Газета «Новости медицины и фармации» Аллергология, пульмонология, антимикробная терапия (435) 2012 (тематический номер)

Лекарственная аллергия (ЛА) относится к осложнениям лекарственной терапии, развитие которых опосредовано иммунными механизмами. Она представляет собой серьезное самостоятельное заболевание, имеющее свои этиологию, патогенез, клинику, методы диагностики, лечения и профилактики. Известно, что ЛА может развиваться на введение практически любого лекарственного средства (ЛС), но механизмы развития гиперчувствительности к ЛС различны и включают в себя реакции анфилактического, цитотоксического, иммунокомплексного, замедленного и смешанного типов. В данной статье мы хотим остановиться на лекарственных аллергических реакциях (ЛАР) иммунокомплексного типа, поскольку они в меньшей степени освещены в литературе.

К наиболее серьезным иммунокомплексным проявлениям ЛА относятся сывороточная болезнь, феномен Артюса, васкулиты, лекарственно­индуцированный волчаночный синдром, гломерулонефрит, аллергический артрит, лекарственная лихорадка (может развиваться по клеточно­опосредованному или иммунокомплексному типу ЛАР), экзантемы, тромбоцитопения и агранулоцитоз. Данные клинические формы ЛАР иммунокомплексного типа также подразделяются на системные и органные. К системным проявлениям относятся такие наиболее тяжелые клинические формы ЛА, как сывороточная болезнь, лекарственно­индуцированный волчаночный синдром и системный лекарственный васкулит. Прочие клинические формы ЛАР данного типа считаются органными.

Развитие ЛАР иммунокомплексного типа чаще связано с применением пенициллинов и других антибиотиков, различных сывороток, вакцин, сульфаниламидных препаратов, нестероидных противовоспалительных средств пиразолонового ряда, анестетиков, парааминосалициловой кислоты, реже — других ЛС. В патогенезе ЛАР иммунокомплексного типа растворимые антигены взаимодействуют с антителами (преципитирующие антитела) не на клеточных поверхностях, а в жидкостных системах (прежде всего в сосудистом русле). В результате этого с участием всех классов иммуноглобулинов образуются иммунные комплексы, происходит активация системы комплемента и агрегация тромбоцитов. Далее образовавшиеся в сосудистом русле комплексы откладываются на клеточных мембранах эндотелия сосудов мелкого калибра с последующим развитием тканевых повреждений. Так как иммунокомплексные реакции протекают с вовлечением в патологический процесс комплемента, то при этом его компоненты С3 и С5 вызывают высвобождение различных биологически активных веществ (гистамин, протеолитические ферменты, катионные белки, вазоактивные амины и пр.), которые еще более усиливают повреждение тканей.

Классическим примером иммунокомплексной ЛАР является сывороточная болезнь. Впервые она была подробно описана C. Pirquet и B. Schick в 1905 г. Данными авторами было отмечено, что через 1–3 недели после введения сыворотки (отсюда и название «сывороточная болезнь») у больных появлялась крапивница, пятнисто­папулезная сыпь, лихорадка, артралгия в области крупных суставов, иногда — увеличение лимфатических узлов. Однако позже было отмечено, что сывороточная болезнь возникает не только при введении чужеродной сыворотки (против столбняка, дифтерии, ботулизма, гангрены, бешенства), вакцин, плазмы крови и ее компонентов, иммуноглобулинов, столбнячного анатоксина с лечебной и профилактической целью, но и некоторых ЛС (например, пенициллина, сульфаниламидов, цитостатиков, нестероидных противовоспалительных средств, инсулина, АКТГ, йодидов и бромидов). Установлено, что реакция на лошадиную сыворотку развивается приблизительно у 5 % лиц, получивших ее впервые, что говорит о наличии у них сенсибилизации к этой сыворотке. При этом следует учитывать, что препараты лошадиной сыворотки все еще используются при лечении дифтерии, ботулизма, укусов ядовитых змей и пауков. Препараты антилимфоцитарной или антимоноцитарной сыворотки от лошадей и других крупных домашних животных применяют также для подавления реакций отторжения трансплантата. Кроме того, отмечено возникновение сывороточной болезни после введения моноклональных антител, которые использовались у онкологических больных с целью иммуномодулирующей терапии. Заболевание чаще возникает у взрослых, но описаны случаи его развития и у детей.

Клиническая картина сывороточной болезни отличается многообразием симптомов и течения заболевания, что обусловлено различием видов и титров образующихся антител. Обычно симптомы сывороточной болезни возникают через 1–3 недели после введения ЛС, однако у сенсибилизированных лиц инкубационный период может сокращаться до нескольких часов или 1–5 дней. В продромальный период можно наблюдать следующую симптоматику: гиперемия и гиперестезия кожи, увеличение регионарных лимфатических узлов, небольшие высыпания вокруг места инъекции. Далее чаще наблюдается острое начало заболевания с повышением температуры тела от субфебрильных цифр до 39–40 °С. Одно­временно с этим на коже появляются зудящие высыпания в виде крапивницы с симптомами ангионевротического отека Квинке, пятнисто­папулезной сыпи, эритематозных пятен, коре­ или скарлатиноподобной сыпи, иногда возникает геморрагическая сыпь и образуются участки некроза кожи. Болезненность, уплотнение, гиперемия кожи, подкожной клетчатки локализуются обычно в месте парентерального введения аллергена, позже распространяясь по всему телу. Повышение температуры тела и появление сыпи сопровождаются позже системным увеличением лимфатических узлов, возникновением припухлости и болезненности в области коленных, голеностопных, локтевых, лучезапястных суставов, мелких суставов кистей и стоп. Часто в процесс вовлекается сердечно­сосудистая система с развитием у больных слабости, одышки, сердцебиения, кардиалгии, снижением вольтажа зубцов на ЭКГ, появлением признаков ишемии миокарда. У пациентов наблюдаются отечность лица и особенно век, болезненность в мышцах и суставах при движении, болезненность при пальпации увеличенных лимфатических узлов, снижение артериального давления, тахикардия, быстро возникающий и длительный белый дермо­графизм. Могут быть боли в животе и диспептические явления (тошнота, рвота, диарея), увеличение селезенки. Болезнь может осложниться развитием анафилактического шока, миокардита, невритов, радикулита, гломерулонефрита, гепатита. Может наблюдаться развитие бронхообструктивного синдрома. Возможен и быстро проходящий отек гортани. К редким проявлениям сывороточной болезни относятся синдром Гийена — Барре (острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия), системный васкулит, гломерулонефрит, гепатит, периферическая нейропатия, менингоэнцефалит. При исследовании крови находят лейкоцитоз или лейкопению с относительным лимфоцитозом, нейтропению, иногда эозинофилию, повышение количества плазматических клеток, умеренное увеличение СОЭ, тромбоцитопению, гипогликемию. В сыворотке крови отмечается снижение концентрации компонентов комплемента, особенно С3 и С4, а в моче при поражении почек — протеинурия, микрогематурия, гиалиновые цилиндры. Как правило, симптомы сывороточной болезни исчезают в течение от 7–10 дней до нескольких недель после отмены ЛС­аллергена, однако в некоторых случаях наблюдается более затяжное и даже рецидивирующее течение заболевания. В случаях применения препаратов пролонгированного действия (например, бициллина) симптомы болезни могут сохраняться в течение нескольких недель и даже месяцев.

По интенсивности клинических проявлений сывороточная болезнь подразделяется на 4 формы: легкая, средней тяжести, тяжелая и анафилактическая. Легкая форма сывороточной болезни наблюдается примерно у половины пациентов. Общее состояние больного остается удовлетворительным на фоне повышения температуры тела до 38 °С. Появляется уртикарного или другого характера сыпь, ангионевротический отек, увеличение лимфатических узлов незначительное и недолгое (в течение 2–3 дней). Боли в суставах бывают сравнительно редко. Среднетяжелая форма сывороточной болезни характеризуется зудом, жжением, болезненностью, припухлостью и гиперемией около места инъекции аллергена, умеренным увеличением регионарных лимфатических узлов, кожной сыпью уртикарного характера. Одновременно больного беспокоят головная боль, потливость, тахикардия, гипотензия, полиартралгии, тошнота и рвота. Температура тела достигает 38–39 °С и удерживается в течение 1–2 недель. В крови отмечается умеренный лейкоцитоз с тенденцией к последующей лейкопении с относительным лимфоцитозом и эозинофилией, повышением уровня СОЭ. В моче выявляются следы белка. Длительность течения такого состояния составляет от 5–7 дней до 2–3 недель.

 Тяжелая форма сывороточной болезни отличается от предыдущих коротким инкубационным периодом, острым началом заболевания, появлением распространенной кореподобной или геморрагической сыпи, гиперемии зева и конъюнктив, более выраженных тошноты, рвоты, диареи, болей в суставах и по ходу нервов, развитием синовитов и невралгий, значительным увеличением и болезненностью лимфатических узлов, высокой (до 39–40 °С) и длительной лихорадкой, частыми рецидивами, более выраженными тахикардией, гипотензией, одышкой. В крови пациентов отмечается лейкопения с относительным лимфоцитозом, тромбоцитопения, увеличение СОЭ, снижение свертываемости. Анафилактическая форма сывороточной болезни чаще возникает при повторном внутривенном введении сыворотки во время инъекции или сразу же после нее. Клинически она проявляется внезапным оглушением больного, снижением артериального давления и повышением температуры тела. Позже оглушение сменяется возбуждением, появляются судороги, самопроизвольное отхождение мочи и кала, развиваются альбуминурия, одышка, цианоз, может наступить и летальный исход. Данная форма заболевания, к счастью, встречается редко. Описаны также и такие тяжелые осложнения сывороточной болезни, как миокардит, эндокардит, экссудативный перикардит, нефрит, гепатит, аллергический энцефалит, менингит, полиневриты, диффузное поражение соединительной ткани, некроз кожи и подкожной клетчатки в месте инъекции причинного аллергена.

Лекарственно­индуцированный волчаночный синдром, или лекарственный синдром красной волчанки также относится к системным проявлениям ЛАР иммунокомплексного типа. Клинический синдром, сходный с классической системной красной волчанкой, был впервые описан в 1954 году при длительном лечении больных артериальной гипертензией гидралазином (апрессином). Чаще всего он возникает при применении гидралазина, прокаинамида, гуинидина, дифенина, пеницилламина, изониазида, интерферона­альфа, метилдопы, хлорпромазина, практолола, аминазина, фенитоина, карбамазепина. В результате взаимодействия с указанными препаратами нуклеиновые кислоты приобретают иммуногенные свойства с последующим образованием антинуклеарных антител. По своим клиническим проявлениям (артрит, сыпь, слабость, лихорадка и боли в груди) этот синдром сходен с системной красной волчанкой. При развитии данной формы ЛАР иммунокомплексного типа у пациентов развиваются слабость, лихорадка, миалгии, артриты, серозиты, поражение легких, кожные проявления в виде эритематозной сыпи, васкулита. Лекарственное поражение легких достаточно характерно и представлено плевральным выпотом без плевральных болей, множественной инфильтрацией легочной ткани, пневмонитом. Лимфаденопатия, гепато­ и спленомегалия менее постоянны, а поражение почек (в отличие от системной красной волчанки) не является характерным. При лабораторных исследованиях больных отмечаются увеличение СОЭ, появление LE­клеток и антинуклеарных антител (частота их выявления зависит от продолжительности лечения препаратом, вызвавшим развитие указанного синдрома). Появление эритематозной сыпи чаще вызывают гидрохлортиазид, ингибиторы АПФ, тербинафин, интерфероны, а развитие васкулита чаще провоцирует гидралазин. Кроме того, возможно поражение почек в форме иммунокомплексного гломерулонефрита с соответствующей клинической картиной, о чем будет сказано ниже. Возможно также развитие гематологических нарушений, снижение уровня комплемента и обнаружение анти­ДНК­антител. После отмены ЛС­аллергена спонтанное разрешение заболевания может происходить в течение от 1–2 недель до 1–7 месяцев.

Васкулиты также обусловлены развитием иммунокомплексного типа ЛАР на ЛС. Аллергический васкулит могут вызывать пенициллины, сульфаниламиды (в т.ч. тиазидные диуретики), тетрациклины, цефалоспорины, аллопуринол, димедрол, бутадион, индометацин, йодиды, изониазид, мепробамат, дифенин, фенотиазины, пропранолол, барбитураты, новокаин, хинин, препараты золота. При развитии ЛА васкулиты могут носить органный и системный характер. Для лекарственного геморрагического васкулита характерно появление на коже петехий — мелких точечных кровоизлияний. Элементы сыпи чаще располагаются симметрично на разгибательных поверхностях конечностей, груди, пояснице, лице. В легких случаях петехии бывают единичными, а в более тяжелых становятся распространенными. Петехиальная сыпь на коже нередко сочетается с кровоизлияниями в слизистую оболочку желудка и других внутренних органов, может сопровождаться и другими видами кожной сыпи: эритемой, крапивницей, макуло­папулезной сыпью, уртикарией, пурпурой, а также развитием лекарственной лихорадки и артралгий. При этом лихорадка может быть ранним и даже единственным клиническим проявлением васкулита.

Для системных васкулитов, нуждающихся в проведении дифференциальной диагностики в ревматологии, характерны петехиальная сыпь, крапивница, лихорадка, слабость, миалгии, припухлость и боли в суставах, лимфаденопатия, одышка, головная боль. Иногда появляются симптомы поражения почек (гематурия, протеинурия, изменения цитограммы мочи, редко с развитием острой почечной недостаточности), печени (гепатоцеллюлярная недостаточность), кишечника (боли в животе, кровянистый стул), легких, сердца, центральной нервной системы. По сравнению с васкулитами нелекарственного происхождения чаще отмечается эозинофилия крови. Нередко при системных васкулитах выявляется повышение СОЭ. У большинства пациентов симптомы системного васкулита начинаются через 7–10 дней после введения виновного ЛС. Однако иногда латентный период может быть более коротким и составлять всего 2–7 дней, если пациент уже был сенсибилизирован к ЛС­аллергену, и более длинным (свыше 2 недель), если применялись пролонгированные формы лекарственных препаратов. Необходимо отметить, что особенно трудна диагностика системных васкулитов с преимущественным поражением внутренних органов, но без кожных высыпаний. В этих случаях при биопсии пораженного органа можно обнаружить некротический васкулит с поражением мелких сосудов. Для васкулитов, развитие которых связано с гиперчувствительностью к ЛС, Американский колледж ревматологии предложил 5 основных критериев, наличие трех и более из которых с высокой степенью достоверности указывает на данное заболевание:

— возраст старше 16 лет;

— использование возможных виновных ЛС, которое по времени связано с возникновением симптомов;

— пальпируемая геморрагическая сыпь;

— пятнисто­папулезная сыпь;

— в биоптате кожного поражения видны нейтрофилы вокруг артериол и венул.

Экзантемы как клинические проявления ЛА могут быть кореподобными, пятнистыми и папулезными, а также локализованными и генерализованными, сопровождаться гиперемией слизистых оболочек. Развитие кореподобных или макуло­папулезных высыпаний чаще связано с приемом ампициллина и других антибиотиков, сульфаниламидов, барбитуратов, реже — других ЛС. При этом по внешнему виду элементы сыпи варьируют от мелких пятен, похожих на коревую сыпь, до бляшек, напоминающих розовый лишай. Возможно также возникновение пурпуроподобных высыпаний вследствие приема хлортиазида, мепробамата или антикоагулянтов. При этом на коже (чаще нижних конечностей) образуются различной величины (чаще мелкие) лиловые или красноватые пятна, не исчезающие при надавливании. Следует отметить, что распространенный характер подобной сыпи может свидетельствовать о развитии геморрагического васкулита. Характерным симптомом экзантем является кожный зуд, а также могут отмечаться невысокая лихорадка и эозинофилия крови. Обычно экзантемы возникают на протяжении двух недель с момента применения нового ЛС­аллергена или в течение нескольких дней при назначении ЛС, к которому пациент был уже сенсибилизирован. Возможно воспроизведение элементов экзантем при использовании ЛС, обладающих перекрестными аллергенными свойствами (например, фенитоин и карбамазепин). Необходимо также отметить, что экзантемы могут быть первыми симптомами таких гораздо более грозных проявлений ЛА, как токсический эпидермальный некролиз или сывороточная болезнь.

Феномен Артюса (Артюса — Сахарова) представляет собой развитие резкой воспалительной реакции в месте введения препарата, которая обусловлена тромбозом и некротизацией ткани за счет окклюзии сосудов в результате отложения в их стенках комплексов «аллерген — антитело». Этот феномен может быть первым и единственным клиническим проявлением ЛАР иммунокомплексного типа. Возникают артюсоподобные реакции обычно при применении пенициллина, стрептомицина, инсулина, значительно реже других ЛС. Клинические проявления феномена Артюса характеризуются развитием на 7–9­й день или через 1–2 месяца после начала лечения в месте введения ЛС инфильтратов, абсцессов и фистул. Иногда единственным проявлением данного феномена может быть лишь гиперемия кожи вокруг места инъекции ЛС. Образовавшиеся инфильтраты сохраняются достаточно долго, иногда — даже до нескольких месяцев. При пунктировании абсцессов обнаруживается жидкий стерильный гной.

Поражения почек в форме аллергического гломерулонефрита, острого интерстициального нефрита и нефротического синдрома наблюдаются более чем у 20 % больных ЛА и требуют проведения дифференциальной диагностики в ревматологии. Развиваются они чаще при применении антибиотиков (метициллин и другие пенициллины, цефалоспорины, рифампицин, ципрофлоксацин и другие хинолоны, полимиксин В), сульфаниламидов, аллопуринола, циметидина, нестероидных противовоспалительных средств пиразолонового ряда, фенотиазинов, триметадиона, параметадиона, препаратов золота и нередко связаны с формированием ЛАР именно иммунокомплексного типа. Аллергические повреждения почек (чаще в форме острого интерстициального нефрита) проявляются обычно спустя 2–3 или больше недель после первичного контакта с причинным ЛС­аллергеном. При повторном применении данного ЛС у сенсибилизированных пациентов симптомы заболевания формируются в течение 3–5 дней. Иногда латентный период болезни может быть более коротким (например, один день для рифампицина) или более длинным (например, 18 месяцев для нестероидных противовоспалительных средств). Для острого интерстициального нефрита характерны лихорадка, часто сопровождающаяся кожными высыпаниями, эозинофилия крови, лейкоцитурия, микрогематурия, альбуминурия, цилиндрурия, эозинофилурия, острое повышение концентрации креатинина в плазме крови, симптомы тубулоинтерстициальных повреждений (синдром Фанкони, почечный тубулярный ацидоз). Обычно у больных отмечается умеренно повышенная экскреция белка (менее 1 г/сут), хотя у лиц пожилого возраста она может достигать и 3 г/сут. Цитоз мочи в норме бывает редко, что, однако, не должно исключать диагноз острого интерстициального нефрита. При проведении сканирования почек с галлием выявляются интенсивное диффузное двустороннее поражение почек с их интерстициальной воспалительной инфильтрацией. Описаны случаи изолированной тубулопатии с развитием острой почечной недостаточности, а также анальгетической нефропатии, связанной с длительным употреблением фенацетина и ацетилсалициловой кислотой, которая чаще носит токсический характер. Клинические симптомы поражения почек при ЛА характеризуются обратимостью патологических изменений и благоприятным прогнозом при свое­временной отмене причинного ЛС. Необходимо также отметить, что поражение почек встречается и при других клинических формах ЛА иммунокомплексного типа (сывороточная болезнь, системный аллергический васкулит, лекарственно­индуцированный волчаночный синдром). При этом аллергический генез поражения почек несомненен при сывороточной болезни и сывороточноподобных реакциях, синдроме лекарственной красной волчанки и других васку­литах.

Аллергический артрит может быть изолированным клиническим проявлением ЛАР иммунокомплексного типа, а также сопровождать развитие сывороточной болезни, лекарственно­индуцированного волчаночного синдрома, системного аллергического васкулита, реже — анафилактического шока, отека Квинке и других клинических проявлений ЛА. Это заболевание также иногда нуждается в проведении дифференциальной диагностики в ревматологии. Аллергические артриты возникают чаще при применении антибиотиков пенициллинового ряда, сульфаниламидов, пиразолоновых производных. Описаны отдельные случаи возникновения артрита при приеме изониазида, норфлоксацина, хинидина, левамизола. При этом симметрично поражаются коленные, голеностопные и лучезапястные суставы, а также мелкие суставы кистей и стоп. Обычно аллергический артрит сопровождается эритематозными высыпаниями или крапивницей, увеличением лимфатических узлов. Характерно быстрое обратное развитие процесса после отмены препарата, вызвавшего лекарственный артрит. Однако имеется наблюдение о длительном поражении суставов, исчезнувшем лишь после достаточно продолжительного лечения глюкокортикостероидами (ГКС).

Лекарственная лихорадка как клиническое проявление ЛА может протекать по иммунокомплексному или клеточно­опосредованному типу ЛАР. Лекарственной считается лихорадка, возникновение которой совпадает по времени с применением препарата и которая проходит после его отмены, если нет других причин, объясняющих ее возникновение. Чаще она возникает вследствие применения пенициллинов, стрептомицина, ванкомицина, хлорамфеникола, сульфаниламидов, барбитуратов, фенитоина, карбамазепина, хинидина, реже — других ЛС. Лихорадка может быть симптомом сывороточной болезни, лекарственного аллергического васкулита, острого лекарственного интерстициального нефрита, лекарственно­индуцированного волчаночного синдрома, а также являться самостоятельной формой ЛА и в 3–5 % случаев быть ее единственным симптомом. У госпитализированных пациентов частота развития лекарственной лихорадки достигает 10 %, однако имеет место гиподиагностика этого синдрома. Как правило, лекарственная лихорадка развивается на 6–8­е сутки от начала терапии и почти всегда разрешается спустя 48–72 ч после отмены антибиотика. При повторном применении препарата она возникает значительно быстрее — в течение нескольких часов. Лихорадка может доходить до 39–40 ^оС, при этом нет типичной температурной кривой. Иногда лекарственная лихорадка может сочетаться с высыпаниями на коже, язвенным поражением слизистых, крапивницей, дисфункцией печени и почек, снижением функции внешнего дыхания, гематологическими нарушениями в виде эозинофилии, лейкоцитоза, тромбоцитопении, увеличения СОЭ. Примерно в 10 % случаев лекарственная лихорадка сочетается с относительной брадикардией, не характерной для неаллергического повышения температуры тела, что может служить дополнительным диагностическим критерием для определения природы данного состояния. Интенсивность лекарственной лихорадки может колебаться от слабовыраженной до интенсивной с развитием ознобов. При этом часть пациентов чувствуют себя тяжелобольными, а другие выглядят вполне удовлетворительно. Наличие лихорадки часто подталкивает врачей к назначению антибактериальных препаратов, что может в еще большей степени ухудшать состояние больных, особенно если назначаемые вновь ЛС сходны с лекарством­аллергеном в химическом и антигеном отношении. Отмена виновного ЛС уже в течение 3–4 суток приводит к нормализации температуры тела, что является важным дифференциально­диагностическим признаком. При этом при отсутствии у больных сыпи после отмены вызвавшего лихорадку ЛС температура тела нормализуется менее чем за 48 часов, а у пациентов с кожными высыпаниями снижение температуры затягивается до нескольких дней или даже недель. Повторное введение ЛС, бывшего причиной развития лекарственной лихорадки, приводит к рецидиву данной формы ЛА.

Поражения системы кроветворения при ЛА (до 4 % случаев) могут проявляться в виде различных цитопений (от определяемых только при лабораторном исследовании и до тяжелых форм в виде агранулоцитоза, апластической или гемолитической анемии, тромбоцитопенической пурпуры), а также в форме изолированной эозинофилии. Для ЛАР иммунокомплексного типа характерны развитие тромбоцитопении и агранулоцитоза. Причиной подобных реакций чаще являются антибиотики (особенно пенициллины, тетрациклины и макролиды, в меньшей степени — левомицетин и стрептомицин), нестероидные противовоспалительные средства (чаще фенацетин, ибупрофен, метамизол натрий), местные анестетики, изониазид, некоторые противоопухолевые препараты и антиметаболиты. Лекарственный аллергический агранулоцитоз могут вызывать амидопирин (чаще других ЛС), хлоралгидрат, аминазин, хлорпропамид, метилдофа, бутадион, пропранолол, сальфасалазин, сульфапиридазин, сульфапиридин. Начало подобной ЛАР острое. Симптомы ее развиваются уже через несколько дней после начала приема причинного ЛС с появления озноба, лихорадки, иногда сосудистого коллапса. В тяжелых случаях присоединяется язвенный стоматит с увеличением шейных и подчелюстных лимфатических узлов, иногда язвенное поражение слизистой оболочки влагалища и заднего прохода. В гемограмме наблюдается резкое снижение числа нейтрофилов, иногда вплоть до полного их отсутствия, увеличение СОЭ. В пунктате костного мозга обнаруживается реактивная гиперплазия, которая может переходить в аплазию, если прием ЛС­аллергена не прекращается. При своевременной отмене причинного аллергена прогноз для больного благоприятный.

Лекарственная аллергическая тромбоцитопения чаще связана с приемом хинидина, ацетилсалициловой кислоты, сульфаниламидов, допегита, мепробамата, препаратов раувольфии, гидрохлортиазида, левомицетина. ЛАР также начинается остро после нескольких дней или недель приема ЛС­аллергена. Первым симптомом ее является геморрагическая пурпура, которая чаще локализуется на нижних конечностях. Если прием причинного ЛС продолжается, то развиваются подкожные и мышечные гематомы, реже — кровоизлияние в мозг. В гемограмме отмечается быстрое падение числа тромбоцитов (до 30 • 10⁹/л и ниже). Кроме того, наблюдаются увеличение времени кровотечения, отсутствие реакции сгустка. При своевременной отмене ЛС­аллергена прогноз для больного благоприятный, однако возможен и летальный исход, если прием причинного ЛС продолжается. В целом же следует отметить, что клинические проявления лекарственной аллергической тромбоцитопении и агранулоцитоза не отличаются от соответствующих состояний неаллергического генеза и исчезают через 1–2 недели после отмены ЛС, вызвавшего данный тип ЛАР.

Диагностика клинических проявлений ЛА иммунокомплексного типа часто бывает затруднена, что объясняется гетерогенным характером проявления ЛАР, их различными клиническими проявлениями, не всегда ясными механизмами развития и пр. При этом частота диагностических ошибок может достигать 30 %, что связано с полиморфизмом клинической картины ЛА, неправильной оценкой данных анамнеза, ошибками в интерпретации результатов клинических и лабораторных данных, трудностями в идентификации лекарственных аллергенов. В основном диагностика ЛАР иммунокомплексного типа проводится по общим принципам диагностики прочих аллергических заболеваний. Важное значение при этом имеет тщательно и правильно собранный аллергологический (в т.ч. фармакологический) анамнез, который позволяет заподозрить развитие ЛА, составить определенное представление об аллергене (сыворотка, вакцины, иммуноглобулины, ЛС, способные вызвать развитие этого типа реакции), правильно обосновать последующие этапы аллергологического обследования. При сборе аллергологического анамнеза необходимо выяснить:

— какие ЛС, сыворотки, вакцины принимал пациент до появления симптомов побочных реакций, учесть все ЛС, вакцины, сыворотки, в т.ч. и ранее применявшиеся и не вызывавшие нежелательных реакций;

— уточнить время, прошедшее между приемом возможных аллергенов и возникновением реакции, не забывая о длительности инкубационного периода при развитии ЛАР иммунокомплексного типа;

— выяснить клинические проявления нежелательной реакции и сопоставить их с проявлениями различных форм ЛА;

— выяснить продолжительность нежелательной реакции (может быть длительной при развитии ЛАР иммунокомплексного типа), прекратилась ли она после отмены возможных аллергенов, чем больной купировал симптомы нежелательной реакции;

— собрать данные об отягощенном личном (другие аллергические заболевания у больного, ранее отмечавшиеся реакции на другие сыворотки, вакцины, ЛС сходной или другой химической группы, непереносимость пищевых продуктов) и семейном аллергологическом анамнезе;

— выяснить данные о сопутствующих заболеваниях, способствующих формированию ЛА.

Важное значение в диагностике имеет также обнаружение типичных клинических и лабораторных проявлений ЛАР иммунокомплексного типа, которые были приведены выше. К сожалению, использовать кожные и провокационные тесты с растворами лекарственных препаратов при данном типе ЛАР не представляется возможным, поскольку они информативны лишь при ЛАР анафилактического и клеточно­опосредованного типа. Поэтому для выявления причинных аллергенов при ЛАР иммунокомплексного типа необходимо использовать лабораторные аллергологические методы исследования, основанные на выявлении преципитирующих антител. К таким методам на сегодняшний день могут быть отнесены иммунофлюоресцентные тесты, радиоиммунный и иммуноферментный методы определения специфических IgG­ и IgM­антител, реакции преципитации, методы выявления иммунных комплексов, метод иммунотермистометрии. Однако существующие лабораторные методы диагностики ЛА не всегда, к сожалению, имеют решающее значение для выявления лекарственных аллергенов, так как в их качестве может выступать не нативный препарат, а его многочисленные и часто неизвестные метаболиты. При оценке результатов обследования необходимо учитывать, что ни положительный, ни отрицательный его результат далеко не являются окончательно достоверными. В связи с этим информативность лабораторных тестов в ряде случаев недостаточна, они также требуют наличия современной хорошо оснащенной лаборатории, поэтому рутинное их использование в Украине в настоящее время затруднено.

Дифференциальная диагностика органных проявлений ЛАР иммунокомплексного типа осуществляется с соответствующими заболеваниями неаллергического генеза. Системные проявления ЛАР иммунокомплекс­ного типа (сывороточная болезнь, системный лекарственный васкулит) дифференцируются с ревматизмом, инфекционным мононуклеозом, скарлатиной, корью, краснухой, сепсисом, синдромом неаллергической гиперчувствительности, некоторыми видами дерматитов. Клиническая картина данных заболеваний, за исключением синдрома неаллергической гиперчувствительности, подробно освещена в литературе. Синдром неаллергической гиперчувствительности относится к тяжелым реакциям идиосинкразии неиммунного генеза и сопровождается развитием сыпи в виде красных фолликулярных папул и пустул, лихорадки, иногда — гепатита, реже — нефрита, артралгий, лимфаденопатии и гематологических нарушений в форме эозинофилии и появления в крови циркулирующих атипических моноцитов. Подобная реакция возникает в течение 2–6 недель после первого приема противоэпилептических ЛС (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) или сульфаниламидов. Выздоровление после отмены «виновного» ЛС обычно полное, особенно если с целью лечения применяются системные глюкокортикостероиды. В связи с такой клинической картиной синдром неаллергической гиперчувствительности бывает трудно отличить от сывороточной болезни и системного аллергического васкулита. Системную красную волчанку приходится нередко дифференцировать с лекарственно­индуцированным волчаночным синдромом. При этом наиболее важное значение имеет обнаружение доказательств связи развития клинических проявлений ЛА с причинным аллергеном и обнаружение специфических антител к нему.

Лечение больных с ЛА, развившейся по иммунокомплексному типу, основано на общих принципах лечения ЛА, но имеет также и ряд особенностей. К общим принципам лечения больного ЛА относятся:

1. Отмена всех ЛС, кроме жизненно необходимых (например, инсулина).

2. Назначение голодной паузы или гипоаллергенной диеты. Показаны обильное питье, очистительная клизма, слабительные, энтеросорбенты, инфузионная терапия.

3. Антигистаминные препараты (АГП) при развитии ЛАР преимущественно по I типу, при всех остальных типах ЛАР необходимо использовать ГКС.

4. При ЛАР, развивающихся преимущественно по III типу (например, сывороточная болезнь), показан длительный прием ГКС и ингибиторов протеиназ, гемосорбция, энтеросорбция.

5. При развитии ЛАР клеточно­опосредованного типа ГКС назначаются внутрь и местно (аллергический контактный дерматит).

6. Посиндромная терапия основных клинических проявлений ЛА.

7. Обязательная фиксация данных о развитии ЛА в медицинской документации.

Особенности лечения больных с иммунокомплексными проявлениями ЛА заключаются в том, что кроме применения АГП (как при реакциях анафилактического типа) и ГКС (как при реакциях цитотоксического и клеточно­опосредованного типа) используются также контрикал или гордокс (апротинин), кислота аминокапроновая, натрия тиосульфат, а также гемосорбция и энтеросорбция. Данные методы лечения способствуют угнетению протеиназ, фибринолиза, связыванию и выведению из организма образовавшихся иммунных комплексов. Обязательной при всех формах ЛА является отмена ЛС­аллергена.

Лечение сывороточной болезни — симптоматическое и включает в себя применение ЛС, направленных на купирование симптомов заболевания. При легкой и средней степени тяжести заболевания применяются неседативные АГП 2­го поколения (цетиризин, лоратадин) или их активные метаболиты (дезлоратадин, фексофенадин, левоцетиризин) внутрь. В случае тяжелого течения сывороточной болезни парентерально используются АГП первого поколения (клемастин, хлоропирамин) и системные ГКС (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон) парентерально и/или внутрь. Дозы ГКС и длительность их приема определяются степенью тяжести заболевания. Обычно больным ГКС назначаются в течение 6–8 дней в дозе до 30–40 мг/сут в пересчете на преднизолон с быстрым последующим ее снижением. В случае преобладания зудящих поражений кожи обязательно рекомендуются неседативные АГП 2­го поколения или их активные метаболиты внутрь. Положительный эффект дают также ацетилсалициловая кислота, антикоагулянты, антагонисты серотонина (ципрогептадин), седативные средства и транквилизаторы. В некоторых случаях может быть эффективным делагил. При выраженных суставных поражениях применяются нестероидные противовоспалительные средства, а при отечном синдроме — диуретики.

В случае анафилактической формы сывороточной болезни лечебная тактика определяется в соответствии со степенью ее тяжести и должна отвечать рекомендациям Протокола оказания медицинской помощи больным при анафилактическом шоке, которые были утверждены МЗ Украины приказами № 767 от 27.12.2005 (относительно детей), № 432 от 03.07.2006 г. (относительно взрослых). С этой целью необходимо:

1. Немедленно прекратить введение ЛС или иммунобиологического препарата, если больной начал отмечать изменения в общем самочувствии или появились признаки развития ЛАР. Уложить больного на твердую кушетку на спину, приподнять ноги, запрокинуть и повернуть в сторону голову, зафиксировать язык, удалить имеющиеся зубные протезы.

2. Обколоть место введения аллергена 0,3–0,5 мл 0,1% раствора адреналина с 4,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия.

3. К месту инъекции приложить пузырь со льдом или холодной водой на 10–15 минут.

4. Если препарат был введен в конечность, наложить жгут выше места введения (ослаблять через 15–20 минут на 2–3 минуты). В конечность ввести 0,3–0,5 мл 0,1% раствора адреналина (детям — 0,15–0,3 мл).

5. Немедленно вызвать врача.

6. При необходимости произвести венесекцию, установить в вену катетер для введения адреналина и плазмозамещающих жидкостей.

7. Вводить подкожно 0,3–0,5 мл (детям — 0,15–0,3 мл) 0,1% раствора адреналина гидрохлорида с интервалами 10–15 минут до тех пор, пока не наступит терапевтический эффект (общая доза — до 2 мл, детям — до 1 мл) или не последует развитие побочных явлений (обычно тахикардия).

8. При отсутствии эффекта вводят внутривенно капельно 0,2–1 мл 0,2% норадреналина или 0,5–2 мл 1% раствора мезатона в 400 мл 5% раствора глюкозы или изотонического раствора хлорида натрия (скорость — 2 мл/мин; детям — 0,25 мл/мин).

9. Одновременно внутримышечно или внутривенно (струйно, а затем капельно по 20–30 капель в минуту) вводят ГКС: разовая доза — 60–120 мг преднизолона, (детям — 40–100 мг) или дексаметазон 8–16 мг (детям — 4–8 мг).

10. При систолическом давлении выше 90 мм рт.ст. внутривенно или внутримышечно вводят 2 мл 0,1% тавегила (детям — 0,5–1,5 мл) или 2,5% супрастина.

11. Вводят внутривенно водно­солевые растворы. На каждый литр жидкости вводят внутривенно или внутримышечно 2 мл лазикса или 20 мг фуросемида.

12. При бронхоспазме внутривенно вводят 10,0 мл (детям — 2–8 мл) 2,4% раствора эуфиллина на 0,9% растворе хлорида натрия или дексаметазон (20–40 мг).

13. Сердечные гликозиды, дыхательные аналептики (строфантин, коргликон, кордиамин) вводят по показаниям.

14. При необходимости следует отсосать слизь из дыхательных путей, рвотные массы и проводить оксигенотерапию.

15. Все больные с анафилактической формой сывороточной болезни должны быть госпитализированы в стационары, где есть возможность проводить реанимационные мероприятия. Наблюдение за больными после выведения их из тяжелого состояния должно осуществляться не менее 3 дней.

При лекарственно­индуцированном волчаночном синдроме основным методом лечения является применение системных ГКС (обычно внутрь) в дозе 40–60 мг преднизолона в сутки. В случае более тяжелого течения синдрома (поражение легких, почек, васкулит) возможно сочетание ГКС с иммунодепрессантами (азатиоприн). Лечение васкулитов и иммунокомплексного поражения почек включает системное (чаще пероральное) применение ГКС в дозах, зависящих от степени тяжести заболевания. При тяжелом течении заболевания применяют антикоагулянты, реже — иммунодепрессанты. При локализованных экзантемах применяют АГП преимущественно 2­го поколения или их активные метаболиты, а также топические ГКС (мометазон, флутиказон, флуметазон, метилпреднизолон и пр.). При генерализованных экзантемах применяют АГП 1­го или 2­го поколения, короткие курсы системных ГКС (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон) перорально, реже — парентерально. В случае развития феномена Артюса — Сахарова применяют АГП 1­го и 2­го поколения, системные и топические (стадия инфильтрации локальных поражений) ГКС. Если локальные поражения переходят в стадию флюктуации, то проводится вскрытие гнойника и хирургическая обработка раны. При развитии аллергических артритов назначают нестероидные противовоспалительные средства в тех случаях, если они не были причиной развития ЛА. Системные ГКС внутрь показаны только при тяжелых формах заболевания, особенно в случае поражения почек и нервной системы. Лекарственная лихорадка не требует проведения специфической терапии. Необходимой является немедленная отмена ЛС, вызвавшего развитие лихорадки. ГКС используются только при сочетании лекарственной лихорадки с другими тяжелыми системными или органными проявлениями ЛАР (лекарственный аллергический васкулит, интерстициальный нефрит, лекарственно­индуцированный волчаночный синдром, сывороточная болезнь). При лечении гематологических проявлений ЛАР иммунокомплексного типа (тромбоцитопения, агранулоцитоз) используются переливание компонентов крови и системные ГКС внутрь.

Профилактика ЛА делится на меры общего порядка и индивидуальные. Меры общего порядка включают борьбу с полипрагмазией, изменение порядка работы аптечных учреждений, повышение качества выпускаемых или продаваемых лекарственных и иммунобиологических препаратов (вакцины, сыворотки, антисыворотки, иммуноглобулины, интерфероны и пр.), налаживание в учреждениях здравоохранения методов раннего выявления и профилактики различных форм ЛА, их тщательный учет, запрещение использования ЛС в качестве консервантов (ацетилсалициловой кислоты — при консервировании овощей, левомицетина — при заготовке крови и плазмы, пенициллина — для сохранения мяса при перевозках в жаркую погоду и пр.), ограничение использования лошадиной сыворотки для изготовления вакцин, сывороток, антисывороток и пр., проведение разъяснительной работы среди населения. К ним также можно отнести улучшение подготовки врачей по вопросам диагностики, лечения и профилактики ЛА, изменение порядка назначения ЛС и иммунобиологических препаратов в амбулаторных и стационарных учреждениях, тщательное обследование пациентов перед началом проведения фармакотерапии и/или профилактических прививок, наличие противошоковых наборов и инструкций по их применению в лечебных учреждениях и пр. Индивидуальные меры профилактики ЛА должны осуществляться непосредственно лицами, назначающими и принимающими лекарственные и иммунобиологические препараты, нутрицевтики с лечебной и профилактической целью. Больные должны представлять себе всю возможную небезопасность таких препаратов и соблюдать комплекс необходимых мер предосторожности. В этом им должны помогать медицинские работники, внимательно относясь к анамнезу больного. Чрезвычайно важно собрать и правильно оценить данные аллергологического и фармакологического анамнеза, при замене одного ЛС на другое необходимо учитывать возможность перекрестных антигенных свойств между ними. Важно назначать дозы ЛС в соответствии с массой тела и возрастом пациентов, не назначать комплексные препараты, содержащие те компоненты, к которым в анамнезе была ЛА, ограничить самолечение, не использовать препараты с гистаминолиберирующими свойствами у больных с заболеваниями желудочно­кишечного тракта и гепатобилиарной системы, нарушениями обмена веществ, дисбиозами, по возможности ограничить применение парентеральных, пролонгированных и поликомпонентных форм лекарственных и иммунобио­логических препаратов у лиц с отягощенным аллергологическим анамнезом. Тщательная оценка и подбор переносимого лекарственного и иммунобиологического препарата являются основой профилактики возможных осложнений лечебной и профилактической терапии.

Таким образом, иммунокомплекс­ные проявления лекарственной аллергии относятся к нередким, но недостаточно хорошо диагностируемым проявлениям лекарственной болезни, требующим специфических подходов к их выявлению, лечению и профилактике.