взрослых, так и детей. Ингибиторозащищенный цефтриаксон Сульбактомакс расширяет врачебный арсенал в терапии проблемных пациентов, в частности при тяжелых внебольничных и нозокомиальных пневмониях, вы­званных продуцентами БЛРС.

Подготовил Константин Кремец