Газета «Новости медицины и фармации» Аллергология, пульмонология, антимикробная терапия (435) 2012 (тематический номер)

Одним из наиболее распространенных хронических заболеваний является бронхиальная астма (БА), которая диагностируется у 5–8 % взрослого населения земного шара. К сожалению, это заболевание не является редкостью и среди спортсменов. Так, распространенность БА среди спортсменов даже превышает таковую среди популяции населения в целом, существенно различаясь по частоте между занимающимися летними и зимними видами спорта [1, 2, 4, 5]. Данные Т. Haahtela еt al. [21] свидетельствуют о том, что если у спортсменов, которые занимаются летними видами спорта, частота БА варьирует от 3,7 до 22,8 %, то среди тех, кто занимается зимними видами спорта, ее распространенность выше — от 2,8 до 54,8 %. Напротив, сезонные аллергический ринит, конъюнктивит и БА чаще развиваются у спортсменов, занимающихся летними видами спорта.

В ряде исследований установлено, что для многих пациентов с БА физическая нагрузка является существенным, а иногда и единственным фактором, вызывающим обострение этого заболевания. Если бронхоспазм, возникший вследствие физической нагрузки, самостоятельно ликвидируется спустя 35–40 минут, то подобная клиническая ситуация носит название бронхиальной астмы физического напряжения (БАФН), или бронхиальной астмы физического усилия (БАФУ), или exercise­induced asthma (EIA), развитие которой особенно актуально для высококлассных спортсменов, занимающихся бегом, плаванием, лыжными, велосипедными гонками и пр. [20, 36]. Наряду с этими терминами также используются и другие. Так, описан бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой (БВФН, или exercise­induced bronchoconstriction — EIB), который определяется как острое преходящее сужение просвета дыхательных путей, возникающее во время или (чаще) после физической нагрузки [3, 19]. БАФН является одним из проявлений гиперчувствительности дыхательных путей и традиционно служит индикатором потери контроля над течением БА. Правильное же лечение БАФН и профилактика развития бронхоконстрикции позволяют пациентам с БА не только хорошо переносить физические нагрузки, но и добиваться высоких достижений в различных видах спорта [1, 2, 4, 5].

О значимости проблемы БАФН в большом спорте можно судить по данным о ее распространенности среди элитных спортсменов. Так, распространенность БА и гиперреактивности бронхов (ГРБ) среди занимающихся летними и зимними видами спорта составляет 4–23 % и 3–54,8 % случаев соответственно, что превышает показатели в общей популяции [19]. У 40 % юных спортсменов регистрируются симптомы БВФН, у 9,4 % подтверждается диагноз БА [47]. В систематических обзорах отмечено, что от 3,7 до 22,8 % элитных спортсменов страдают БА [13, 22, 23]. При этом отмечается рост распространенности и БВФН. Так, если в Лос­Анджелесе в 1984 г. 11 % американских участников летних Олимпийских игр имели БВФН, то в Атланте в 1996 г. их количество увеличилось до 20 % [50]. Отмечено, что среди соревнующихся лыжников диагноз БА значительно выше (до 24 %) по сравнению с лицами, имеющими нормальный уровень физической активности [24]. Крайне высокие показатели БВФН и ГРБ зарегистрированы у лыжников высокого уровня (кросс по пересеченной местности) [31]. БВФН у спортсменов нередко сочетается и с назальной обструкцией [26]. Исследования последних лет, проведенные при помощи специальных вопросников, и исследования функции внешнего дыхания (ФВД), показали, что среди элитных спортсменов БА встречается чаще (12–14 %), чем в общей популяции населения [6, 29, 35].

Тип физической нагрузки и атопия являются одними из основных факторов риска возникновения ГРБ [28, 39]. В основе патогенеза БАФН и БВФН лежат энергетические затраты дыхательной системы на нагревание и увлажнение воздушного потока. Вдыхание сухого холодного воздуха увеличивает вероятность появления БВФН, а вдыхание теплого увлажненного воздуха уменьшает риск ее развития. При вдыхании сухого воздуха происходит подсушивание и охлаждение слизистой оболочки дыхательных путей за счет избыточного испарения жидкости с ее поверхности. Вдыхание холодного воздуха усиливает ­охлаждение слизистой оболочки, что вызывает ее реактивную гиперемию, отек, обструкцию. Аналогичный ответ дыхательных путей происходит и при ингаляциях гипотонических и гипертонических солевых растворов. Под влиянием указанных факторов отмечается высвобождение клеточных медиаторов (особенно из тучных клеток) — гистамина, ЛТС4, ЛТД4, а также аденозина и др., обладающих бронхоконстрикторным эффектом. Сходные механизмы описаны и при анафилаксии, вызванной физической нагрузкой. В более редких случаях патогенетические факторы дополняются участием гастроэзофагеального рефлюкса [3, 9, 17, 19].

Эндотелин, продуцируемый клетками бронхиального эпителия и эндотелия, также может усиливать ответ дыхательных путей на физическую нагрузку за счет увеличения тонуса гладких мышц и повышения проницаемости микроциркуляторного русла. Другие потенциально активные стимулы включают каскад цитокинов, участвующих в острой фазе ответа. Обговаривается также роль оксида азота (пока доказательств его участия недостаточно) и вазоактивного интестинального пептида, который может играть протективную роль при БВФН [39]. Главной причиной высвобождения медиаторов при изменении осмолярности может быть изменение ионных взаимодействий в клетке. Так, повышение концентрации ионов хлора на люминальной (обращенной в просвет) поверхности бронхиального эпителия является стимулом для вы­свобождения медиаторов. Увеличение внеклеточной осмолярности способствует притоку в клетку ионов натрия и хлора. Пассивно идущий за хлором внутрь клетки кальций активирует фосфолипазу клеточной мембраны, в частности типа 2, что усиливает продукцию лейкотриенов и увеличивает выход из клетки других медиаторов [8].

Возникновение ГРБ — это весьма сложный патофизиологический процесс, но у всех спортсменов существует ряд общих факторов риска [11]:

— индуцированное физической нагрузкой учащенное дыхание (гиперпноэ) и обусловленное этим более интенсивное действие аэроаллергенов, пылевых частиц и газов;

— индуцированное нагрузкой обезвоживание (дегидратационный стресс), связанное с необходимостью кондиционирования больших объ­емов холодного и сухого воздуха;

— индуцированная нагрузкой иммуносупрессия и обусловленная этим большая чувствительность к инфекциям респираторного тракта.

Наличие обструкции дыхательных путей может нарушать эффективный вентиляционный ответ на физическую нагрузку вследствие динамической гипервентиляции. У здоровых людей во время нагрузки может возникать бронходилатация. Данный эффект может появляться и у больных, у которых в состоянии покоя имеет место бронхоконстрикция. Одно­временно у части больных с нормальными показателями ФВД в состоянии покоя может возникать бронхоконстрикция после короткой субмаксимальной нагрузки или во время нее, если она носит длительный характер. Патофизиологические механизмы БВФН сопровождаются присутствием в бронхах клеток воспаления во время нагрузки. Кроме того, физическая нагрузка может инициировать воспаление бронхов, вызывая тем самым ГРБ у спортсменов [11, 28, 39].

Для велосипедистов и бегунов основными триггерами БА являются аэроаллергены, а для пловцов, конькобежцев и фигуристов — различные химические и физические раздражители и газы. Результаты бронхоскопии у лыжников свидетельствуют о том, что причиной повреждения бронхов может быть простое обезвоживание слизистой оболочки вследствие экссудации плазмы в просвет бронхов для восстановления жидкостного баланса слизистой оболочки. При многократном повторении этого эффекта происходит повышение чувствительности гладкой мускулатуры бронхов к лейкотриенам и простагландинам. В связи с этим у занимающихся зимними видами спорта возможно развитие неспецифической ГРБ, а у спортсменов­атопиков может возникать сенсибилизация гладкой мускулатуры и развиваться аллергенспецифическая ГРБ [11, 39]. Неспецифическую ГРБ у спортсменов не всегда следует считать БА, о чем свидетельствует неэффективность их терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (иГКС) или антагонистами лейкотриенов. Более эффективной у таких спортсменов оказалась элиминация таких средовых факторов, как хлор в воде и воздухе плавательных бассейнов, взвешенных в воздухе частиц и диоксида углерода в воздухе хоккейных площадок [28, 33, 51].

Существуют факторы риска ГРБ, общие для всех спортсменов и специфичные для определенного вида спорта. Так, гипервентиляция сухим холодным воздухом может быть ­основным фактором риска для лыжников, а для велосипедистов таковым является дорожная пыль. Как и марафонцы, велосипедисты подвергаются воздействию разнообразных аэроаллергенов. На пловцов воздействует газообразный хлор, а на конькобежцев и фигуристов — озон и оксиды азота. Все это накладывает отпечаток на частоту развития ГРБ у занимающихся определенными видами спорта. Так, ГРБ среди лыжников выше (54,8 %), чем у хоккеистов (35 %), хотя среди последних БА подтвердилась клинически только у 19 % [28, 33]. Распространенность ГРБ среди пловцов (36 %) выше, чем среди приверженцев скоростных и силовых видов спорта (18 %), а также бегунов на длинные дистанции (9 %) [11].

Вдыхание холодного воздуха и физическая нагрузка могут вызывать транзиторную ГРБ и у спортсменов, и у больных БА, не занимающихся спортом. Интенсивно тренирующиеся спортсмены в течение всего года подвергаются многократным и выраженным воздействиям холодного воздуха, особенно в зимнее время, а также многих ингаляционных раздражителей и аллергенов. БА чаще встречается у испытывающих длительные физические нагрузки спортсменов, например лыжников (14–55 %), пловцов (13–44 %) и бегунов на длинные дистанции (15–24 %), хотя нередко диагностируется и у лиц, подвергающихся скоростным и силовым нагрузкам, в частности у хоккеистов (15–19 %) и легкоатлетов (16 %) [21, 51].

Сухой воздух представляет собой осмотический стресс для слизистой оболочки дыхательных путей, вызывая ее обезвоживание, сморщивание и отшелушивание эпителиальных клеток [39]. Нагрузочная гипервентиляция, особенно в летнее время, увеличивает аллергенную нагрузку и тем самым — риск развития сенсибилизации к аэроаллергенам. В состоянии покоя пыльцевые аллергены (диаметром более 10 мкм) обычно задерживаются в носу и могут вызывать аллергический ринит. Во время гипервентиляции, когда человек переходит от носового дыхания к дыханию через рот, увеличивается количество аллергенов, попадающих в нижние дыхательные пути. У многих пациентов с ринитом имеет место ГРБ на метахолин или гистамин [25, 39], что указывает на высокий риск развития БА у таких лиц в дальнейшем. Так, среди участников Олимпийских и Параолимпийских игр в Сиднее (2000 г.) в 29–56 % случаев имел место сезонный или круглогодичный ринит или риноконъюнктивит [33, 39].

В ряде работ отмечена статистически значимая связь между ГРБ и атопией [21, 51]. Так, среди бегунов высокого класса наличие симптомов БА тесно коррелировало с сенсибилизацией к аэроаллергенам [39]. При обследовании финских пловцов распространенность атопии исходно составила 56 %, а к концу пятилетнего наблюдения увеличилась до 69 % в отличие от спорт­сменов, прекративших активные тренировки (46 % случаев без изменений). Кроме того, среди активно тренирующихся пловцов распространенность ГРБ в ответ на гистамин составила 44 % в начале наблюдения и 50 % в его конце, тогда как у спортсменов, прекративших активные тренировки, этот показатель уменьшился с 31 до 12 % (p < 0,05). При этом ГРБ сопровождалась признаками воспаления бронхов, увеличением содержания в мокроте лимфоцитов и эозинофилов [33, 39]. Напротив, у лыжников отмечена низкая распространенность атопии [33, 39, 51], поскольку у них вероятность вдыхания больших количеств аэроаллергенов ниже, чем у тех, кто занимается летними видами спорта.

Одним из общих факторов риска для профессиональных спортсменов также является повышенная восприимчивость к респираторным инфекциям, что часто приводит к транзиторному увеличению частоты ГРБ у них во время тренировок или сразу же после соревнований в отличие от лиц из контрольной группы [21, 38, 51].

Предполагается, что сильная физическая нагрузка вызывает состояние иммуносупрессии, наиболее выраженной в ближайшие часы (от 3 до 72 ч после тяжелой нагрузки). При лабораторном иммунологическом обследовании таких пациентов выявляются нарушения показателей различных звеньев иммунной системы: снижение Т­клеточного иммунного ответа (включая сниженный пролиферативный ответ на лектины); реакции гиперчувствительности замедленного типа; снижение фагоцитарной активности макрофагов, нейтрофилов и оксидантного «взрыва» в этих клетках; активности NK­клеток, а также гуморального иммунного ответа [27, 39]. Несмотря на то, что механизм упомянутых выше иммунных нарушений не совсем ясен, ряд авторов полагает, что это свидетельствует об иммунном ответе на повторные клинические или субклинические инфекции, что подтверждается длительным (до 6 недель и более) усилением ГРБ в ответ на гистамин [39].

Диагноз БАФН должен основываться на данных анамнеза, клинического обследования, исследовании ФВД, выявлении обратимости обструкции дыхательных путей и проведении провокационных тестов с физической нагрузкой и такими препаратами, как гистамин, метахолин, бронходилататоры. Протоколы провокационных тестов, в том числе и для педиатрической практики, стандартизированы и опубликованы [12, 15, 16, 46].

Естественно, что важным условием для выявления БАФН у спорт­сменов является наличие у них не только бронхоспазма, но и других объективных критериев. Для правильной формулировки диагноза и проведения дифференциальной диагностики БАФН необходима комплексная оценка истории заболевания, результатов клинического обследования и адекватных лабораторных и функцио­нальных тестов. В рекомендациях, базирующихся на принципах доказательной медицины, указывается, что «необходимым условием для постановки диагноза является указание на наличие повторяющихся симптомов бронхиальной обструкции, таких как чувство тяжести в грудной клетке, свистящее дыхание и хрипы, которые провоцируются различными стимулами и, в частности, физической нагрузкой. Лабораторные (инструментальные) тесты без сопоставления с клиническими данными не являются достаточным основанием для постановки диагноза БАФН. Сообщение о таких симптомах должно быть верифицировано с помощью тестов обратимости бронхиальной обструкции, выявления бронхоспазма под влиянием физической нагрузки или подтверждено другими любыми (прямыми и непрямыми) методами, позволяющими выявлять бронхиальную гиперреактивность» [18, 46].

Ранее установлено, что у большинства больных БА под влиянием физической нагрузки развивается типичная клиническая картина с ощущением тяжести в грудной клетке, появлением свистящего дыхания, одышки и кашля. Симптомы появляются, как правило, в конце физической нагрузки и могут прогрессировать после ее завершения. Максимальная выраженность симптомов наблюдается через 8–15 мин после завершения нагрузки и самостоятельно исчезает в течение 1 ч. В последующие 4 ч после нагрузки может наблюдаться рефрактерный период, в течение которого физические упражнения вызывают менее выраженную бронхоконстрикцию. Полагают, что формирование рефрактерного периода может быть связано с высвобождением простагландинов (PGE), оказывающих частичное протективное действие [30, 48]. Симптомы БА у спортсменов обычно бывают нетяжелыми и обратимыми, поскольку могут исчезать после прекращения интенсивных тренировок [33, 39].

При наличии симптомов бронхообструкции следует в максимально короткие сроки проводить оценку ФВД. В качестве основного показателя ФВД следует использовать ОФВ₁ и его изменения в ответ на тот или иной стимул. Согласно критериям Европейского респираторного общества и Американского торакального общества, положительной реакцией на физическую нагрузку считается снижение ОФВ₁ на 10 % и более, поскольку такое уменьшение ОФВ₁ уже является фактором, способным ухудшать спортивные результаты [7]. Изменение объемной скорости потока в средней части экспираторного маневра между 25 и 75 % форсированной жизненной емкости легких — ФЖЕЛ (FEF 25–75) после физической нагрузки не используют для количественной оценки БВФН, поскольку результаты измерения этого параметра зависят от неизмененной величины ЖЕЛ. Кроме того, установлено, что объем форсированного выдоха после выдоха 50 % ФЖЕЛ (FEF 50) недостаточно чувствителен для выявления БВФН у спортсменов высокого класса [7]. Тем не менее низкие экспираторные показатели в средней части кривой «поток — объем» теоретически могут ухудшать спортивные достижения вследствие ограничения дыхательного объема, особенно при неизменном резервном объеме в конце выдоха. В последние годы предложено увеличить показатель разделения нормы и патологии ОФВ₁ после физической нагрузки (восьмиминутная езда на велосипеде или бег) до 12 %, что, вероятно, улучшает диагностику БВФН у спортсменов [7].

Оценку степени ГРБ при использовании провокационных тестов с фармацевтическими средствами (метахолин, гистамин и/или бронходилататоры) широко применяют при обследовании пациентов с подозрением на БА. Однако для того, чтобы использовать снижение ОФВ₁ на 12 % в ответ на ингаляцию метахолина в качестве параметра раздела нормы и патологии, необходимо провести повторный анализ многих исследований, с тем чтобы установить, какая доза или концентрация метахолина обладает такой же специфичностью для выявления БА, как и другие провокационные тесты. Причина необходимости такого анализа состоит в том, что ОФВ₁ снижается при провокационном тесте с гистамином и у здоровых людей, но у них кривая снижения ОФВ₁ имеет плато, которое может появляться гораздо позже после снижения ОФВ₁ на 12 % [7, 25].

Quanjer et al. [43] тоже предложили считать положительным ответом на ингаляцию бронходилататора увеличение показателя ОФВ₁ на 12 % и более от должного, поскольку эта величина приемлема для спортсменов, у многих из которых исходный показатель ОФВ₁ может быть в пределах долж­ной нормы [7, 25]. Необходимо подчеркнуть, что данная рекомендация согласуется с положениями нового совместного руководства Американского торакального и Европейского респираторного обществ [7, 25, 43].

Если спортсмену с БАФН или с симптомами, позволяющими предполагать БА, назначена терапия, то обязательна оценка ее результатов. При недостаточном эффекте лечения следует модифицировать его объем или пересмотреть диагноз. Спортсмены должны получать терапию лекарственными препаратами в минимальных дозах, обеспечивающих контроль симптомов заболевания. При участии спортсменов в международных соревнованиях в оргкомитет должны быть представлены документы, подтверждающие диагноз БА и необходимость использования соответствующих фармацевтических препаратов (медицинская карта с историей заболевания и результаты инструментальных тестов). При этом инструментальные тесты должны отражать наличие БАФН, обратимости обструкции дыхательных путей под действием агонистов b₂­адренорецепторов (АВА) и ГРБ на прямые или непрямые стимулы.

Требования медицинской комиссии Международного олимпийского комитета (МК МОК) по подтверждению диагноза БА у соревнующихся спортсменов включают:

— детальное исследование легочной функции с подтверждением ГРБ в тесте с метахолином;

— наличие БВФН при физической нагрузке;

— индуцированную гипервентиляцией бронхоконстрикцию;

— значимое увеличение показателей легочной функции после ингаляции АВА.

Таким образом, МК МОК требует полного обследования спортсменов с использованием тестов и с физической нагрузкой, и бронхопровокационных. Однако для выполнения этих инструкций необходимо создание дорогой системы и, наличие обученного персонала для различных спортивных состязаний, что не всегда возможно. Проблематична также постановка громоздкого провокационного теста с определенной концентраций метахолина. Известно, что спортсмены с умеренно выраженной БА имеют очень низкие пороги чувствительности к метахолину и другим подобным стимулам, в связи с чем при их постановке совершенно не исключена гиподиагностика БА. Следовательно, ни один из предложенных МК МОК тестов не является патогномоничным для диагностики БА, поэтому диагноз заболевания по­прежнему часто остается клиническим. Согласно инструкции МОК, доказательства БАФН должны быть получены у всех спортс­менов независимо от предшествующей терапии. С учетом этого многие спортсмены с БА перед тестированием прекращают использование иГКС и бронходилататоров, что обусловливает высокий риск потери контроля над заболеванием и его дальнейшее прогрессирование.

Все это привело к тому, что членами Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI Interest Group on Allergy, Asthma and Sports — IGAAS) вместе с Европейским респираторным обществом (European Respiratory Society — ERS) подготовлены основанные на принципах доказательной медицины новые документы (position paper) пo диагностике БВФН и подтверждению диагноза астмы у спортсменов: Recognising and diagnosing exercise­related hypersensitivity in Sports, Recognising and diagnosing exercise related asthma [12, 18]. В представленных рекомендациях при проведении бронхопровокационных тестов снижение показателя ОФВ₁ на 10 % и более после физической нагрузки следует рассматривать как индикатор БВФН у спортсменов. Об обратимости бронхиальной обструкции после ингаляции бронходилататоров можно судить по увеличению ОФВ₁ на 12 % и более по сравнению с исходным значением. О наличии ГРБ у спортсменов, получавших иГКС в течение 3 месяцев и более, свидетельствует снижение ОФВ₁ на 20 % от исходного уровня при концентрации метахолина (РС 20) 16 мг/мл; у спортсменов, не получавших такую терапию, — РС 20 < 4 мг/мл. Другие методы определения ГРБ (холодный воздух, эукапнический гипервентиляционный тест, ингаляция гиперосмолярного аэрозоля) должны констатировать снижение ОФВ₁ на 10 % от базального уровня [12, 18, 44]. Однако следует отметить, что тесты, рекомендованные инструкциями МОК, все же недостаточно чувствительны для того, чтобы регистрировать субклиническую бронхиальную обструкцию у спортсменов с ринитом. Так, в рекомендациях ARIA представлены серьезные доказательства того, что больные ринитом имеют субклиническую бронхиальную обструкцию, и, следовательно, спорт­­смены с ринитом требуют тщательного обследования на наличие возможной БА.

В ряде случаев возникает необходимость проведения дифференциальной диагностики БАФН с дисфункцией голосовых связок, индуцированным плаванием легочным отеком, индуцированной нагрузкой артериальной гипоксемией и другими астмаподобными симптомами у спортсменов [1, 2, 4].

Рекомендации по ведению пациентов с БАФН предусматривают проведение элиминационных и общих мероприятий, образовательных программ, адекватной фармакотерапии и поощрение занятий спортом. Общие мероприятия предполагают обеспечение рационального режима физической активности, поскольку тренировки и адекватное повышение температуры и влажности окружающей среды снижают частоту и тяжесть БВФН. Полезным может быть вдыхание теплого воздуха в течение завершающих 10 минут тренировки, при холодной погоде рекомендуется дышать через прикрытые шарфом рот и нос, проводить по возможности занятия в теплом помещении с достаточной влажностью, использовать разрешенные к применению спорт­сменам лекарственные препараты для оптимального контроля БА. Крупные соревнования должны проводиться таким образом, чтобы имелась возможность осуществления глобальных стратегий, направленных на уменьшение в окружающей среде уровня ирритантов, например, мелких частиц и диоксида азота в ледовых дворцах для хоккея с шайбой или паров хлора в плавательных бассейнах. Приверженцам зимних видов спорта могут помочь специальные устройства, улучшающие теплообмен воздушных масс, а при занятиях спортом летом можно использовать специальные маски, препятствующие проникновению аллергенов [11].

Современная фармакотерапия БАФН включает препараты для базисного лечения БА и препараты, направленные на предупреждение бронхоконстрикции. АВА традиционно остаются наиболее широко используемыми препаратами, предотвращающими БВФН. В последние годы показано, что для профилактики БВФН могут назначаться не только короткодействующие, но и пролонгированные АВА [20]. Хотя и существует определенная озабоченность по поводу частого использования ингаляционных АВА участниками соревнований, вряд ли это может влиять на спортивные результаты, поскольку не продемонстрировано никакого эффекта на изменение физической работоспособности у здоровых атлетов после ингаляции АВА, в частности формотерола [14]. Ряд нижеприведенных исследований продемонстрировал положительный эффект ингаляционных форм ABA в профилактике развития БВФН. В большинстве исследований защитный эффект ABA короткого действия удавалось выявлять до 3 часов после ингаляции [30], но спустя 4 часа после ингаляции он уже не отличался от эффекта плацебо. Формотерол (ABA пролонгированного действия) в течение 2 часов после ингаляции обеспечивал такую же профилактику БВФН, как и сальбутамол, но в отличие от последнего сохранял свое защитное действие спустя 4 часа после ингаляции [30]. Anderson et al., Larsson et al. [7, 30] показали, что сальбутамол (АВА короткого действия) и сальметерол (пролонгированный АВА) через 30 мин после их ингаляции обеспечивали одинаковый профилактический эффект при БВФН. Вместе с тем через 2,5, 4,5 и 6,5 часа после ингаляции эффект сальметерола по­прежнему был сильнее, чем у плацебо, тогда как действие сальбутамола не превосходило эффект плацебо [30]. В ряде других исследований показано, что способность сальметерола осуществлять профилактику БВФН снижалась при его длительном применении. Так, Simons et al. [45] у 14 молодых пациентов с БА выявили более слабый бронхолитический эффект препарата после 4 недель лечения по сравнению с его действием в 1­й день терапии. Nelson et al. [37] также показали более слабый эффект сальметерола после 4 недель лечения по сравнению с таковым после 7 и 14 дней терапии. При этом снижение защитного эффекта сальметерола касалось преимущественно продолжительности его действия, тогда как выраженность его эффекта через 1 ч после ингаляции препарата оставалась неизменной. Таким образом, профилактический эффект ABA при БВФН является хорошо выраженным, если физическая нагрузка осуществляется через 2–3 часа после ингаляции ABA короткого действия или же спустя более продолжительное время после ингаляции одной дозы ABA пролонгированного действия. Непрерывное применение последних снижает продолжительность их действия при БВФН.

Метилксантины и антихолинергические препараты (ипратропия бромид) оказались менее эффективными для профилактики БВФН. Так, пероральный аминофиллин в дозах, обеспечивающих его концентрацию в плазме 10–20 мкг/мл, вызвал у 9 больных БА уменьшение более чем на 50 % постнагрузочного ОФВ₁ [51]. В исследовании, проведенном Laursen et al. [32], внутривенное введение теофиллина (5 мг/кг) уменьшило на 50 % постнагрузочное снижение ОФВ₁, тогда как энпрофиллин (5 мг/кг) не оказал заметного защитного эффекта [30, 32].

В большинстве исследований антихолинергические средства не вызывали какой­либо защиты от развития БВФН [30]. Так, в 2 исследованиях сравнивали усиление показателя пост­нагрузочной бронхиальной резистентности после ингаляции антихолинергического средства и плацебо. При этом Taytard et al. обнаружили увеличение указанного показателя на 109 % после ингаляции окситропия бромида (0,3 мг) и на 266 % в группе плацебо [3]. Magnussen et al. [34] показали, что после ингаляции ипратропия бромида (0,08 мг) бронхиальная резистентность увеличилась на 173 %, а после ингаляции плацебо — на 231 %.

Однако, несмотря на сходство клинических проявлений заболевания у спортсменов и у лиц с классической БА, между этими двумя группами пациентов существуют и различия. Так, у лыжников по сравнению с группой других больных БА ослаблена реакция бронхов на аденозин, снижен уровень выдыхаемого оксида азота (NO), менее выражена эозинофилия в бронхах и уменьшено число тучных клеток [28, 30]. Кроме того, вопрос о том, отвечают ли лица со спортивной астмой на антиастматические препараты так же, как пациенты с классической БА, пока не был предметом крупных клинических исследований. Нет также четких доказательств различия в ответе на антиастматические препараты у спортсменов, у которых БА возникла во время занятия спортом, и у страдающих БА пациентов, которые не занимаются спортом. Таким образом, отсутствует абсолютно достоверная информация о целесообразности различных подходов к лечению БВФН у спортсменов с БА и у пациентов, не занимающихся спортом.

ИГКС в последние годы заняли ведущее место среди средств базисной терапии у больных БА. Их влияние на БВФН изучалось у взрослых и детей, страдающих БА. Длительность лечения иГКС в этих исследованиях варьировала от 3 недель до 22 месяцев, а сами исследования проводились в основном на параллельных группах пациентов. У 18 взрослых пациентов с БА 4­недельная терапия ингаляционным бетаметазоном уменьшила частоту БВФН на 50 % [30]. В 6­недельном исследовании с участием 40 взрослых пациентов с БА постнагрузочное снижение показателя ОФВ₁ составило 22 % после 6 недель ингаляции плацебо и лишь 7 % — после ингаляции иГКС (будесонид по 0,8 мг 2 раза в сутки) [30]. Влияние будесонида на БВФН изучали и у детей. Waalkens et al. [49] при изучении эффективности 22­месячной терапии будесонидом (0,2 мг в сутки) у 55 детей выявили снижение на 45 % частоты развития БВФН при сравнении пред­ и постнагрузочной реакции и на 51 % — при сравнении данного иГКС с плацебо. Jonasson et al. [30] в исследовании с участием 57 детей, страдавших БА, продемонстрировали уменьшение БВФН на 13–16 % после 12 недель ингаляции будесонида (по 0,1 и 0,2 мг 1 раз в сутки и по 0,1 мг 2 раза в сутки), тогда как в группе плацебо частота БВФН снизилась всего на 4,2 %. Похожие результаты были получены и при применении ингаляционного флутиказона, одна доза (1 мг) которого уменьшила БВФН примерно на 50 % по сравнению с плацебо у 9 детей с астмой [30], а 6­недельная терапия этим препаратом (по 0,1 мг 2 раза в сутки и по 0,25 мг 2 раза в сутки) — на 60 % в исследовании параллельных групп, в котором приняли участие 37 детей с астмой [30]. Беклометазона дипропионат в низких дозах (50 или 100 мкг ежедневно) за счет улучшенной системы доставки также эффективно предупреждал БВФН у детей с БАФН [42].

Влияние кромонов (кромогликат динатрия и недокромил натрия) на БВФН было предметом более 30 рандомизированных клинических исследований. Кроме того, были проведены один метаанализ и один систематический обзор результатов их применения. С помощью метаанализа, охватившего 20 исследований, было оценено влияние недокромила натрия на БВФН [30]. Среднее постнагрузочное снижение ОФВ₁ (95% доверительный интервал) составило 32 % (28–36 %) после терапии плацебо и 16 % (13–18 %) после ингаляции недокромила. Полученные данные подтвердили, что недокромил обладает выраженным протективным действием (снижение ОФВ₁ уменьшилось примерно на 50 %).

В систематическом обзоре 8 исследований кромогликат динатрия сравнивали с недокромилом натрия [30]. Между этими двумя препаратами не было обнаружено различий в способности профилактировать БВФН. Таким образом, хотя по противовоспалительному действию кромоны уступают иГКС, их применение при БВФН по­прежнему является достаточно актуальным.

В качестве перспективной альтернативы для профилактической фармакотерапии БВФН рассматриваются антилейкотриеновые препараты. Так, в 3­месячном исследовании параллельных групп, в котором участвовали 110 взрослых пациентов с БА, монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшил БВФН на 45 % [30, 32]. Peroni et al. [41] показали, что одна пероральная доза монтелукаста защищала от БВФН на протяжении 12 часов (частота БВФН снизилась на 52 %), тогда как у детей с БА защитный эффект отсутствовал через 2 и 24 часа после приема препарата. Прием в течение 2 дней зилеутона (по 0,6 мг 4 раза в сутки) снизил у 24 больных БА частоту БВФН на 40 %, а внутривенное введение верлукаста (160 мг) 12 больным — на 63 % [30]. В целом следует отметить, что вопрос о применении антагонистов лейкотриенов при БАФУ еще нуждается в дополнительном изучении.

Антигистаминные препараты в большинстве исследований не защищали от БВФН. Так, в 3 исследованиях при использовании кетотифена защитный эффект препарата отсутствовал [30]. Пероральный прием цетиризина не влиял на БВФН, тогда как ингаляция этого препарата вызывала выраженный защитный эффект, т.е. уменьшала по сравнению с плацебо постнагрузочное снижение ОФВ₁ на 33 % [30]. Baki et al. [10] показали, что лоратадин (10 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней перед нагрузочным тестом) обеспечил значимую профилактику БВФН, уменьшив на 42 % постнагрузочное снижение показателя ОФВ₁ у 11 детей с БА. Селективные Н₂­блокаторы (циметидин и ранитидин) не влияли на БВФН [30]. Magnussen et al. [34] продемонстрировали эффект перорального азеластина, который вызвал сокращение частоты БВФН на 50 % у 10 больных БА. Следовательно, вопрос о применении антигистаминных препаратов при БВФН также нуждается в дополнительном изучении, хотя необходимо отметить, что данная группа препаратов при изолированной БА в последние годы не используется.

Ряд исследований показал, что ингаляции фуросемида, гепарина или PGE2 тоже могут оказывать защитное действие при БВФН [19, 26]. Большое число работ было посвящено изучению способности блокаторов кальциевых каналов осуществлять профилактику БВФН. Почти во всех исследованиях эта способность блокаторов кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем, фелодипин) была продемонстрирована. Так, влияние нифедипина оценивали после сублингвального применения препарата [30] и установили, что по сравнению с плацебо он уменьшает постнагрузочное снижение показателя ОФВ₁ на 25–100 %. В двух исследованиях, проведенных Patel et al. [40], ингаляционный верапамил уменьшал БВФН на 50–65 %, однако по результатам более позднего исследования подобный эффект верапамила уже отсутствовал. Дилтиазем вызывал умеренный, хотя и статистически значимый протективный эффект, а фелодипин уменьшал постнагрузочное снижение показателя ОФВ₁ на 50 % [30]. Ингаляция фуросемида при БА у взрослых и детей способствовала уменьшению постнагрузочной бронхоконстрикции, которую оценивали по снижению показателя ОФВ₁ на 45–60 % [30]. Однако в целом вышеуказанные препараты не обладают достаточной доказательной базой, и для того, чтобы рекомендовать их к широкому применению при БАФН, следует сравнить их эффективность с эффективностью АВА.

Особое значение для фармакотерапии БА у спорт­сменов имеет проблема возможности или невозможности применения тех или иных лекарственных препаратов, поскольку от этого может зависеть карьера в профессиональном спорте. На сайтах различных национальных центров по использованию лекарственных средств в спорте (например, Australian Sports Drug Agency Medical Advisory Committee — ASDMAC) приводится перечень препаратов, которые разрешены или запрещены к применению спортсменам.

Препараты, разрешенные к использованию при БА и аллергическом рините:

— ингаляционные формы АВА, ипратропиума бромид;

— кромоны (кромогликат динатрия и недокромил натрия);

— топические (ингаляционные и назальные) ГКС;

— антагонисты лейкотриеновых рецепторов (аколат, сингуляр);

— метилксантины;

— антигистаминные препараты.

К препаратам, применение которых возможно по специальному разрешению (после предварительного рассмотрения заявления), относятся ингаляционные АВА. В случае использования данных препаратов спортсменами, участвующими в международных соревнованиях, разрешение на их применение получают во Всемирном антидопинговом агентстве — World Anti­doping Agency (WADA) по специальной форме до начала соревнований. По специальному заключению МК МОК с 1993 г. разрешено применение ABA короткого действия (сальбутамол и тербуталин) у атлетов с БА после обоснования врачом­пульмонологом необходимости их приема, а с 1996 г. и 2000 г. — ABA пролонгированного действия (сальметерол и формотерол соответственно). АВА и их комбинации с иГКС (серетид, симбикорт) не запрещены к применению у спорт­с­менов, но на их использование должно быть получено специальное разрешение. Это означает, что их можно употреблять, но необходимые документы должны быть в досье спортсмена до проведения допинг­тестирования. В августе 2004 г. список АВА, разрешенных к применению, был дополнен и в настоящее время выглядит так: сальбутамол, сальбутамол/ипратропиум бромид (комбивент), тербуталин (бриканил), сальметерол, формотерол. Для всех перечисленных АВА должна быть заполнена форма Международного стандарта для исключений в медицинских целях (МСДИ), а также требуется письменное уведомление от пульмонолога или от лечащего врача команды. Форма МСДИ — документ, подтверждающий использование спортсменом ингаляционного препарата, наличие которого необходимо до начала допинг­тестирования.

Всем спортсменам при подаче заявки с просьбой разрешить прием по медицинским показаниям запрещенного правилами вещества в связи с предстоящими спортивными соревнованиями необходимо выполнять процедуры, утвержденные МК МОК и международных ассоциаций спортивных федераций. Например, в правилах ИААФ (Международная ассоциация легкоатлетических федераций) всем обращающимся по медицинским показаниям с такой просьбой впервые и всем, кто обращается с повторной просьбой в связи с тем, что срок имеющегося разрешения истек, даются указания и перечень необходимых документов. Согласно правилам ИААФ, выданные разрешения на применение запрещенных лекарственных препаратов действуют в течение 1 года и по истечении этого срока должны быть возобновлены. Если произошла замена лекарственного средства, необходимо сделать новую заявку для получения разрешения на его применение. Спортсмены, которые не обратились с просьбой о предоставлении им разрешения на прием лекарственных препаратов, как исключение из правил, или те, которые не возобновили свою просьбу и продолжают выступать, не имея разрешения на прием медикаментов в качестве исключения, рискуют получить положительный результат на наличие запрещенных химических веществ и подвергнуться санкциям за допинговое нарушение в соответствии с правилами ИААФ.

Препараты, запрещенные к использованию у спортсменов, страдающих БА (перечень представлен на сайте WADA (www.wada­ama.org)):

— системные ГКС для перорального и парентерального применения;

— АВА для перорального и парентерального применения (http://www.olympic.org/uk /organisation/ commissions/ medical/index_uk.asp).

Указанные рекомендации касаются также популярных безрецептурных препаратов, часто применяющихся при ОРВИ и нередко являющихся причиной дисквалификации спортс­менов, поскольку многие из них содержат запрещенные в спорте субстанции (эфедрин, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин и пр.).

Первичная профилактика БА и БВФН должна быть направлена на меры по максимально возможному исключению или сведению к минимуму контакта с аллергенами (прежде всего ингаляционными, инфекционными и пищевыми) и прочими триггерами БА (внешние воздушные поллютанты — компоненты табачного дыма, диоксид серы, оксид азота и озон; поллютанты жилых помещений — монооксид углерода, оксид и диоксид азота и другие разновидности летучих органических соединений), нормализации функции иммунной системы, на что обращалось внимание при разборе возможных механизмов развития заболевания у спортсменов [25, 48].

Поскольку у пациентов с БВФН тяжесть бронхообструкции и ответ дыхательных путей на раздражители зависят от объема физических нагрузок и от состояния окружающей среды, в которой они осуществляются, важное значение приобретает и вторичная профилактика БА и БВФН. Интенсивность физических упражнений обусловливает повышение легочной вентиляции из­за роста метаболических реакций, что, в свою очередь, приводит к увеличению вентиляции легких, а это является ключевым моментом в патофизиологии БВФН. Поэтому БВФН достоверно зависит от объема физических нагрузок, которые необходимо контролировать [48]. Реакция воздушных путей во время выполнения физических упражнений зависит от температуры и влажности окружающей среды. При вдыхании холодного сухого воздуха максимально нарастает обструкция дыхательных путей, и напротив, теплый и влажный воздух минимизирует легочную обструкцию. Различия между температурой воздуха во время выполнения физических упражнений и после них играют существенную роль в тяжести обструкции и поэтому также должны контролироваться [7, 48]. Так, для поддержания оптимальной температуры вдыхаемого воздуха спорт­сменам рекомендуется дышать через нос, использовать специальные маски для носа и рта или прикрывать их шарфом, особенно в холодную сухую погоду.

Снижение температуры и медленное уменьшение интенсивности физических нагрузок (но не резкое их прекращение) также предпочтительны, так как происходит постепенное согревание вдыхаемого воздуха и, как результат, развитие сосудистой дилатации и уменьшение отека дыхательных путей, что способствует меньшей интенсивности бронхоспазма. Интенсивность БВФН также зависит от степени бронхиальной реактивности. Так, у пациентов с персистирующей БА происходит нарастание бронхиальной реактивности, особенно после воздействия аллергенов, поллютантов и других триггеров. Поэтому для больных с персистирующей БА важной профилактической мерой является отказ от проведения физических упражнений во время обострения БА и при ее недостаточном контроле. Вирусные инфекции также способствуют повышению степени бронхиальной реактивности и, соответственно, тяжести БВФН.

Важное значение для профилактики имеет также выбор вида спорта, которым могут заниматься лица, страдающие БВФН. При этом следует отметить, что идея о существовании уникальных аспектов специфических физических упражнений не подтверждена [48]. Известно, что плавание является астмогенным видом спорта. Другие же виды спорта с более низкой интенсивностью и короткой длительностью физических усилий реже вызывают БВФН, что тем не менее не побуждает спортсменов высокого класса к смене вида спорта [48].

Безусловно, большое значение имеет и медикаментозная профилактика обострений БА и развития БВФН. При этом для спортсменов особенно важно выбрать препараты, обеспечивающие оптимальный контроль над симптомами с минимумом допингового воздействия и нежелательных эффектов. Фармакотерапия должна соответствовать правилам Всемирного антидопингового агентства (WADA). Профилактика развития БВФН должна осуществляться непосредственно перед выполнением физических упражнений путем использования короткодействующих ABA в дозе от 2 до 4 вдохов за 5–60 мин до нагрузки, лучше максимально близко к началу физических упражнений. Эффект профилактической терапии длится обычно 2–3 часа. ABA пролонгированного действия также демонстрируют хорошее профилактическое действие при БВФН, но они должны быть приняты более чем за 30 минут до начала выполнения упражнений, а длительность их эффекта достигает 10–12 часов. Однако, как указывалось выше, регулярный прием пролонгированных ABA ассоциируется с уменьшением их эффекта вследствие развития тахифилаксии или толерантности [48].

Препараты других групп, как правило, уступают ABA по эффективности. Так, ингаляционные формы кромонов (кромолин и недокромил) демонстрируют защитный эффект при БАФН в течение 1–2 часов, если принимаются за 10–20 мин до начала физической нагрузки. Однократные дозы монтелукаста (10 мг) и зафирлукаста (20 мг) начинают действовать через 1 час, а эффект их протективного действия продолжается до 12 часов. В ряде исследований [30, 48] обнаружена равная эффективность салметерола и антагонистов рецепторов лейкотриенов при проведении срочной профилактики БВФН. Для длительной профилактики (недели и месяцы) монтелукаст оказался более эффективным профилактическим средством, чем салметерол. Однако в настоящее время пероральные ингибиторы лейкотриенов по специфическим показаниям (БВФН) не одобрены FDA в отличие от пролонгированных ABA.

Важное значение в профилактическом лечении аллергических заболеваний имеет аллергенспецифическая иммунотерапия, эффективность и безопасность которой доказана у пациентов с аллергическим ринитом и атопической БА. Так, метаанализ 16 крупных международных рандомизированных клинических исследований, опубликованных с 1966 по 1996 г., показал, что аллергенспецифическая иммунотерапия у спортсменов, страдающих указанными аллергическими заболеваниями, имеет продолжительный эффект, но ее начало должно предшествовать началу интенсивных физических нагрузок [27, 28, 48].

Таким образом, наличие у спортс­менов высокого класса симптомов БА в анамнезе не является непременным показанием к лечению их ABA. Наиболее обоснованным показанием к применению ABA является увеличение ОФВ₁ в ответ на ингаляцию бронходилататора или тест с физической нагрузкой, подтверждающий необходимость использования такого препарата.

Общепринятой границей между нормой и патологией при выполнении всех тестов является снижение показателя ОФВ₁ на 10 %. Наоборот, увеличение показателя ОФВ₁ более 12 % от исходной или прогнозируемой величины целесообразно для определения положительного ответа на бронходилататор у спортсменов. При назначении фармакотерапии БА и БВФН у занимающихся спортом во избежание положительных результатов допинг­тестирования необходимо руководствоваться рекомендациями МК МОК. Ингаляционные ABA обеспечивают частичную или полную (в первые 30 мин после ингаляции) защиту от БВФН. Длительная терапия ABA может сопровождаться снижением продолжительности их эффекта. Лечение иГКС, кромонами, метил­ксантинами и антилейкотриеновыми препаратами вызывает частичную защиту от БВФН, тогда как антигистаминные и антихолинергические средства обладают слабым протективным эффектом. С целью профилактики БА и ББФН у спортсменов необходимо проведение образовательных программ, элиминационных мероприятий, рациональной фармакотерапии и аллергенспецифической иммунотерапии по показаниям. БА в настоящее время не является противопоказанием для профессиональных занятий спортом, поскольку ее течение возможно контролировать путем использования вышеуказанных методов терапии.