Газета «Новости медицины и фармации» Аллергология, пульмонология, антимикробная терапия (435) 2012 (тематический номер)

Бронхиальная астма (БА) и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) относятся к наиболее распространенным заболеваниям [2].

Сегодня в контроле БА и ведении пациентов с ХОЗЛ больше внимания уделяется уменьшению симптомов и подчеркивается значимая роль обострений. Течение БА и ХОЗЛ, прогрессирование этой патологии зависит от количества и тяжести обострений (Gina 2006–2011, GOLD–2011) [2].

Обострение БА — это эпизод прогрессивного нарастания частоты дыхания (острого или под­острого), кашля, свистящего дыхания или заложенности в грудной клетке либо любой комбинации этих симптомов. Обострение определяется уменьшением воздушного потока (ПСВ или ОФВ₁). Оно может протекать в виде острого приступа или затяжного состояния бронхиальной обструкции. Тяжесть обострения может варьировать от легкой степени до жизнеугрожающей [5].

Согласно руководству GOLD (2011), «обострение ХОЗЛ — острое состояние, которое характеризуется ухудшением респираторных симптомов, выходящих за пределы обычных суточных колебаний и требующих коррекции плановой медикаментозной терапии». Как правило, изменение схемы базисного лечения происходит за счет увеличения интенсивности бронхолитической терапии, назначения антибактериальных препаратов, использования кортикостероидов, в том числе системных.

Оптимальной ингаляционной техникой доставки препаратов при обострениях БА и ХОЗЛ, особенно тяжелых, являются небулайзеры, позволяющие применить высокоэффективные ингаляционные технологии [1, 5].

Небулайзеры имеют длительную историю использования — они применяются уже почти 150 лет. Слово «небулайзер» произошло от латинского nebula (туман, облачко) и впервые было употреблено в 1874 г. для обозначения «инструмента, превращающего жидкое вещество в аэрозоль для медицинских целей». Один из первых портативных «аэрозольных аппаратов» был создан J. Sales­Giron в Париже в 1859 г. В это время их применяли для ингаляции паров смол и антисептиков у больных туберкулезом.

Под общим термином «небулайзер» подразумевают комбинацию небулайзерной камеры (или собственно небулайзера) и компрессора или ультразвукового генератора.

Различают компрессорный и ультразвуковой небулайзеры.

Компрессорный небулайзер состоит из небулайзерной камеры, в которой происходит генерирование аэрозоля, и электрического компрессора, формирующего воздушный поток.

Ультразвуковые небулайзеры основаны на образовании аэрозолей под влиянием ультразвуковых колебаний, генерируемых пьезоэлементом, и состоят из источника ультразвуковых колебаний и небулайзерной камеры. В настоящее время наибольшую распространенность получили компрессорные небулайзеры (из­за возможности применения более широкого спектра лекарственных средств).

Небулайзеры превращают растворы и суспензии в мелкие капли. Растворы состоят из лекарства, растворенного в жидкости, суспензии представляют собой твердые частицы лекарства, взвешенные в жидкости. Преимуществом небулайзеров является их способность диспергировать высокие дозы лекарств, которые невозможно создать при использовании дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ) и порошковых ингаляторов (ДПИ). Помимо этого, многие небулайзеры снабжены лицевыми масками и могут применяться у детей младше 2 лет, пожилых людей и пациентов с тяжелым поражением легких.

Преимущества небулайзерной терапии

Высокая клиническая эффективность небулайзерной терапии объясняется следующими преимуществами подачи лекарственных препаратов через небулайзер [1, 5]:

— отсутствие необходимости координации вдоха с ингаляцией;

— возможность проведения высокодозной бронхолитической терапии при тяжелом астматическом приступе и обострении ХОЗЛ;

— небольшая фракция препарата, оседающая в полости рта и глотки;

— простота выполнения ингаляции для детей, пожилых и тяжелых больных;

— отсутствие фреона и других пропеллентов;

— возможность включения в контур подачи кислорода или ИВЛ;

— удобство применения, легкая техника ингаляций.

В клинической практике преимуществами небулайзерной терапии являются:

— максимально быстрое купирование приступов удушья и затрудненного дыхания вследствие эффективного поступления в бронхи лекарственного вещества;

— возможность использования при жизнеугрожающих симптомах;

— редкие и минимально выраженные побочные реакции со стороны сердечно­сосудистой системы;

— возможность применения на всех этапах оказания медицинской помощи (скорая помощь, поликлиника, стационар, домашняя помощь).

Показания для небулайзерной терапии

Целью небулайзерной терапии является достижение максимального местного лечебного эффекта при отсутствии или минимальных проявлениях системного побочного действия [1, 2, 5].

Абсолютные показания к небулайзерной терапии:

1. Лекарственное вещество, выпускаемое только в форме для небулизации, которое не может быть доставлено в дыхательные пути при помощи других ингаляторов (препараты сурфактанта, анестетики, муколитики).

2. Необходимость доставки препарата в альвеолы (например, пентамидин при пневмоцистной пневмонии у больных СПИДом, препараты сурфактанта при синдроме острого повреждения легких).

3. Значительная тяжесть пациента и/или его неспособность использовать другие ингаляторы (пожилые, дети).

Относительные показания к небулайзерной терапии:

1. Недостаточная эффективность базисной терапии и необходимость введения более высоких доз препаратов, которые оказывают бронхолитический эффект.

2. Плановая терапия прогрессирующей БА средней степени тяжести и тяжелого течения, ХОЗЛ средней и тяжелой степеней тяжести заболевания, когда контроль над заболеванием с помощью базисной терапии в стандартных дозах труднодостижим.

3. Невозможность координации вдоха и нажатия на баллончик дозированного аэрозольного ингалятора.

4. В качестве первого выбора при лечении средней степени тяжести и тяжелого обострения БА, тяжелого затяжного приступа, астматического статуса.

5. В качестве первого выбора в составе комплексной терапии обострения ХОЗЛ (среднетяжелого и тяжелого течения).

6. Значение ОФВ₁ менее 35 % от должных величин у больных с тяжелой хронической бронхообструкцией.

7. Получение хорошего клинического эффекта и прироста ОФВ₁ на 12 % и ПОС_выдоха на 15 % через неделю во время пробного курса небулайзерной терапии в стационарных или амбулаторных условиях.

8. Необходимость в увлажнении дыхательных путей одновременно с введением лекарственного средства.

9. Возникновение признаков раздражения дыхательных путей при использовании обычных ДАИ или ДПИ.

10. Предпочтение пациентов (многие больные во время обострения предпочитают использовать терапию и технику, отличную от той, которую они используют дома).

11. Практическое удобство (простой метод, не требующий контроля врача).

При проведении небулайзерной терапии необходимо знать полный объем небулайзерной камеры: при остаточном объеме менее 1 мл полный объем лекарственного препарата может быть 2,0–2,5 мл, а при остаточном объеме более 1 мл необходимо около 4 мл препарата вместе с растворителем.

Оптимальными техническими параметрами небулайзеров являются:

— дыхательная фракция — не менее 50 %;

— скорость воздушного потока — 6–10 л/мин;

— размер частиц — менее 5 мкм;

— время небулизации — 5–10 мин.

Основу терапии обострений БА и ХОЗЛ составляют бронхолитики и глюкокортикостероиды (ГКС)

Селективные b₂­агонисты: обладают мощным бронхолитическим эффектом (на протяжении всего бронхиального дерева), который развивается через 5–10 мин и продолжается 4–5 ч. Симпатомиметики обладают следующими терапевтическими эффектами: расслабляют гладкую мускулатуру бронхов на всем протяжении бронхиального дерева, являясь наиболее мощными и быстродействующими бронхолитиками; активируют мукоцилиарный клиренс вследствие привлечения в просвет бронхиального дерева ионов хлора и воды, а также учащения движения ресничек мерцательного эпителия; тормозят секреторную активность тучных клеток; уменьшают сосудистую проницаемость и отек слизистой оболочки бронхов; повышают сократимость диафрагмы; предупреждают бронхоспазм, вызванный аллергенами, холодом и физической нагрузкой.

Британские клинические рекомендации по ведению больных БА подчеркивают: для взрослых пациентов отсутствуют доказательства того, что при назначении бронхолитиков небулайзеры более предпочтительны или более эффективны, чем спейсеры, однако небулайзеры по­прежнему широко используются, несмотря на то, что применение ДАИ со спейсером дешевле и требует меньших затрат времени [7].

Обычно в таких случаях применяют однократные дозы сальбутамола (Вентолин™ Небулы™) 2,5–5 мг. Эффект развивается, как правило, в течение 10–15 мин. Если состояние больного не улучшается, то назначают повторные ингаляции. В ряде случаев b₂­агонисты применяются в высоких дозах, что объясняется особенностью зависимости «доза — ответ»: чем более выражена бронхиальная обструкция, тем большая доза брохолитика требуется для достижения терапевтического эффекта, так как отек и воспаление слизистой оболочки дыхательных путей препятствует доставке препарата к рецепторам.

Рекомендуется следующая схема терапии при ведении больных БА:

— в первый час проводят три ингаляции сальбутамола (Вентолин™ Небулы™) по 2,5 мг каждые 20 мин;

— затем ингаляции сальбутамола (Вентолин™ Небулы™) в той же дозе повторяют каждый час до значимого улучшения состояния (до достижения ПСВ 60–75 % от должного или наилучшего для больного значения). Такие большие дозы b₂­агонистов при обострении БА объясняются повышением клиренса препаратов вследствие значительного увеличения общего метаболизма [5].

Небулайзерная терапия тяжелых обострений бронхиальной астмы, приказ № 128:

— применение растворов бронхолитиков с помощью небулайзера рекомендовано как на амбулаторном, так и на госпитальном этапах;

— у госпитализированных пациентов вначале — непрерывная терапия через небулайзер, с переходом на интермиттирующую по потребности (GINA 2006);

—  ингаляционное применение b₂­агонистов при тяжелом обострении — в числе мероприятий первой линии. Их назначение показано практически во всех случаях.

Лечение обострений ХОЗЛ остается одной из самых сложных проблем современной общей терапии, и каждое обострение заболевания требует обязательного медицинского вмешательства. Неполная обратимость бронхиальной обструкции и синдром гиперинфляции, характерные для больных ХОЗЛ, являются причиной менее выраженной эффективности бронхолитической терапии больных с обострением ХОЗЛ по сравнению с эффективностью бронходилататоров у больных с БА [2, 5].

Хотя морфологическим субстратом обострения ХОЗЛ является усиление воспалительного процесса в дыхательных путях, преимущественно на уровне периферических бронхов, бронходилататоры являются препаратами первой линии в лечении обострения [2].

Во всех случаях обострения ХОЗЛ, независимо от его тяжести и причин, назначаются, если не применялись ранее, ингаляционные бронхолитические лекарственные средства или увеличивается их доза и/или кратность приема (уровень доказательности А).

Как правило, дозирование b₂­агонистов осуществляется эмпирически, основываясь на ответе больного на лечение и развитии побочных эффектов.

Схема терапии при ведении больных с обострениями ХОЗЛ:

— при назначении симпатомиметиков обычным режимом является назначение сальбутамола (Вентолин™ Небулы™) в дозе 2,5 мг (или фенотерола в дозе 0,1 мг) при помощи небулайзера или сальбутамола 400 мкг (фенотерол 200 мкг) при помощи дозированного ингалятора/спейсера каждые 4–6 ч в течение первых 24–48 ч терапии или до стабилизации клинической картины. Ответ на ингаляционный b₂­агонист наблюдается обычно в течение 10–15 мин;

— если же облегчение симптомов отсутствует, то назначают повторные ингаляции;

— при тяжелом обострении ХОЗЛ кратность введения симпатомиметиков может быть значительно увеличена — возможно назначение препаратов каждые 30–60 мин до достижения клинического эффекта. Такие большие дозы b₂­агонистов при обострении ХОЗЛ по сравнению с периодом стабильного течения заболевания объясняются повышением клиренса препаратов вследствие значительного увеличения общего метаболизма [4].

Применение ингаляционных симпатомиметиков может быть ограничено побочными эффектами, которые развиваются вследствие системной абсорбции препаратов. Наиболее частым осложнением при терапии b₂­агонистами является триада симптомов: тахикардия, гипоксемия и гипокалиемия. Основным механизмом нарастания гипоксемии является b₂­индуцированная вазодилатация. Существенный неблагоприятный эффект заслуживает внимания у больных с РаО₂ < 60 мм рт.ст., поэтому ингаляционная терапия b₂­агонистами должна проводиться под тщательным контролем насыщения крови кислородом [4].

Рекомендации Европейского респираторного общества по выбору небулизированного бронхолитика и дозы препарата при обострении астмы и ХОЗЛ:

— взрослым пациентам назначают эквивалент 2,5–5 мг сальбутамола (уровень доказательности В);

— небулайзерная терапия может быть проведена повторно через несколько минут, если ответ на первую дозу был недостаточным, и может продолжаться до стабилизации состояния больного (уровень доказательности В);

— в отличие от стабильного ХОЗЛ и обострения астмы, при обострении ХОЗЛ добавление антихолинергической терапии к b₂­агонисту не дает дополнительных преимуществ (уровень доказательности А).

Противовоспалительные препараты (ГКС)

Группа противовоспалительных препаратов включает ингаляционные кортикостероиды (ГКС) и препараты кромоглициевой кислоты. ГКС обладают выраженным противовоспалительным действием, благодаря чему оказывают следующие терапевтические эффекты: улучшают бронхиальную проходимость и снижают гиперреактивность бронхов к аллергенам и неспецифическим раздражителям, уменьшают выраженность клинических симптомов БА, повышают качество жизни больных, предупреждают обострения БА, снижают вероятность госпитализации больных, уменьшают летальность от БА, предупреждают развитие необратимых изменений дыхательных путей. Небулизация ГКС возможна только с помощью компрессорных небулайзеров, так как в ультразвуковых генераторах происходит разрушение препарата.

По данным исследований, назначение системных ГКС при обострении БА приводит к уменьшению обструкции, снижает уровень госпитализации и риск рецидивов обострения БА после выписки из стационара. Однако показано, что эффект системных ГКС наступает не ранее чем через 6–12 ч, а частые курсы терапии могут привести к развитию таких системных осложнений, как гипергликемия, остеопороз, супрессия функции надпочечников.

В некоторых исследованиях было показано, что эффективность назначения высоких доз ингаляционных ГКС посредством дозированного аэрозольного ингалятора и спейсера при обострении сравнима с приемом пероральных или парентеральных стероидов, при этом лечебное действие развивается быстрее. Однако прием ингаляционных ГКС при обострении может быть малоэффективен из­за выраженной бронхиальной обструкции и дыхательной недостаточности, которые не позволяют создать достаточный инспираторный поток и обеспечить доставку лекарственного средства в дистальные отделы бронхиального дерева [5].

Результаты многочисленных контролируемых исследований с достаточно высоким уровнем доказательности продемонстрировали, что терапия тяжелых обострений астмы небулизированным флютиказоном (2–4 мг/сут) сравнима с системными стероидами (40 мг преднизолона) по действию на функциональные параметры (ПСВ, ОФВ₁, SaO₂, РаO₂), а по влиянию на клинические показатели (выраженность одышки и свистящего дыхания, участие в дыхании вспомогательных мышц) и риску развития побочных эффектов превосходит их [6].

Эффективность и безопасность применения небулизированного флютиказона пропионата (ФП) и перорального преднизолона (ПП) при тяжелом обострении БА была изучена под руководством проф. С.С. Солдатченко (www.health­ua.org/article/urgent/97.html). Проведено рандомизированное плацебо­контролируемое исследование, в котором участвовали 47 больных с тяжелой бронхиальной астмой (ОФВ₁ < 30 % или ПОС < 60 %) в возрасте от 30 до 59 лет. 1­я группа (n = 23) получала перорально преднизолон в дозе 40 мг/сут, 2­я группа (n = 24) — небулизированную суспензию Фликсотид по 1–2 мг 2 раза/сут через компрессорный ингалятор Pari Master с небулайзером LL. На основании проведенного исследования были сделаны следующие выводы: терапия ФП и ПП привела к сходным изменениям ОФВ₁; у больных, принимавших ФП, имело место достоверно более быстрое уменьшение одышки (по шкале Борга, р < 0,05 после второго дня).

Дозирование небулизированного флютиказона пропионата (Фликсотид™ Небулы™):

— взрослые и подростки старше 16 лет: 0,5–2,0 мг два раза в день;

— дети и подростки 4–16 лет: 1,0 мг два раза в день;

— начальная доза небулизированного флютиказона пропионата (Фликсотид™ Небулы™) должна соответствовать тяжести заболевания. В дальнейшем дозировка должна быть подобрана на таком уровне, который обеспечивает контроль заболевания, или до минимальной эффективной дозы в зависимости от индивидуального эффекта;

— максимальную указанную дозу рекомендовано использовать в течение 7 дней, затем необходимо дозу препарата уменьшать.

Подходы к назначению ГКС при обострении ХОЗЛ претерпели значительные изменения в последние 5 лет. Если ранее рекомендации к их приему были основаны больше на мнении экспертов, чем на строгих научных доказательствах, то к настоящему времени роль ГКС при терапии обострения ХОЗЛ считается доказанной. Предпосылками положительного эффекта ГКС при обострении ХОЗЛ является умеренное увеличение числа эозинофилов в слизистой дыхательных путей и повышение уровня воспалительных цитокинов ­ИЛ­6, то есть воспалительный ответ, который может быть подавлен кортикостероидами, в то время как при стабильном течении ХОЗЛ в развитии воспаления принимают участие другие клеточные популяции (нейтрофилы, CD8 Т­лимфоциты) и цитокины ­(ИЛ­8, TNF­a), что объясняет невысокий эффект стероидов вне обострения заболевания [4].

На основе ряда рандомизированных контролируемых исследований можно сделать следующие выводы.

1. Терапия ГКС должна назначаться всем госпитализированным больным с обострением ХОЗЛ.

2. Внутривенные и пероральные формы ГКС значительно улучшают функциональные легочные показатели к 3–5­му дню терапии и снижают риск неудач терапии.

3. Длительность назначения системных стероидов не должна превышать 2 нед.

4. Средних доз ГКС (эквивалент 30–40 мг преднизолона per os) достаточно для достижения положительного клинического эффекта.

Однако существуют определенные опасения при назначении системных ГКС больным ХОЗЛ: среди данных больных очень высока доля пожилых людей с сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, артериальная гипертензия, язвенная болезнь), и терапия ГКС даже на протяжении короткого срока может привести к развитию серьезных побочных эффектов. В исследовании SCOPE у больных, принимавших ГКС, довольно часто наблюдались побочные реакции (особенно гипергликемия). Альтернативой системным ГКС при обострении ХОЗЛ может служить небулизированный кортикостероид, который обладает более безопасным клиническим профилем [2, 8].

Выводы

1. Небулайзерная терапия позволяет проводить не только активную бронходилатирующую терапию, но и противовоспалительное лечение.

2. Среди всех методов доставки аэрозоля в дыхательные пути роль небулайзерной терапии возрастает в зависимости от степени тяжести заболевания и становится исключительной при тяжелом и крайне тяжелом течении и в период обострения.

3. Небулайзерная терапия обеспечивает наиболее эффективную доставку лекарственных препаратов, их распределение в дыхательных путях с минимальной зависимостью от степени вентиляционных нарушений.

Публікується за сприяння

ТОВ «ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалс Україна»

FXTD/10/UA/11.10.2012/6700