Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (429) 2012 (тематический номер)

Жовчнокам’яну хворобу (ЖКХ) вважають багатофакторним захворюванням із чіткими клінічними, патофізіологічними й морфологічними особливостями. Патогномонічною ознакою цієї недуги є наявність біліарного сладжу й/або жовчних каменів у жовчовивідних шляхах, переважно в жовчному міхурі.

Терміном «біліарний сладж» позначають будь-яку не­однорідність жовчі, що виявляється при ультразвуковому дослідженні (УЗД) з варіантами ехографічної картини: мікролітіаз, мастикоподібна жовч та їх поєднання. Серед жовчних каменів відомі холестеринові та пігментні, що розрізняються за складом та механізмом утворення.

За перебігом ЖКХ може бути асимптомною («німою») чи симптомною (жовчна колька тощо). Клінічні прояви не пов’язані з типом біліарного сладжу або каменів, залежать від стадії патологічного процесу, локалізації каменів і супутніх ускладнень. Для симптомної ЖКХ характерні напади жовчної кольки. Напади виникають унаслідок обструкції жовчовивідних шляхів, що швидко минає. Така обструкція виникає, як правило, у міхуровій протоці при просуванні біліарного сладжу або каменів. Захворювання часто супроводжує біліарна диспепсія. Прогресування ЖКХ обумовлене приєднанням ускладнень, що можуть набути небезпечного для життя перебігу. До ускладнень із боку біліарної системи відносять різного ступеня запальні зміни жовчного міхура і жовчовивідних шляхів, а також наслідки цих станів. До позабіліарних — ураження функціонально пов’язаних органів.

Необхідно підкреслити, що дослідження останніх років стали підставою для суттєвого перегляду тактики ведення пацієнтів із ЖКХ. Нам хотілося б висвітлити це з точки зору доказової медицини. У тексті використані посилання на рівні вірогідності (табл. 1).

Тактика ведення пацієнтів із ЖКХ перш за все потребує визначення, до якої категорії належить пацієнт (табл. 2).

Діагноз ЖКХ повинен припускатись у кожного пацієнта з біліарною диспепсією і абдомінальним болем, локалізованим у правому підребер’ї або епігастральній ділянці. За наявності будь-якого з указаних симптомів обов’язково здійснюють УЗД органів черевної порожнини, визнане золотим стандартом для виявлення захворювання жовчний міхур. При гострому болі в правому верхньому квадранті живота інструментальне обстеження починають саме з трансабдомінального УЗД (рівень доказовості А) [1]. Перевагами методу є висока інформативність при патології біліарної системи, швидкість отримання результату, неінвазивність, відсутність протипоказань. Безпека УЗД підтверджується дозволом його використання для уточнення причини гострого абдомінального болю при вагітності (рівень доказовості А) [2].

Якщо в пацієнта діагностовано симптомну ЖКХ, постає питання про оперативне втручання. На сьогодні холецистектомія (ХЕ) залишається золотим стандартом лікування симптомної ЖКХ (рівень доказовості А). Кількість пацієнтів із ЖКХ, у яких доведені безпечність, низький рівень рецидиву та повне вилікування від абдомінального болю, — до 92 %. Строки виконання операції залежать від клінічної ситуації. Так, при гострому холециститі операцію належить виконати в перші 72 години (рівень доказовості А); при біліарному панкреатиті — у період тієї ж госпіталізації (рівень доказовості А) тощо. Показання до ХЕ та строки її проведення, що рекомендуються, наведені в табл. 3.

Доцільність вибору варіанта оперативного втручання при ЖКХ ретельно вивчена в численних публікаціях на цю тему. Наводимо відповідні резюме в табл. 4.

Лапароскопічні методи потребують менше часу при виконанні хірургічного втручання та є більш комфортними для пацієнта. Після лапароскопічної ХЕ (ЛХЕ) пацієнти менше перебувають на стаціонарному ліжку (рівень доказовості А). Доведено, що зменшення тривалості стаціонарного лікування та розвитку ускладнень відбувається, коли операція виконана досвідченим хірургом (рівень доказовості В). ЛХЕ поліпшує якість життя порівняно з відкритою ХЕ в ранні строки після операції, проте віддалені результати при ЛХЕ подібні до результатів при відкритій процедурі (рівень доказовості А).

У декількох метааналізах дослідники порівняли результати ЛХЕ (понад 78 тис. пацієнтів у 98 дослідженнях) із результатами відкритої ХЕ (понад 12 тис. пацієнтів у 28 дослідженнях). Встановлено зниження смертності пацієнтів при ЛХЕ порівняно з тими, яким проведена відкрита ХЕ (8,6–16 смертей на 10 тис. пацієнтів проти 66–74 смертей на 10 тис. пацієнтів відповідно), але при ЛХЕ відзначено більш високу частоту ушкодження холедоха (36–47 випадків на 10 тис. пацієнтів проти 19–29 випадків на 10 тис. пацієнтів відповідно). При звичайній ЛХЕ порівняно з міні-лапароскопічною ХЕ між показниками рівня післяопераційного больового синдрому та смертності також не спостерігались відмінності, проте частота ускладнень із боку жовчовивідних шляхів залежала від навичок хірурга. Ушкодження загальної жовчної протоки внаслідок ХЕ можуть бути надзвичайно тяжкими для відновлення, здійснюються в хірургічних центрах третинного рівня. Для хірургічного лікування ушкоджень холедоха під час ЛХЕ (11,9–43% захворюваність та 1,7–12% смертності при ушкодженні холедоха) низкою авторів доведено ефективність одного тільки жовчного стентування порівняно з комбінацією жовчного стентування зі сфінктеротомією (рівень доказовості В) [10].

У 5–26 % пацієнтів при проведенні ЛХЕ виникає необхідність переходу до лапаротомної ХЕ. Як правило, причиною конверсії є нездатність хірурга ідентифікувати анатомію жовчних шляхів. Як потенційно пов’язані фактори розглядаються чоловіча стать, похилий вік (понад 60 років), надмірна вага (понад 65 кг), гострий холецистит, попередня верхня хірургія на черевній порожнині, не достатній досвід в хірургів, цукровий діабет (рівень доказовості В).

ЛХЕ призводить до менш вираженого післяопераційного болю, скорочення тривалості стаціонарного лікування, зменшення ускладнень у пацієнтів віком 65 років та старше (рівень доказовості В).

Оцінка наслідків у випадках симптомної та складної ЖКХ у вагітних жінок, яким проводилась ЛХЕ, показала, що операція не призвела до появи будь-якої патології в немовлят (рівень доказовості D). ЛХЕ визнано кращим методом лікування вагітних жінок із ЖКХ (рівень доказовості А), незалежно від триместру вагітності (рівень доказовості В).

У пацієнтів із цирозом печінки стадії А та B за Чайлд — П’ю виявлено меншу втрату крові (75,5 проти 112,5 мл, p < 0,001), нижчий рівень післяопераційного болю (13,2 проти 30 %, p < 0,001) і скорочення часу до відновлення вживання їжі (18,3 проти 44,2 години, p < 0,05) у групі ЛХЕ порівняно з групою відкритої хірургії (рівень доказовості В). Дослідження методом «випадок — контроль» показало, що рівень конверсії й захворюваності був вищий в групі з цирозом печінки, ніж у контрольній групі (рівень доказовості С).

При гострому холециститі показано, що рання ЛХЕ (у перші 72 години) забезпечує менш тривале перебування в лікарні (рівень доказовості А). Вибіркова хірургія не показала переваг щодо операційного часу, кількості ускладнень, втрати крові, конверсії або тривалості перебування в лікарні порівняно з терміновою ЛХЕ. Інша низка якісних порівнянь безпеки й результатів ЛХЕ проти відкритої хірургії в пацієнтів із гангренозним жовчним міхуром показала подібність тривалості операції й часу перебування в лікарні, але час до повернення до роботи був більш тривалим у групі відкритої ХЕ (рівень доказовості В). У ретроспективному дослідженні пацієнтів із гострим холециститом, яким проводились відкрита й лапароскопічна операції, відзначили, що при ЛХЕ рідше використовувались болезаспокійливі засоби, коротшим було перебування в лікарні й меншою тимчасова непрацездатність (рівень доказовості В) [11].

У 2008 р. вийшли рекомендації з ведення пацієнтів із холедохолітіазом [12]. Лапароскопічне дослідження холедоха включає ризик виявлення каменів (5 %) або видалення сладжу (3 %) й потребу в конверсії до відкритої хірургії (4 %). Для усунення незручності лапароскопічного методу необхідні: виконання даної процедури хірургом, який має досвід, та наявність певного обладнання (рівень доказовості В). Загальноприйнятий двоетапний хірургічний метод (ендоскопічна папілотомія та ЛХЕ) визнаний як найбільш правильна стратегія для пацієнтів із групи ризику, із запаленням жовчних шляхів і панкреатитом (рівень доказовості А). Для пацієнтів без факторів ризику у клінічній практиці прийнята стратегія одного кроку. Вказано, що використання жовчних ендопротезів після лапароскопічного дослідження холедоха є безпечною, швидкою й ефективною альтернативою сфінктеротомії (рівень доказовості В).

Одним із важливих аспектів лікування ЖКХ є зав­дання купірування жовчної кольки. Оскільки інтенсивність болю зазвичай висока, пацієнти вимагають негайної медичної допомоги й знеболювання. До першої лінії терапії жовчної кольки відносять наркотичні анальгетики або нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) (кеторолак чи ібупрофен), що можуть зменшити ризик розвитку гострого холециститу. Терапія другої лінії включає використання антиспазматичних (антихолінергічних) агентів, таких як скополамін, хоча вони менш ефективні, ніж НПЗП (рівень доказовості А) [13]. Пацієнтам із жовчною колькою призначається дієта, спрямована на зменшення вироблення ендогенного холецистокініну та подальшого скорочення жовчного міхура. Якщо жовчний біль супроводжується нудотою, блюванням, жовтяницею, гарячкою та лейкоцитозом, пацієнт повинен бути швидко госпіталізований для встановлення показань до ХЕ.

Антибактеріальна терапія показана при холангіті, гострому холециститі, запаленні великого дуоденального сосочка або при затяжному перебігу захворювань із підтвердженою наявністю інфекції й запалення жовчовивідних шляхів [8]. Вибір препарату залежить від виду збудника, його чутливості до антибіотиків і здатності препарату проникати й накопичуватись у жовчі. З урахуванням ступеня заселення мікроорганізмами жовчі антибіотики розподіляють на 3 групи: препарати, що накопичуються в жовчі в дуже високій концентрації (оксацилін, ампіцилін, еритроміцин, кларитроміцин, олеандоміцин, рифампіцин, лінкоміцин, лінкоцин, кліндаміцин); препарати, що накопичуються в жовчі в концентраціях, достатніх для лікувальної дії (тетрациклін, доксициклін, цефазолін, цефіксим, цефотаксим, ципробай, фуразолідон, невіграмон, неграм); препарати, що проникають у жовч слабко або перемінно (неоміцин, левоміцетин).

При ЖХК, що ускладнена гострим холециститом та/або холангітом, доцільно призначати антибіотики широкого спектра дії перших двох груп. При гострому неускладненому холециститі рекомендується така емпірична антибіотикотерапія (категорія рекомендації А) [8]: цефазолін 1 г кожні 8 годин; цефуроксим 1,5 г кожні 8 годин; цефокситин 2 г кожні 8 годин (при небезпеці анаеробної інфекції). Для пацієнтів з алергією на b-лактамні антибіотики використовують фторхінолони 400 мг кожні 12 годин + метронідазол 500 мг кожні 6 годин. При гострому ускладненому холециститі застосовують цефокситин 2 г кожні 8 годин; ертапенем (належить до карбапенемів) 1 г кожні 24 години; інгібітори b-лактамаз — 1,5–3 г ампіциліну/сульбактаму кожні 6 годин, при ризику ентерококової інфекції додають гентаміцин 240 мг кожні 24 години. Для пацієнтів з алергією на b-лактамні антибіотики використовують фторхінолон 400 мг кожні 12 годин + метронідазол 500 мг кожні 6 годин. Тривалість терапії залежить від клінічного стану пацієнта, у середньому вона становить 5–7 днів. При необхідності терапію продовжують пероральними антибіотиками (рівень доказовості А). Антибіотикотерапію припиняють при відсутності лихоманки не менше доби й нормальному складі лейкоцитарної формули (рівень доказовості А). Етіотропна терапія загострення ЖКХ із холангітом включає цефалоспорини, а також уреїдопеніциліни, що при необхідності призначають у комбінації з аміноглікозидами, а при наявності анаеробної мікрофлори — з імідазолами. Слід пам’ятати, що антибіотики групи цефалоспоринів (у першу чергу цефтріаксон і цефтазидим) викликають холестаз, тому що порушують транспорт жовчних кислот і екскрецію ліпідів із жовчю, утруднюють пасаж жовчі позапечінковими протоками, тому при супутніх захворюваннях печінки їх застосовують з обережністю.

Використання антибіотикопрофілактики при ЛХЕ у пацієнтів із низьким ризиком не зменшує показники хірургічного інфікування рани або розвиток віддаленої інфекції (рівень доказовості А) [8]. Вважають, що її використання може потенційно збільшувати застосування антибіотиків лікарнею з невизначеною клінічною вигодою.

Безсимптомна ЖКХ принципово не є показанням до хірургічного лікування. Продемонстровано, що 60–80 % носіїв каменів протягом усього життя залишаються безсимптомними. Можливість розвитку симптомів у перші 10 років після встановлення діагнозу становить 2–4 % та зменшується в наступні роки до 1–2 %. Неінвазивне чи інвазивне лікування безсимптомної ЖКХ не збільшує тривалості життя. Ризик, пов’язаний з операцією (смертність та захворюваність), можливість отримати ускладнення не виправдовують проведення профілактичної ХЕ. За даними італійського дослідження (GREPCO), при безсимптомному перебігу ЖКХ щорічний рівень ускладнень становить 0,3–1,2 %, а якщо камені викликають симптоми — 0,7–2 % на рік. При цукровому діабеті також не показана профілактична ХЕ.

Вказані міркування про ризик ХЕ стосуються лапаротомного доступу. При ЛХЕ, вочевидь, більш низька смертність, але тут при виборі лікування безсимптомних носіїв каменів необхідно враховувати зростаючий ризик ураження жовчних шляхів.

При наявності «фарфорового» жовчного міхура та поліпів, що швидко ростуть і перевершують за розміром 1 см, у жовчному міхурі з каменями профілактична ХЕ виправдана й у безсимптомних пацієнтів. У 3–6 % усіх пацієнтів віком понад 60 років, які мають аденому понад 1 см, розвивається карцинома, у той же час при «фарфоровому» жовчному міхурі частота захворюваності на карциному становить 20 %. При безсимптомних каменях у жовчному міхурі розміром понад 3 см у діаметрі та при окремих видах операцій на черевній порожнині (наприклад, шунтування клубової кишки, велика резекція тонкого кишечника, трансплантації) може бути проведена ХЕ. У чоловіків із каменями розміром понад 3 см у діаметрі підвищується ризик карциноми жовчного міхура, тому ХЕ є показаною. Ризик раку жовчного міхура, що розвивається, більше ніж через 30 років становить 0,3 % в одному дослідженні, й 0,25 % для жінок і 0,12 % для чоловіків — в іншому. Деякі дослідження пропонують вважати набагато вищим ризик раку при каменях розміром понад 3 см. Вартість профілактичної хірургії, враховуючи поширеність жовч­них каменів, висока. За обчисленнями, заснованими на середній вартості ЛХЕ в британській лікарні, це майже 4 млн Ј на 10 тис. пацієнтів із безсимптомними каменями (рівень доказовості А) [14].

Винятки щодо цієї політики при безсимптомних жовчних каменях можуть залежати від того, чи намічений пацієнт для іншої операції на черевній порожнині або чи виконана операція при ЖКХ якісно.

Таким чином, можна виділити такі основні показання до хірургічного лікування при безсимптомній ЖКХ [14]:

а) пацієнти з безсимптомною ЖКХ, які мешкають у дуже віддаленому від лікувального закладу районі, що може призвести до розвитку ускладнення;

б) пацієнти з безсимптомною ЖКХ, які мешкають в країнах високого ризику раку жовчного міхура, таких як Чилі й Болівія, у Південній Америці;

в) пацієнти з імуносупресією, наприклад, після трансплантації. У них набагато більш високий ризик ЖКХ із розвитком ускладнень, таких як запалення жовчних шляхів. Крім того, циклоспорин A і такролімус (FK 506), що призначаються при цих станах, є пролітогенними засобами;

г) у пацієнтів з інсулінозалежним діабетом немає більш високої поширеності каменів, але літні пацієнти мають більш високий ризик розвитку ускладнень ЖКХ;

д) пацієнти зі швидкою втратою ваги мають більш високий ризик ускладнень взагалі.

е) пацієнти з «фарфоровим» жовчним міхуром, оскільки вони також мають високий ризик розвитку раку.

В останній час до даної групи віднесені діти — як пацієнти, змушені до тривалої присутності каменів у жовчному міхурі; хворі ЖКХ із серпоподібноклітинною анемією, тому що в даній групі може розвинутися симптомна ЖКХ із поточними епізодами болі в животі; співіснування дрібних жовчних каменів і дисмоторики жовчного міхура (збільшений ризик панкреатиту).

У нерандомізованих або плацебо-контрольованих дослідженнях показано, що урсодезоксихолева кислота (УДХК) у дозі 600 мг на добу може зменшити ризик жовчної кольки. Рівень жовчного болю був очевидно меншим на фоні прийому УДХК у безсимптомних пацієнтів (рівень доказовості С). Однак у великому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні при вираженій симптомній ЖКХ у пацієнтів із запланованою ХЕ призначення УДХК не впливало на жовчну кольку.

Пероральна літолітична терапія з використанням жовчних кислот успішно розчиняє жовчні камені в обмеженого контингенту пацієнтів із ЖКХ. Клінічна ефективність терапії жовчними кислотами була відзначена у хворих із симптомними рентгеннегативними жовчними каменями, меншими, ніж 15 мм, при функціонуючому жовчному міхурі. Було відзначено зменшення жовчного болю в 56 % пацієнтів після тримісячної терапії, у 59 % відбувалося розчинення жовчних каменів через 12 міс. на фоні лікуванні УДХК у дозі 10 мг/кг на день. Приблизно у 25 % пацієнтів відбувається рецидив жовчних каменів протягом п’яти років. Вважають, що терапія УДХК доцільна для пацієнтів, які не підлягають операціям або не бажають бути прооперованими (рівень доказовості А) [8].

На сучасному етапі уявлень про розвиток ЖКХ садж, або мікролітіаз, вважають обов’язковим проміжним кроком. Мікролітіаз, або сладж жовчі, може викликати біль, що має характер кольки, холецистит, запалення жовчних шляхів і гострий панкреатит. Такі пацієнти потребують тактики ведення за принципами симптомної ЖКХ та довгострокового застосування УДХК, ендоскопічної папілотомії чи переважно ЛХЕ (рівень доказовості С) [7].

Відомо, що статини зменшують насиченість жовчі холестерином. Лікування статинами може розглядатися як альтернатива хірургії в пацієнтів із високим ризиком щодо холестеринових жовчних каменів. У когорті американських жінок тривале використання статинів призвело до деякого зменшення ризику ХЕ з приводу ЖКХ. Аналіз бази даних загальноклінічних досліджень у Великобританії з 1994 до 2004 р. за принципом «випадок — контроль» серед пацієнтів, які вживали статини з 1 до 1,5 року, встановив зниження кількості ХЕ з приводу ЖКХ порівняно з пацієнтами, які не одержували такої терапії. Чи доцільне застосування статинів для профілактики холелітіазу в пацієнтів, які мають ризик формування ЖКХ, або з метою медикаментозного літолізу, покажуть подальші клінічні дослідження. Комбінація статинів й УДХК має синергетичний вплив.

Експерименти на тваринах показали, що повне виключення харчового холестерину призводить до його синтезу в печінці de novo, при цьому менше 15 % знову синтезованого холестерину надходить у жовч. Установлено, що усмоктування холестерину, що надходить із їжею, так само як і повторне всмоктування холестерину, виділеного з жовчю, відбувається в тонкому кишечнику. Вплив на цей процес дає можливість зменшити надходження холестерину з кишечника до печінки, тим самим зменшити секрецію холестерину в жовч, знизивши у ній його концентрацію. Завдання було вирішене створенням нового гіполіпідемічного препарату езетиміб. При входженні в тонку кишку езетиміб у щітковій облямівці ентероцитів блокує специфічний білок, що забезпечує транспорт харчового й біліарного холестерину з просвіту кишечника. Показано, що застосування езетимібу (20 мг на добу протягом одного місяця) значно знижує концентрацію й індекс насичення жовчі холестерином [15]. Таким чином, езетиміб запобігає кристалізації холестерину в пацієнтів із ЖКХ. У цьому середовищі жовчні камені можуть розпадатися на дрібні фрагменти. Припускають, що езетиміб може запобігати формуванню жовчних холестеринових каменів і реалізації цитолізу. Застосування езетимібу також сприяє функції скорочення жовчного міхура при відновленні реологічних властивостей жовчі. Необхідно відзначити, що механізм, який лежить в основі ефектів езетимібу на фізико-хімічний стан жовчі, відрізняється від впливу гідрофільних жовчних кислот, наприклад УДХК. Езетиміб не підвищує екскрецію жовчних кислот (на відміну від препаратів, що зв’язують жовчні кислоти) і не інгібує синтез холестерину в печінці (на відміну від статинів). Езетиміб одержав широке розповсюдження в США й інших країнах із розвиненою охороною здоров’я як засіб, що дозволяє досягти низьких сучасних цільових рівнів ліпопротеїнів низької щільності у випадках, коли це не вдається за допомогою статинів, або коли пацієнти з якихось причин не можуть вживати статини у високих дозах. Комбінація 10 мг езетимібу з низькими дозами статинів дозволяє досягти значного зниження ліпопротеїнів низької щільності без збільшення ризику побічних ефектів, асоційованого із застосуванням високих доз статинів. За рахунок зниження абсорбції холестерину в кишечнику езетиміб зменшує його надходження в печінку. Статини знижують синтез холестерину в печінці. Різні механізми дії препаратів цих двох класів при поєднаному призначенні забезпечують додаткове зниження рівня холестерину. Таким чином, поява ЛХЕ на якийсь час послабила інтерес до фармакологічного лікування жовчних каменів. Сьогодні призначення медикаментозної літотерапії обмежується малою групою симптомних пацієнтів. Найбільш відомі варіанти медикаментозного літолізу включають препарати жовчних кислот. Негативну роль у застосуванні терапевтичних методів відіграють тривалість лікування ЖКХ, значні витрати й висока частота рецидивів каменеутворення.

На порядок денний активно виносяться дослідження ролі генів у розвитку ЖКХ, механізмів кишкової абсорбції холестерину й шляхів секреції синтезу холестерину печінкою. Припускають, що майбутнє в лікуванні ЖКХ пов’язане із впливом на специфічні для печінки агоністи/антагоністи ядерних рецепторів FXR/LXR, залучені до секреції ліпідів у жовч.

Таким чином, сучасні дослідження становлять доказову базу принципів лікування ЖКХ, що є важливим моментом для клінічної практики. Незважаючи на численність досліджень, наявних доказів ефективності в лікуванні жовчних каменів і холедокалькульозу недостатньо. Особливо відзначена нестача доказів щодо питань перорального літолізу, наявності високих показників ускладнень при різних способах ХЕ, ведення пацієнтів із холедохолітіазом. Тому покращення ефективності лікування пацієнтів із ЖКХ потребує розробки стандартизованих технічних керівних принципів передової практики.

Пройти тестовое задание к симпозиуму