Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (429) 2012 (тематический номер)

Вирусный гепатит С (HCV) вызывается РНК­содержащим вирусом, относящимся к семейству Flaviviridae. Согласно одним из последних данных, широко варьируя в разных географических регионах и популяциях, инфицированность населения земного шара HCV составляет не менее 3 % [1, 2]. Описано 6 генотипов и более 100 подтипов этого вируса. Генотип 1 является наиболее распространенным в мире с преобладанием подтипа 1а в США и подтипа 1b в странах Европы. Генотип 3а широко распространен среди инъекционных наркоманов европейских стран. В этой же группе наблюдается тенденция к росту численности HCV генотипа 4, типичного для стран Юго­Восточной Азии. Намного реже остальных выявляют генотипы 5 и 6. По данным Всемирной организации здравоохранения, в России и странах СНГ преобладают подтипы 1b (около 70 % случаев выделения вируса) и 3а [3, 4].

Хронический HCV ассоциируется с воспалением и прогрессирующим фиброзированием ткани печени независимо от генотипа вируса и вирусной нагрузки. Эти процессы могут длиться несколько десятилетий или иметь прогрессирующее течение при наличии отягощающих факторов, например злоупотребление алкоголем, сахарный диабет, заражение в пожилом возрасте, коинфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или других гепатотропных вирусов (HBV и HAV) и т.д. Предполагают, что хронический HCV более чем в 40 % случаев приводит к формированию цирроза печени, смертность от осложнений которого составляет около 4 % в год. Частота возникновения гепатоцеллюлярной карциномы среди этих пациентов ежегодно достигает 5 % с вероятностью смерти в течение первого года 33 %. Необходимо обратить внимание, что в Европе HCV занимает первое место среди причин первичного рака печени [5].

Крупные эпидемиологические исследования вирус­ных гепатитов в Украине не проводились. Официальные данные о распространенности и заболеваемости HCV­инфекцией по ряду причин недостоверны. Если сегодня не будут предприняты определенные меры по выявлению и лечению хронического HCV, через 10–15 лет украинское здравоохранение может столкнуться с масштабными исходами этой инфекции, которые разовьются у части трудоспособного населения 50–55 лет и повлекут за собой необходимость значительных финансовых затрат, а также увеличат летальность в этой возрастной группе [6].

К сожалению, в нашем медицинском сообществе широко распространены различные мифы о вирус­ных гепатитах и ложные убеждения в неизлечимости инфекции. Поэтому важно, чтобы врачи осознали: со­временная противовирусная терапия позволяет достичь стойкой вирусологической ремиссии у большинства пациентов, положительно влияя на качество и продолжительность их жизни.

Эффективность терапии хронического HCV за последние 10–15 лет существенно увеличилась прежде всего за счет внедрения пегилированных интерферонов (пегИФН) и комбинированного лечения. ПегИФН считают одним из наиболее значительных достижений фармакологии в лечении HCV. Существуют два вида пегИФН­альфа: 2a и 2b, из которых в настоящее время в Украине зарегистрированы пегасис — пегИФН­альфа 2a (pegylated interferon alpha 2a — рegasys) и пегинтрон — пегИФН­альфа 2b (pegylated interferon alpha 2b — рeg­intron), производимые соответственно компаниями «Ф. Хоффманн­Ля Рош» (Швейцария) и «МСД» (США). Молекулы пегИФН­альфа 2a и 2b различаются по фармакокинетическим параметрам, но обладают сопоставимой эффективностью. Эти препараты вместе с аналогом нуклеозидов рибавирином представляют сегодня золотой стандарт лечения HCV, лучший способ контролировать течение заболевания, позволяющий у многих пациентов добиться излечения или длительной ре­миссии.

ПегИФН имеют важные преимущества перед обыч­ными интерферонами, в первую очередь — более продолжительное действие. Длительный период полувыведения пегИФН обеспечивает постоянную концентрацию препарата в крови и более высокую активность в отношении HCV, в том числе к концу недели после инъекции. Отмечена лучшая переносимость ­пегИФН пациентами. Это также повышает вероятность эрадикации инфекции, т.к. означает возможность применения препарата в эффективной терапевтической дозе в течение всего курса терапии. В отличие от обычных интерферонов, которые вводят 3 раза в неделю, инъекцию пегИФН осуществляют 1 раз в неделю. Удобство применения препарата позволяет пациенту во время курса лечения вести обычный образ жизни, дополнительно повышая приверженность к терапии. Для многих пациентов эти характеристики ­пегИФН являются определяющими.

В 2011 г. группой экспертов EASL были обновлены клинические рекомендации по ведению пациентов с HCV [7]. Каждому положению присвоены уровни доказательности в соответствии с качеством данных, которые лежат в их основе (высокое — А, среднее — В и низкое — С). Также выделены два класса рекомендаций в зависимости от их важности для улучшения клинического исхода и экономической обоснованности (класс 1 — строго рекомендовано, класс 2 — опционная рекомендация). Далее соответственно тексту в скобках приводятся эти буквенно­цифровые обозначения.

По мнению экспертов EASL, всех пациентов с компенсированным HCV, ранее не получавших лечения, которые желают лечиться и не имеют противопоказаний к назначению пегИФН­альфа или рибавирина, следует рассматривать как кандидатов на противовирус­ную терапию независимо от исходного уровня трансфераз (АЛТ). Лечение рекомендовано пациентам с выраженным фиброзом (оценка по METAVIR F3­F4) и строго рекомендовано пациентам с умеренным фиброзом (F2 по METAVIR). У пациентов с меньшими степенями поражения ткани печени, особенно при длительно персистирующей инфекции, следует оценивать индивидуальное соотношение пользы и риска терапии с учетом мнения самого пациента.

Целями лечения HCV являются полная эрадикация HCV, предотвращение прогрессирования воспаления, фиброза, развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Под эрадикацией, или устойчивым вирусологическим ответом (УВО), понимают отсутствие РНК вируса (уровень РНК в крови ниже 50 МЕ/мл) при выполнении полимеразной цепной реакции (ПЦР) на 24­й неделе после завершения курса терапии. Достижение УВО приравнивается к излечению от HCV­инфекции у пациентов с неосложненным гепатитом. После эрадикации HCV поражение печени не прогрессирует, поскольку устранен этиологический фактор.

Согласно руководству EASL терапия первой линии при хроническом HCV — это комбинация одного из препаратов пегИФН­альфа 2а или 2b, вводимых подкожно 1 раз в неделю, с ежедневным пероральным приемом рибавирина (А, 1).

ПегИФН­альфа 2a применяют по схеме 180 мкг 1 раз в неделю; пегИФН­альфа 2b — 1,5 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю.

Рибавирин назначают в дозе 15 мг/кг массы тела в сутки при генотипах вируса 1, 4–6 и в фиксированной дозе 800 мг/сут при генотипах 2 и 3 (А, 2). Пациентам, инфицированным HCV генотипов 2 и 3, с факторами риска плохого ответа на терапию (индекс массы тела выше 25, инсулинорезистентность, метаболический синдром, выраженный фиброз или цирроз, пожилой возраст) рибавирин следует назначать в дозе 15 мг/кг массы тела в сутки (С, 2).

Для оценки эффективности лечения и определения его продолжительности следует повторно исследовать РНК HCV в плазме крови на 4, 12 и 24­й неделях, по окончании курса терапии (А, 2) и обязательно через 24 недели после окончания курса терапии с целью уточнения, достигнут ли УВО (А, 1).

В эти же временные точки следует выполнять определение в крови трансаминаз. Нормализация показателей трансаминаз, как правило, наступает через несколько недель после вирусологического ответа.

Вероятность достижения УВО зависит от динамики снижения уровня РНК вируса в крови в ходе лечения. Пациентов, у которых уровень РНК вируса к 12­й неделе лечения снизился более чем на 2 log или РНК в крови не определяется, классифицируют на три группы:

1) быстрый вирусологический ответ (БВО) — РНК ви­руса не определяется методом с порогом чувствительности < 50 МЕ/мл на 4­й неделе лечения (БВО наблюдается у 24–27 % пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, и у 64–76 % пациентов с генотипом вируса 2 или 3);

2) ранний вирусологический ответ (РВО) — РНК ви­руса определяется на 4­й неделе, но не определяется на 12­й неделе лечения;

3) отсроченный вирусологический ответ (ОВО) — на 12­й неделе лечения уровень РНК вируса снизился более чем на 2 lоg от исходного, но РНК определяется, а на 24­й неделе и до конца курса лечения РНК не определяется (ОВО регистрируется у 22–31 % пациентов, инфицированных HCV генотипа 1).

Повторное появление РНК вируса в любой момент курса терапии после получения вирусологического ответа рассматривается как вирусный прорыв.

В зависимости от варианта вирусологического ответа рекомендуются следующие сроки стандартной противовирусной терапии.

— Пациентам с генотипом вируса 1 и БВО рекомендуется длительность терапии 24 нед., если до начала лечения у них отмечался низкий уровень РНК вируса в крови. Критерий низкой вирусной нагрузки — 400–800 тыс. МЕ/мл. При исходном уровне РНК вируса выше 800 тыс. МЕ/мл терапию рекомендуется продолжать до 48 недель.

— Пациентам с генотипом вируса 1 (и, возможно, с генотипом 4) и РВО рекомендуется длительность терапии 48 недель.

— Пациентам с генотипом вируса 1 и ОВО рекомендуется продлить терапию до 72 нед. для минимизации риска рецидива, при условии отсутствия РНК вируса на 24­й неделе терапии.

— Пациентам с генотипом вируса 2 или 3 и исходно низкой вирусной нагрузкой (400–800 тыс. МЕ/мл) при получении БВО можно сократить курс терапии до 16 недель.

— Пациентам с генотипом вируса 2 или 3 и выраженным фиброзом, циррозом или факторами, снижающими эффективность терапии (инсулинорезистентность, метаболический синдром, стеатоз невирусной этиологии), сокращение курса терапии до 16 недель не рекомендуется даже при исходно низком уровне РНК ви­руса в крови или БВО.

— Пациентам с генотипом вируса 2 или 3 без факторов, снижающих эффективность терапии, и РВО рекомендуется длительность терапии 48 недель; если получен ОВО 72 недели, при условии отсутствия РНК ви­руса на 24­й неделе терапии.

Нет рекомендаций по режиму терапии в зависимости от вирусологического ответа для пациентов с генотипами вируса 5 и 6. В то же время уровни ответа на терапию для этих генотипов схожи с таковыми при генотипе 3.

Согласно рекомендациям EASL противовирусную терапию при любом генотипе вируса следует прекратить, если к 12­й неделе уровень РНК снизился меньше чем на 2 log или если на 24­й неделе лечения РНК вируса все еще присутствует в крови в концентрации > 50 МЕ/мл, поскольку вероятность УВО и в этом случае составляет всего 1–3 % (В, 1).

По результатам многочисленных клинических исследований применения комбинированной терапии пегИФН­альфа и рибавирином в рекомендованных дозах показано следующее. У пациентов с HCV, ранее не получавших лечения, при генотипе 1 УВО достигается в 40–54 % случаев в течение 48 недель; при генотипах 2 и 3 — в 65–82 % в течение 24 недель. Вероятность достижения УВО несколько выше у пациентов, инфицированных HCV генотипа 2, по сравнению с генотипом 3 [8, 9].

У пациентов без цирроза, которые достигли УВО, эксперты EASL рекомендуют повторно определить уровень АЛТ и убедиться в отсутствии РНК вируса через 48 недель и через 1 год после лечения. При нормальном уровне АЛТ и отрицательном результате ПЦР таких пациентов следует считать излеченными. У пациентов с циррозом, которые достигли УВО, помимо повторных анализов на АЛТ и РНК, следует проводить скрининг варикозного расширения вен пищевода каждые 1–2 года и гепатоцеллюлярной карциномы каждые 6 месяцев при помощи ультрасонографии и ­определения a­фетопротеина.

Важнейшими факторами, определяющими вероятность достижения УВО, считают генотип вируса HCV, стадию фиброза печени и недавно открытый полиморфизм генов 19­й хромосомы, локализованных рядом с областью, кодирующей IL28B (IFN A3). Кроме того, к предикторам ответа на терапию относят исходный уровень РНК вируса в плазме крови, дозы и длительность терапии, индекс массы тела, возраст, пол пациента, наличие инсулинорезистентности, а также индивидуальные характеристики поражения печени (уровень активности процесса, коинфекция другими гепатотропными вирусами или ВИЧ).

Пациенты с рецидивом инфекции определяются как лица, у которых не была выявлена РНК вируса в плазме крови после завершения курса противовирусной терапии, но впоследствии не был достигнут УВО. Лица, у которых инфекция рецидивирует после стандартных курсов терапии на основе препаратов интерферона, отвечают на повторную терапию пегИФН­альфа и рибавирином в 38 % случаев [10].

Пациенты, не ответившие на терапию, — это лица, у которых не было достигнуто значимое снижение уровня РНК HCV в плазме крови (на 2 и более log в единицах МЕ/мл) на 12­й неделе терапии, а также пациенты, у которых 24­недельный курс терапии не привел к осво­бождению от РНК вируса. В недавно завершенных исследованиях частота ответа на повторную терапию пегИФН­альфа и рибавирином у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, которые не ответили на первый курс, составила 9–16 % [11].

Основная причина неэффективности противовирусной терапии — это снижение доз препаратов или временное прекращение их приема в связи с развитием побочных эффектов или плохого комплайенса. С плохим ответом на терапию ассоциируется избыточная масса тела и инсулинорезистентность: нормализация массы тела до начала противовирусной терапии может повышать вероятность достижения УВО, положительное влияние на уровень УВО при назначении инсулиносенситайзеров не доказано.

УВО реже достигается у лиц, злоупотребляющих алкоголем. Такое сочетание требует полного отказа пациента от употребления алкоголя, поскольку в этом случае на фоне HCV наблюдается ускоренное прогрессирование фиброза, повышение частоты развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.

Данных о лечении HCV у активных наркоманов мало, поскольку считается, что кандидаты на противовирусную терапию не должны употреблять наркотики или должны получать стабильную заместительную терапию как минимум в течение 6 месяцев до начала лечения. Общих рекомендаций по лечению активных наркоманов нет, в каждом случае используется индивидуальный подход. У наркоманов, которые получают заместительную терапию метадоном, частота УВО при терапии пегИФН­альфа и рибавирином не снижается, однако прекращение приема препаратов в первые 8 недель терапии наблюдается несколько чаще, чем у лиц без наркотической зависимости [12].

У пациентов с генотипом вируса 1 и неполным вирусологическим ответом на терапию пегИФН­альфа и рибавирином вероятность достижения УВО после повторного курса терапии этими же препаратами и в таких же дозах минимальна: 10–15 % при полном отсутствии ответа на первый курс лечения и 30–40 % у пациентов с рецидивом инфекции. Поэтому повторный курс лечения по такой же схеме им не показан (А, 2). В этом случае следует рассмотреть возможность применения новых зарегистрированных трехкомпонентных схем терапии с ингибиторами протеазы NS3.

Перспективы использования новых препаратов ингибиторов вирусных протеаз первого поколения (телапревира и боцепревира) в терапии НСV были раскрыты в ходе Пятой парижской конференции (январь 2012 г.) по проблемам гепатита. В докладах и обсуждениях были освещены результаты исследований фазы 3 трехкомпонентной терапии с ингибиторами протеазы NS3, телапревиром [13–15] или боцепревиром [16, 17], у нелеченных пациентов и получавших лечение пациентов с HCV генотипа 1. Биодоступность этих двух препаратов обеспечивается путем их перорального введения (3 раза в сутки), и оба они являются кетоамидами, которые обратимо связываются с активным участком NS3.

Известно, что вероятность достижения УВО во время лечения пегИФН и рибавирином прямо связана с тем, когда у пациента переставала обнаруживаться РНК НCV. У пациентов с БВО, у которых РНК НCV не обнаруживалась в течение 4 недель после начала лечения, УВО достигается в 85–90 % случаев. Такие пациенты могут получать лечение пегИФН и рибавирин всего в течение 24 недель. Это положение является основой концепции терапии в зависимости от ответа, которая используется в схемах лечения с телапревиром и боцепревиром.

Рекомендуемый подход к лечению телапревиром следующий. Применение телапревира начинается вместе с приемом пегИФН и рибавирина и длится первые 12 недель лечения. Затем пациенты продолжают прием пегИФН и рибавирина в общей сложности в течение либо 24, либо 48 недель в зависимости от ответа на терапию. Пациенты, ранее не получавшие лечение, или пациенты с рецидивом заболевания после лечения пегИФН и рибавирином могут получать лечение в течение всего 24 недель, если у них достигается БВО. У этих пациентов достигается УВО, превышающий 90 %. Напротив, пациенты, у которых РНК НСV обнаруживается после 4 недель лечения, должны получать лечение в общей сложности в течение 48 недель (12 недель трехкомпонентной терапии на основе телапревира и 36 недель терапии пегИФН и рибавирином). У этих пациентов частота УВО достигает приблизительно 64 %. Всем пациентам с циррозом также рекомендуется лечение в течение 48 недель. Лечение любого пациента следует прекратить при уровне РНК НСV более 1000 МЕ/мл на 4­й или 12­й неделе лечения, а также при любом обнаруживаемом уровне РНК НСV на 24­й неделе лечения.

Применение боцепревира рекомендуется после 4­недельной начальной терапии комбинацией пегИФН и рибавирин. Пациенты, у которых РНК НСV не обнаруживается на 8­й неделе лечения (БВО через 4 недели после добавления боцепревира), а также не обнаруживается на 12­й и 24­й неделях лечения, могут получать лечение общей длительностью 28 недель (4 недели начальной терапии пегИФН и рибавирином и 24 недели трехкомпонентной терапии на основе боцепревира). Это позволяет достичь частоты УВО, превышающей 90 %. В противоположность этому пациенты, у которых РНК НСV перестает обнаруживаться более чем через 4 недели после добавления боцепревира (после 8­й недели лечения), должны получать лечение общей длительностью 48 недель. Это лечение состоит из 4 недель начальной терапии пегИФН и рибавирином, 32 недель трехкомпонентной терапии на основе боцепревира и еще 12 недель терапии пегИФН и рибавирином. У этих пациентов частота УВО достигает приблизительно 70 %. Пациентам с резистентностью к интерферону (снижение уровня РНК НСV во время начальной фазы лечения менее чем на 1 log), пациентам без ответа на предыдущее лечение и пациентам с циррозом рекомендуется получать 44­недельную трехкомпонентную терапию на основе боцепревира, которая следует после 4­недельной начальной фазы лечения пегИФН и рибавирином. Следует прекратить лечение тех пациентов, у которых уровень РНК НСV составляет > 100 МЕ/мл на 12­й неделе лечения и обнаруживаются любые уровни РНК НСV на 24­й неделе лечения.

У нелеченных пациентов тройная терапия повышала частоту достижения УВО на 27–31 % по сравнению со стандартом лечения (пегИФН­альфа и рибавирин). Применение каждого из этих двух ингибиторов протеазы в комбинации с пегИФН­альфа и рибавирином для ранее нелеченных пациентов позволяет достичь УВО в 70–80 % случаев. Оба этих средства также оказались высокоэффективными для пациентов, у которых УВО не был достигнут во время предыдущего лечения. БВО наблюдается у 56–60 % ранее нелеченных пациентов. Пациенты, у которых достигается БВО, могут проходить более краткий курс лечения (24–28 недель) с достижением УВО, составляющего 90 % или выше. Пациенты, у которых не достигается БВО, т.е. пациенты с циррозом и определенные пациенты, у которых не было ответа на предыдущее лечение, должны получать лечение в течение 48 недель. Несмотря на то, что частота УВО, наблюдавшаяся при применении телапревира и боцепревира, является довольно сходной как в целом, так и в пределах субпопуляций, алгоритмы лечения для обоих средств являются индивидуальными. Решения относительно того, какой из ингибиторов протеазы следует применять, необходимо принимать, оценивая несколько факторов, в том числе схему лечения, длительность терапии, профиль побочных явлений, затраты и вероятность достижения БВО [18]. Последний фактор очень зависит от чувствительности к пегИФН­альфа и генотипа IL28B.

Длительность курса тройной терапии определяется вирусологическим ответом: у пациентов без РНК вируса в крови на 4­й и 12­й неделе (БВО) при применении телапревира и у пациентов без РНК вируса с 8­й по 24­ю неделю при применении боцепревира лечение отменяли на 24­й неделе. 48­недельный курс требуется пациентам, у которых в ходе лечения не был получен БВО. Таким образом, предположительно у 50–66 % пациентов станет возможным сократить длительность терапии. У пациентов с рецидивом инфекции применение тройной терапии позволяет достичь высоких уровней УВО — от 75 до 86 %. У пациентов с частичным ответом на стандартную терапию (снижение уровня РНК вируса > 2 lоg к 12­й неделе терапии) частота УВО в результате тройной терапии была меньшей — 50–60 %. У пациентов с полным отсутствием ответа на стандартную терапию УВО в результате тройной терапии достигался в 33 % случаев (этот результат относится только к телапревиру). Предикторы ответа на тройную терапию пока не определены. Имеются данные о том, что наличие выраженного фиброза снижает вероятность ответа.

Наиболее распространенными побочными явлениями у пациентов, получавших трехкомпонентную терапию на основе телапревира, были анемия, тошнота, диарея, дискомфорт в анально­ректальной области, сыпь и зуд. Среднее понижение уровня гемоглобина во время трехкомпонентной терапии на основе телапревира составляло приблизительно 1 г/дл, т.е. больше, чем показатели, которые наблюдались при применении двухкомпонентной схемы, — пегИФН­альфа и рибавирин. Приблизительно у 40 % пациентов уровень гемоглобина снижался до уровня менее 10 г/дл. У половины пациентов, получавших телапревир, появлялась сыпь, которая усугублялась со временем. В большинстве случаев она была слабой или умеренной и поддавалась симптоматическому лечению. Тяжелая сыпь, потребовавшая досрочного прекращения лечения, проявилась у 7 % пациентов.

Наиболее распространенными побочными явлениями у пациентов, получавших трехкомпонентную терапию на основе боцепревира, были анемия и дисгевзия (расстройство вкуса, характеризующееся утратой или извращением восприятия некоторых вкусовых раздражителей). В среднем снижение уровня гемоглобина составило приблизительно 1 г/дл, что превышало показатели, наблюдавшиеся при применении только пегИФН­альфа и рибавирина. Приблизительно у половины пациентов уровень гемоглобина понижался до уровня менее 10 г/дл. Несмотря на то, что 43 % пациентов в этих двух клинических исследованиях фазы 3 получали эпоэтин альфа для лечения анемии, значительная разница в частоте УВО не наблюдалась между пациентами, получавшими эпоэтин альфа, и пациентами, у которых лечение анемии осуществлялось за счет снижения дозы рибавирина.

Препараты телапревира и боцепревира уже зарегистрированы и разрешены к использованию в США и странах Европейского союза. Ожидается, что их применение повысит эффективность противовирусной терапии примерно в 1,5–2 раза. Таким образом, для пациентов с хроническим HCV генотипа 1 трехкомпонентная терапия рассматривается как новый стандарт терапии.

Однако телапревир и боцепревир проявляют активность только в отношении HCV генотипа 1. Учитывая, что в ближайшее время не ожидается новых препаратов для лечения пациентов с HCV не 1­го генотипа, не ответившим на первый курс терапии пегИФН­альфа и рибавирином, можно назначить повторный курс, если в этом есть жизненная необходимость и/или если во время первого курса лечения пациент принимал препараты в неполных дозах из­за непереносимости или плохой приверженности к терапии (С, 2). При повторном курсе терапию продлевают до 48 недель при генотипе вируса 2 или 3 и до 72 недель при генотипе 4, особенно у пациентов с ОВО или рецидивом инфекции во время первого курса лечения [19].

Поддерживающая терапия низкими дозами пегИФН­альфа не рекомендуется (А, 1), поскольку она не эффективна в долгосрочной профилактике осложнений НСV [20]. Недавно полученные результаты длительного наблюдения за участниками исследования HALT­C свидетельствуют о том, что у пациентов с циррозом долгосрочная терапия пегИФН­альфа несколько снижает частоту развития гепатоцеллюлярной карциномы независимо от того, был ли достигнут УВО [21]. Однако ввиду частого развития тяжелых побочных эффектов и высокой стоимости целесообразность поддерживающей терапии сомнительна.

По возможности следует включать пациентов, не ответивших на первый курс терапии пегИФН­альфа и рибавирином, в клинические исследования новых противовирусных препаратов.

В настоящее время быстро развиваются новые направления лечения НСV [22]. В центре внимания находятся четыре класса прямых противовирусных средств: ингибиторы протеазы, ненуклеозидные ингибиторы полимеразы, нуклеозидные ингибиторы полимеразы и ингибиторы NS5a. Противовирусное действие каждого из них реализуется за счет собственного, уникального механизма действия. Однако важным является то, что их комбинации обеспечивают высокий синергетический эффект. В предварительных исследованиях показано, что такие комбинации проявляют активность против НСV различных генотипов, понижают риск развития резистентности, имеют высокую противовирусную эффективность с хорошим профилем безопас­ности. Эти данные позволяют надеяться, что новые препараты и их комбинации полностью изменят парадигму терапии НСV. Предполагают, что в недалеком будущем безопасные комбинации препаратов для пер­орального приема, применяемые в течение короткого срока (1–3 месяца), искоренят НСV любого генотипа почти у всех пациентов. Авторы проектов планируют, что лекарственные средства можно будет приобретать по доступной цене во всем мире, чтобы пациенты с НСV могли получать необходимое лечение.