Газета «Новости медицины и фармации» 20-22, 2012

Боль является универсальной физиологической реакцией организма в ответ на стимулы окружающей среды. Чувство боли весьма субъективно и может достаточно сильно варьировать как между индивидуумами, так и у одного и того же субъекта. Значительное влияние на вариабельность чувства боли оказывают такие факторы, как пол, этническая принадлежность, генетические особенности организма, а также другие индивидуальные физиологические особенности [1, 2]. Социальные и экономические последствия болевого синдрома оказывают существенное влияние на увеличение расходов в сфере здравоохранения и потерю доходов для экономики стран [3, 4]. Например, в Соединенных Штатах болевой синдром является наиболее распространенной причиной визитов к врачу, в результате чего ежегодно выписывается свыше 425 миллионов рецептов на обезболивающие препараты, и увеличение этой цифры весьма вероятно в силу роста средней продолжительности жизни [5]. Несмотря на проводимые интенсивные широкомасштабные исследования и постоянно обновляющиеся и дополняющиеся знания о физиологических путях возникновения болевого синдрома, разработки в области лечения острых болевых синдромов в последние годы принесли мало успеха, за исключением лишь открытия в 1999 году класса препаратов, являющихся ингибиторами циклооксигеназы­2 (ЦОГ­2). Поскольку на сегодня разнообразие классов препаратов, имевших бы разную химическую основу и, соответственно, разные механизмы действия (МД), максимальный эффект и профиль безопасности, не удовлетворяет потребности врачей и пациентов, последние тенденции в разработке новых препаратов с анальгетическим действием предусматривают: 1) оптимизацию ценовой политики на фармацевтическом рынке нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в плане повышения покупательной способности; 2) возможность комбинированного назначения анальгетиков с препаратами других классов; 3) разработку лекарственных форм на основе комбинации анальгетиков с препаратами других классов, способных минимизировать возможные побочные явления, обусловленные действием анальгетика (например, комбинация ингибитора протонной помпы с НПВС); 4) возможность применения препаратов, обладающих анальгетическим действием, первоначально разработанных в других целях (например, противо­судорожные препараты и мышечные релаксанты). В результате расширяется арсенал доступных анальгетических средств, основой которых является ряд традиционных препаратов данной группы. Несмотря на недостаток новых классов химических веществ, обладающих анальгетическим эффектом, модификации существующих групп препаратов предоставляют ценный инструмент для ведения пациентов с болевым синдромом.

Одним из анальгетиков, к которому недавно вновь возрос интерес, является препарат из группы нестероидных противовоспалительных средств — диклофенак. Как и большинство НПВС, диклофенак обладает обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим эффектами. Во всем мире диклофенак является наиболее часто назначаемым нестероидным противовоспалительным средством [5].

Научные данные, а также данные доклинических и клинических исследований демонстрируют, что диклофенак обладает фармакологическими и фармакодинамическими свойствами, отличными от других НПВС; растущий объем данных, касающихся диклофенака, свидетельствует о возможности наличия у препарата более широкого спектра физиологических эффектов, чем считалось ранее.

В этом плане интересным представляется обзор профессора Tong J. Gan (Duke University Medical Center, Durham, North Carolina, USA), который был опубликован в журнале Current Medical Research & Opinion (2010, Vol. 26, № 7). В нем рассматриваются доказанные, предполагаемые, а также совершенно новые вероятные МД диклофенака; с целью выделения потенциально уникальных качеств препарата сравниваются фармакологические и фармакодинамические свойства диклофенака и других нестероидных противовоспалительных средств; рассматриваются гипотезы и предпосылки, объясняющие выбор именно данного препарата для дальнейших исследований и изучения характеристик препаратов данной группы; проводится оценка возможной связи механизмов действия препарата с его профилем безопасности. Обзор литературы был выполнен посредством системы PubMed/MEDLINE (по май 2009 года) с использованием комбинаций следующих терминов и словосочетаний: диклофенак, НПВС, механизм действия, ЦОГ­1, ЦОГ­2, фармакология.

Механизмы действия диклофенака

Все нестероидные противовоспалительные средства обладают противовоспалительным, жаропонижающим и анальгетическим эффектами, и, несмотря на то, что данные свойства во многом можно объяснить ингибированием простагландинов [22], различия в профилях активности, эффективности и безопасности среди НПВС позволяют предположить, что у препаратов данной группы могут иметь место и другие МД. Точный механизм действия диклофенака, как и всех нестероидных противовоспалительных средств, остается неизвестным; однако несколько направлений доказательных данных свидетельствуют о доказанных, предполагаемых и совершенно новых возможных механизмах действия диклофенака.

Доказанные механизмы действия:

1. Ингибирование активности ЦОГ­1 и ЦОГ­2.

2. Ингибирование синтеза простагландина Е2 (PGE2) и тромбоксана А2 (TXA2).

Предполагаемые механизмы действия:

1. Ингибирование синтеза лейко­триенов.

2. Ингибирование фосфолипазы А2 (PLA2).

3. Модулирование уровней свободной арахидоновой кислоты (АК) (например, повышение захвата арахидоновой кислоты в запас триглицеридов).

4. Стимуляция АТФ­чувствительных калиевых каналов посредством сигнального пути «L­аргинин — оксид азота (NO) — циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ)».

5. Центральные эффекты: повышение уровня b­эндорфинов в плазме крови и угнетение сигнального пути N­метил­D­аспартат (NMDA).

Совершенно новые возможные механизмы действия:

1. Ингибирование гамма­рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARg).

2. Снижение уровней субстанции Р и ИЛ­6 в плазме крови и синовиальной жидкости.

3. Ингибирование тромбоксан­простаноидных рецепторов.

4. Ингибирование кислоточувствительных ионных каналов (КЧИК).

Схематически данные МД диклофенака представлены на рис. 1.

Доказанные механизмы действия

Наиболее хорошо известным и широко признанным механизмом действия всех нестероидных противовоспалительных средств является ингибирование циклооксигеназы. Vane [23] был первым, кто рассматривал ингибирование синтеза простагландинов посредством угнетения ЦОГ в качестве механизма действия НПВС. Ингибирование простагландинов и синтеза тромбоксана под действием нестероидных противовоспалительных средств были продемонстрированы в различных экспериментальных исследованиях in vitro, а также во многих тканях организма in vivo [24]. Как и большинство НПВС, диклофенак угнетает синтез провоспалительных и ноцицептивных простагландинов в крови и синовиальной ткани (рис. 2) [25–27]. Диклофенак является одним из наиболее эффективных ингибиторов синтеза простагландина Е2 и, по имеющимся данным, в 3–1000 раз более мощным (на молярной основе) по сравнению с другими нестероидными противовоспалительными средствами в его способности ингибировать активность ЦОГ [28, 29]. Степень ингибирования PGE2 диклофенаком коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови [30].

Открытие различных изоформ ЦОГ способствовало пониманию механизмов действия данных ферментов и их способности ингибировать синтез простагландинов. ЦОГ­1 считается жизненно важной изоформой фермента и присутствует в большинстве тканей. ЦОГ­1, концентрация которой является относительно стабильной, принимает участие в регуляции функции тромбоцитов, почечного кровотока, а также цитопротекции слизистой оболочки желудка, опосредуя свое действие в данном случае простагландином­I2 (простациклин) [24]. В отличие от ЦОГ­1 синтез изоформы ЦОГ­2, ответственной за увеличение продукции простагландинов, тромбоксана, лейкотриенов, выполняющих функцию медиаторов воспаления и боли, может значительно увеличиваться в ответ на повреждение тканей и действие провоспалительных медиаторов [24, 31]. Необходимо обратить внимание на существенное отличие НПВС в степени ингибирования той или иной изоформы ЦОГ. На рис. 3 приведены уровни относительной ингибирующей концентрации (ИК80), полученные при исследовании нестероидных противовоспалительных средств in vitro. Как и предполагалось, так называемый ингибитор ЦОГ­2 рофекоксиб продемонстрировал в 20 раз более высокую селективную способность по отношению к ЦОГ­2, чем к ЦОГ­1 (ИК80: 5 мкмоль против 100 мкмоль) в сравнении с дикло­фенаком, который продемонстрировал в четыре раза более высокую селективную способность к ЦОГ­2 (ИК80: 0,23 мкмоль против 1,0 мкмоль) [32]. Warner и его коллеги [32] отметили, что, несмотря на то, что диклофенак обладает в четыре раза более высокой селективной способностью к ЦОГ­2, при клинически значимом терапевтическом уровне (т.е. ИК80) диклофенака будет ингибироваться 70 % ЦОГ­1 (рис. 4). Таким образом, несмотря на то, что соотношение ЦОГ­1 и ЦОГ­2 по показателю ИК80 активности диклофенака демонстрирует более высокую селективность к ЦОГ­2, относительная неселективность диклофенака дает ему выгодное преимущество в сравнении с высокоселективными ингибиторами ЦОГ­2, применение которых связано с развитием нежелательных явлений со стороны сердечно­сосудистой системы. Тем не менее некоторые данные свидетельствуют о том, что параллельное подавление активности ЦОГ­1 и ЦОГ­2 ведет к нарушению защитных механизмов слизистой оболочки желудочно­кишечного тракта, которое отмечается при применении НПВС [33]. Таким образом, неселективность диклофенака может быть использована в других целях вместо размышлений о том, что прием данного препарата связан с более высоким риском развития побочных эффектов со стороны желудочно­кишечного тракта, чем прием традиционных НПВС с более выраженной селективностью к ЦОГ­1 (см. «Профиль безопасности диклофенака»).

Предполагаемые механизмы действия

Ингибирование синтеза лейкотриенов, ингибирование фосфолипазы А2, регуляция уровней арахидоновой кислоты. В ходе исследований, проведенных в середине 1980­х годов, было отмечено влияние диклофенака на продукцию лейкотриенов. Ku и соавт. [29], используя методы исследований in vivo и in vitro, впервые описали обусловленное действием диклофенака снижение синтеза 5­гидроксиэйкозатетраеноевой кислоты (5­ГЭТЕ) и лейкотриенов C4 в лейкоцитах, макрофагах, а также цельной крови у крыс. Данные эффекты были достигнуты путем применения диклофенака в концентрациях, превышающих нормальные терапевтические значения; подобные эффекты наблюдались при применении индометацина, напроксена, ибупрофена, однако в гораздо более высоких концентрациях. Авторы выдвинули предположение о том, что снижение уровня свободной арахидоновой кислоты обусловлено ее повышенным включением в состав триглицеридов; в качестве доказательства были предоставлены данные, свидетельствующие о включении меченных радиоизотопами молекул арахидоновой кислоты из перитонеальных полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ) в состав фосфолипидов у крыс [29]. Ученые не обнаружили влияния диклофенака на PLA2 — фермент, гидролизирующий эфирные связи в позиции sn­2 фосфолипидов и участвующий таким образом в высвобождении арахидоновой кислоты [34, 35].

Вслед за данными исследованиями был опубликован отчет Kothari и соавт. [36], согласно которому в проводившихся исследованиях наблюдалось снижение синтеза 5­ГЭТЕ, лейкотриенов B4 и C4 в перитонеальных нейтрофилах и макрофагах крыс, которые получали диклофенак после стимуляции кальциевых ионофоров. В соответствии с данными, полученными Ku, Kothari и соавт. [36] обнаружили, что диклофенак не ингибирует активность фосфолипазы А2 и не оказывает влияния на состав арахидоновой кислоты в фосфолипидах, но увеличивает ее включение в состав триацилглицеролов моноцитов и макрофагов [36]. Дальнейшие исследования интерлейкин­1­индуцированного высвобождения PGE2 в синовиальных клетках человека, меченных молекулами радиоактивной арахидоновой кислоты, продемонстрировали, что диклофенак угнетает степень радиоактивности, связанной со свободной арахидоновой кислотой, и увеличивает степень радиоактивности, связанной с фосфатидилэтаноламином и триглицеридами [37]. Тем не менее согласно недавно опубликованным данным в исследовании с использованием клеток рака толстой кишки человека индометацин вызывал снижение поглощения меченной радиоактивными изотопами арахидоновой кислоты, в то время как у диклофенака, даже в концентрациях, вызывающих ингибирование активности ЦОГ­2, подобного эффекта не наблюдалось [38].

В отличие от выводов, сделанных ранее и предполагавших, что диклофенак не оказывает прямого ингибирующего влияния на фосфолипазу А2, недавнее исследование, проведенное у пациентов с острым панкреатитом, продемонстрировало, что степень ингибирования PLA2, уровень которой у данных пациентов повышается также и по другим причинам, не связанным с патологией поджелудочной железы [39], составляет более 93 % при условии приема диклофенака в относительно высоких концентрациях [40].

В отчете этого же исследования также сообщалось, что индометацин проявляет более высокую ингибиторную активность по отношению к фосфолипазе А2, а ингибиторные свойства кеторолака сходны с таковыми диклофенака. Следует отметить, что была доказана эффективность индометацина в лечении острого панкреатита в экспериментальных условиях [41]; эффективность в подобных случаях отчасти может быть объяснена способностью препарата ингибировать PLA2. Данные противоречащие выводы могут быть обусловлены наличием в экстрацеллюлярном (группа секретируемых или группа II фосфолипаз А2) или интрацеллюлярном (группа IV фосфолипаз А2) пространствах различных изоформ фосфолипазы А2. В недавнем исследовании, проведенном Singh и соавт. [43], было продемонстрировано, что диклофенак вызывает ингибирование 90 % фосфолипазы А2, полученной из змеиного яда. Авторы представили подробную кристаллограмму разрешением 2,7 А, отображающую связывание диклофенака со связывающими структурами PLA2. Аффинность фосфолипазы А2 для диклофенака (константа хи­мического равновесия: 4,8 ´ 10^–8) ока­залась сопоставимой с таковой для ЦОГ­2 и диклофенака (константа химического равновесия: 7,7 ´ 10^–8) [44], что свидетельствует о значимой ингибиторной активности диклофенака по отношению к фосфолипазе А2 в усло­виях in vivo. Ингибирование группы II фосфолипаз А2, обусловленное действием диклофенака, может играть важную фармакологическую роль, поскольку секретируемые фосфолипазы А2 способствуют развитию воспалительной реакции как посредством интенсификации синтеза эйкозаноидов, так и через непосредственную активацию провоспалительных клеток [45]. Имеются данные и о других фосфолипазах, которые вполне могут выступать в роли мишеней для диклофенака, однако требуется проведение дальнейших исследований. Значение дальнейших исследований также определяется необходимостью продемонстрировать роль диклофенака и других нестероидных противовоспалительных средств в воздействии на различные сигнальные пути, в функционирование которых вовлечена фосфолипаза А2.

Было высказано предположение о том, что эффект ингибирования ЦОГ, обусловленный диклофенаком в условиях in vivo, может быть причиной локализированных негативных последствий, в частности связанных с действием лейкотриенов [46, 47]. Арахидоновая кислота, не вступая в реакции метаболизирования циклооксигеназами, принимает участие в реакциях с липоксигеназами, способствуя формированию альтернативного провоспалительного очага. Подобные процессы могут наблюдаться в желудке: повышенный уровень лейкотриенов способствует раздражению слизистой оболочки желудка [46–48]. Было продемонстрировано, что ингибиторы синтеза лейкотриенов и лейкотриеновых рецепторов позволяют предотвратить связанные с приемом нестероидных противовоспалительных средств побочные эффекты со стороны желудочно­кишечного тракта [49, 50]. Однако, учитывая все вышеизложенное, необходимо обратить внимание на то, что подобный эффект «шунтирования» (переключения метаболизма арахидоновой кислоты с ЦОГ на липоксигеназы) наблюдается не во всех тканях, например, он не был выявлен в синовиальной жидкости [51]. Кроме того, влияния диклофенака на синтез лейкотриенов B4 мононуклеарами крови у пациентов с остеоартрозом (ОА), получавших лечение в течение 6 месяцев, выявлено не было [52]. Анализ данных результатов предполагает наличие альтернативных механизмов действия диклофенака (в отличие от других НПВС), связанных с синтезом арахидоновой кислоты и сигнальными путями, принимающими участие в синтезе лейкотриенов. Сегодня продолжается проведение исследований по влиянию диклофенака на функционирование упомянутых сигнальных путей, в том числе способность ингибировать дегидрогеназы и гидроксидегидрогеназы — ферменты, подавляющие активность противовоспалительных медиаторов, которые опосредуют свое действие эйкозаноидами (например, липоксинами) [53]. Подобные альтернативные механизмы действия вполне могут способствовать увеличению эффективности препарата и оптимизации его профиля безопасности.

Стимуляция периферических сигнальных путей «оксид азота — циклический гуанозинмонофосфат — калиевый канал». Помимо участия в регуляции состояния гладкомышечных клеток сосудов и желудочно­кишечного тракта, сигнальный путь «оксида азота — циклический гуанозинмонофосфат» играет важную роль в механизмах периферической и центральной анальгезии [54]. Еще в 1979 году Ferreira и Nakamura [55] сообщили об анальгетическом эффекте цГМФ при моделировании гиперальгезии у крыс. В дальнейшем ученые предположили, что механизм действия некоторых периферических анальгетиков может быть опосредован сигнальным путем «L­аргинин — оксид азота — цГМФ», учитывая, что анальгетический эффект подавляется под действием ингибиторов гуанилатциклазы и при образовании оксида азота из L­аргинина, а усиливается под действием ингибитора цГМФ фосфоди­эстеразы [56–58].

Изучая две различные модели болевого синдрома у животных, Tonussi и Ferreira [59] продемонстрировали, что помимо ингибирования ЦОГ анальгетический эффект диклофенака, по­видимому, также связан с супрессией сенсибилизированных периферических болевых рецепторов, в основе которого лежит стимуляция сигнального пути «L­аргинин — оксид азота — цГМФ». Более четкое понимание МД диклофенака может помочь объяснить, почему определенные анальгетики более эффективны в тех или иных условиях. Более того, диклофенак может обладать более приемлемым профилем безопасности при условии возможности достижения той же степени анальгетического эффекта при более низкой дозе препарата благодаря очевидному разнообразию механизмов действия. Интересным является тот факт, что у крыс нетерапевтические дозы силденафила (25–100 мг), селективного ингибитора фосфодиэстеразы­5, блокирующего распад циклического гуанозинмонофосфата, заметно потенцируют антиноцицептивный эффект субтерапевтических доз диклофенака (25 мг) [60]. Увеличение цГМФ, индуцируемое действием оксида азота, как известно, способствует открытию различных ионных каналов [61–63]. Используя модель гиперальгезии у крыс, Soares и Duarte [64] продемонстрировали, что аналог циклического гуанозинмонофосфата вызывает периферический ­антиноцицептивный эффект посредством активации АТФ­чувствительных калиевых каналов. В то же время, на основании данных ранее проведенных исследований, в ходе которых был доказан факт вовлечения в реализацию антиноцицептивного эффекта кеторолака сигнального пути «L­аргинин — оксид азота — цГМФ» [65], Lazaro и Ibanez с соавт. [66] продемонстрировали, что местное применение кеторолака вызывало дозозависимый антиноцицептивный эффект посредством активации АТФ­чувствительных калиевых каналов через сигнальный путь «L­аргинин — оксид азота — цГМФ». В отличие от нестероидного противовоспалительного средства индометацина, как диклофенак, так и рофекоксиб опосредуют свой антиноцицептивный эффект сигнальным путем «L­аргинин — оксид азота — цГМФ» и активацией АТФ­чувствительных калиевых каналов [67, 68], что, таким образом, демонстрирует различия в МД определенных нестероидных противовоспалительных средств. Было показано, что активация АТФ­чувствительных калиевых каналов подавляется ингибитором синтазы оксида азота, ингибитором гуанилатциклазы и веществами, открывающими АТФ­чувствительные калиевые каналы [69]. Механизм периферического антиноцицептивного эффекта дикло­фенака, по всей видимости, не включает активацию кальцийактивируемых или потенциалзависимых калиевых каналов [69].

Механизмы действия (в том числе опосредуемые центральной нервной системой). ЦОГ­зависимые антиноцицептивные эффекты НПВС, точкой приложения которых является центральная нервная система (ЦНС), были тщательно изучены Burian и Geisslinger [70]. Ученые сделали вывод, что антиноцицептивный эффект нестероидных противовоспалительных средств, точкой приложения которых является ЦНС, зависит от локализации фармакодинамических мишеней препаратов, места их доставки в организме, а также способа введения препарата. Согласно имеющимся данным исследований, проводившихся на животных и людях [71–73], можно предположить, что действие диклофенака хотя бы частично может прямо или косвенно опосредоваться центральной нервной системой. Bjorkman и его коллеги [74] сообщили о дозозависимом уменьшении этакриновой кислоты и наблюдаемых вследствие этого судорогах у мышей, которым вводили диклофенак в различные области головного мозга (диапазон пороговой дозы составил от 1 до 10 нг). Также сообщалось, что введение аспирина [75] и натрия салицилата [76] в ЦНС купирует судорожный синдром у крыс, однако не полностью. Таким образом, центральные эффекты, связанные с диклофенаком, необязательно являются характерными для других нестероидных противовоспалительных средств.

Дальнейшие исследования, проведенные Bjorkman и соавт. [74], продемонстрировали, что центральные ноцицептивные эффекты диклофена­ка у крыс частично угнетались антагонистом опиоидных рецепторов налоксоном, что наводило на мысль о возможной роли центральных опи­оидных сигнальных путей. Также было продемонстрировано, что дикло­фенак уменьшает концентрацию гипо­физарного b­эндорфина (эндогенного опиоида) у крыс через 30 минут после интраперитонеального введения препарата [72]. Снижение уровня гипофизарного b­эндорфина теоретически может быть связано с повышением в плазме концентраций пептида, который рассматривается в качестве индекса ноцицептивного влияния на ЦНС. Действительно, имеются данные о повышении плазменных концентраций b­эндорфина, связанном с применением диклофенака, у людей без болевого синдрома [73]. Плазменный уровень b­эндорфина повышается у пациентов с болевым синдромом. В ходе исследования, в котором приняли участие пациенты, которым проводилось хирургическое вмешательство, степень анальгетического эффекта ибупрофена повышалась при снижении уровня b­эндорфина [77]. Однако остается неизвестным, чем был вызван подобный эффект — общим ЦОГ­зависимым анальгетическим эффектом ибупрофена или же прямым влиянием на секрецию b­эндорфина. Рецепторы N­метил­D­аспартата (NMDA) вовлечены в синаптическую передачу ноцицептивных сигналов в спинном мозге. Несколько нестероидных противовоспалительных средств, как было показано, оказывают антиноцицептивный эффект на спинной мозг [78]. Как обсуждалось ранее, диклофенак способен ослаблять степень гиперальгезии, опосредованной NMDA­рецепторами у крыс, воздействуя на путь «L­аргинин — оксид азота — цГМФ» [79]. Также был продемонстрирован селективный конкурентный ингибиторный эффект диклофенака на рецепторы N­метил­D­аспартата жевательных мышц крыс [80]. Была показана способность диклофенака значительно увеличивать концентрацию кинуреновой кислоты в спинном и промежуточном мозге крыс [81]. Кинуреновая кислота является антагонистом рецепторов N­метил­D­аспартата и связана с антиноцицептивными эффектами [82]. Утверждения, касающиеся кинуреновой кислоты, были подтверждены в недавнем исследовании, в ходе которого сравнивалось влияние различных НПВС на уровень кинуреновой кислоты. Schwieler и соавт. [83] сообщили, что в то время как диклофенак и индометацин (неселективные ингибиторы ЦОГ) повышали уровень кинурата у крыс, селективные ингибиторы ЦОГ­2 парекоксиб и мелоксикам снижали уровни кинуреновой кислоты. Таким образом, данные результаты исследований позволяют предположить, что любые возможные антиноцицептивные эффекты нестероидных противовоспалительных средств, обусловленные ингибированием сигнальных путей, в функционирование которых вовлечены NMDA­рецепторы, зависят от степени селективности конкретного НПВС.

Возможные новые механизмы действия

Ингибирование гамма­рецептора, активируемого пролифератором пер­оксисом. Учитывая, что активность ЦОГ­2 кодируется ранним геном, активизирующимся сразу же в ответ на повреждение, неудивительно, что данные некоторых исследований позволяют предположить, что ингибирование ЦОГ­2 может быть связано с противораковым эффектом нестероидных противовоспалительных средств. Повышение интенсивности экспрессии ЦОГ­2 было отмечено как во многих случаях наблюдения злокачественных новообразований, так и в их экспериментальных моделях (Warner и Mitchell [84]); целекоксиб способствует уменьшению количества аденоматозных колоректальных полипов у пациентов с семейным аденоматозным полипозом [85]. Считается, что образование PGE2, опосредованное активацией ЦОГ­2, ингибирует процессы апоптоза и способствует ангиогенезу, что ведет к развитию опухолей [86, 87]. Таким образом, некоторые из противораковых эффектов НПВС, вероятно, связаны со свойственным данному классу препаратов ингибированием ЦОГ и синтеза PGE2. Однако имеются предположения о наличии других механизмов противораковых эффектов нестероидных противовоспалительных средств, не зависимых от влияния на ЦОГ и PGE2 (Tegeder и соавт. [31]). Для большинства неселективных и ЦОГ­2­селективных нестероидных противовоспалительных средств ЦОГ­независимый противораковый эффект опосредуется ядерным фактором каппа­B, протеин­активатором­1, митоген­активируемой киназой, а также регуляторными сигнальными путями клеточного цикла [31]. Однако действие не всех НПВС опосредуется вышеназванными путями, что наводит на мысль о возможном существовании иных путей ЦОГ­независимого противоракового эффекта нестероидных противовоспалительных средств, что также подтверждает вероятность наличия уникальных МД у того или иного НПВС.

Одним из таких возможных альтернативных путей ЦОГ­независимого противоракового эффекта нестероидных противовоспалительных средств является модулирование активности ядерных рецепторов, в частности PPARg. Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, принимает участие в метаболизме жирных кислот, контролировании процесса дифференциации адипоцитов и макрофагов, воспалительных процессах; также была продемонстрирована роль рецептора в супрессии пролиферации опухолевых клеток [31], активировании протеина ЦОГ­2 в разных типах клеток [88–90]. Более того, была показана способность разных нестероидных противовоспалительных средств, в том числе индометацина в концентрации, вызывающей дифференцирование адипоцитов [91], обладающего относительно низкой степенью аффинности (ИК50 = 100 мкмоль) в сравнении с агонистом PPARg, розиглитазоном (Kd = 40 nM) [92], связываться с рецептором, активируемым пролифератором пероксисом, и активировать его. Было продемонстрировано, что индометацин и сулиндак сульфид в концентрациях, превышающих требуемые для ингибирования синтеза простагландинов, являются эффективными ингибиторами роста трансформированных клеток немелкоклеточного рака легких, данный эффект опосредуется PPARg [93]. Имеются сообщения о том, что диклофенак обладает в 50 раз большей степенью аффинности к рецептору, активируемому пролифератором пероксисом, в сравнении с остальными нестероидными противовоспалительными средствами (ИК50 = 700 nM) [94]. Более того, было продемонстрировано, что индометацин и диклофенак являются более селективными агонистами по отношению к PPARg, чем к другим изоформам рецептора, активируемого пролифератором пероксисом [95].

Yamazaki и соавт. [96] продемонстрировали корреляцию между способностью диклофенака увеличивать активность PPARg и угнетать пролиферацию синовиальных клеток, полученных у пациентов с ревматоидным артритом (РА), посредством снижения клеточной жизнеспособности и активации апоптоза. Напротив, имеются сообщения о том, что диклофенак является антагонистом сигнальных путей, связанных с рецептором, активируемым пролифератором пероксисом, приводя к 60% снижению дифференциации жировых клеток, опосредованной PPAR. Также имеются данные о том, что диклофенак способен ингибировать агонистическую активность розиглитазона [94]. Последние результаты предполагают способность диклофенака ингибировать сигнальные пути, связанные с рецептором, активируемым пролифератором пероксисом; в данном случае препарат выступает в качестве конкурентного антагониста. А это, в свою очередь, позволяет сделать парадоксальное предположение о том, что диклофенак в определенных условиях способен активизировать воспалительный процесс, блокируя противовоспалительную активность PPARg. Однако диклофенак путем ингибирования ЦОГ способен косвенно ингибировать сигнальные пути, связанные с рецептором, активируемым пролифератором пероксисом, снижая уровни простаноидов, действующих в качестве эндогенных агонистов PPARg [97]. Далее, в экспериментальной модели макрофагов было продемонстрировано, что диклофенак вызывает экспрессию протеина ЦОГ­2 через сигнальный путь рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, что ведет к высвобождению разных противовоспалительных цитокинов, в том числе интерлейкина­10 и трансформирующего фактора роста b [98]. Таким образом, диклофенак может обладать различными МД, в основе которых лежит противовоспалительный эффект, опосредуемый сигнальными путями рецептора, активируемого пролифератором пероксисом.

Уменьшение количества/активности веществ, принимающих участие в воспалительном процессе. Субстанция P является провоспалительным нейропептидом, играющим роль в патогенезе нескольких воспалительных заболеваний [99, 100]. Помимо других цитокинов, в плазме и синовиальной жидкости пациентов с артритом определяется субстанция P [101–103]. Поскольку нестероидные противовоспалительные средства широко используются для лечения болевого синдрома, сопро­вождающего артрит, было выдвинуто предположение о том, что препараты данной группы способны оказывать влияние на хемотаксический эффект субстанции P, направленный на моноциты и полиморфноядерные лейкоциты (ПЯЛ) — особо важный элемент в патогенезе артрита. Эксперименты, проведенные Locatelli и соавт. [104, 105], продемонстрировали, что при клинически значимой концентрации диклофенак (10^–8 M) ингибировал хемотаксический эффект ПЯЛ человека приблизительно на 40 %. Напротив, при этой же клинически значимой концентрации (10^–8 M) подобного эффекта по ингибированию хемотаксического эффекта, вызванного субстанцией P, у индометацина [105] и ибупрофена [104] не наблюдалось. При изучении модели ответа, связанного с зудом и вызванного субстанцией P, у мышей наблюдался эффект ингибирования субстанции P ингибитором антагониста 5­липоксигеназы и лейкотриена B4, однако ни диклофенак, ни индометацин при введении их в дозе 10 мг/кг за 30 минут до введения субстанции P не продемонстрировали супрессии ответа [106]. Однако при прямом измерении уровней субстанции P у экспериментальных моделей мышей более длительное применение диклофенака в суточной дозе для внутривенного введения 0,5 мг/кг значительно снижало уровень субстанции P [107]. Еще более важная информация была получена в ходе открытого плацебо­контролируемого исследования среди пациентов с РА, у которых исходно наблюдались повышенные значения цитокинов и субстанции P в синовиальной жидкости: диклофенакнатрия в дозе 50 мг и напроксен в дозе 250 мг три раза в день в течение 7 дней значительно (p < 0,05) снижали уровни субстанции P в синовиальной жидкости по сравнению с плацебо, тогда как значительной разницы между индометацином в дозе 25 мг и плацебо не наблюдалось. Таким образом, возможно, один МД диклофенака ведет к снижению уровня субстанции P, и хотя нет возможности это предположить по данным исследования модели ответа у мышей, связанного с зудом и вызванного субстанцией P, вполне вероятно, что анальгетический эффект диклофенака опосредуется ингибированием сигнальных путей лейкотриенов (что обсуждалось ранее) благодаря снижению уровня субстанции P. Однако подобные предположения требуют тщательного исследования и подтверждения данных у человека.

Достаточно большое количество цитокинов вовлечены в начальные этапы воспалительного процесса. Интерлейкин­6 (ИЛ­6) обладает как провоспалительными, так и противовоспалительными свойствами, баланс между которыми поддерживается медиатором острого воспаления интерлейкином­10. Высвобождение ИЛ­6 регулируется простагландинами, а экспрессия интерлейкина­6 и других провоспалительных цитокинов — интерлейкином­10. Существует несколько направлений доказательных данных, предполагающих роль НПВС в снижении уровня/активности провоспалительных цитокинов посредством простагландин­независимого механизма. Индометацин, аспирин и ибупрофен ингибируют экспрессию и синтез интерлейкина­6 в мононуклеарных клетках периферической крови человека без прямой связи с продукцией PGE2 [108]. Кетопрофен, индометацин и диклофенак регулируют экспрессию и продукцию ИЛ­6 независимо, в частности, от продукции PGE2 в T­клетках человека [109]. Далее, диклофенак значительно снижает продукцию ИЛ­6 и полностью блокирует синтез PGE2 в хондроцитах целовека [110]. Было продемонстрировано, что концентрация интерлейкина­6 значительно ниже, а уровни ИЛ­10 значительно выше у пациентов, которые подвергались серьезным хирургическим вмешательствам и получали диклофенак в течение 12 часов, в сравнении с плацебо [111]. У пациентов с РА, получавших лечение диклофенаком в течение 7 дней, наблюдалось значительное снижение уровней интерлейкина­6 в плазме и синовиальной жидкости [102]. В завершение, аналогичное снижение ИЛ­6, продуцируемого ПЯЛ, наблюдалось при пролонгированном (180 дней) лечении диклофенаком пациентов с ОА [52].

Ингибирование рецептора тромбоксана. Тромбоксан А2 запускает активацию и агрегацию тромбоцитов через тромбоксан­простаноидный рецептор, связанный с G­протеином [112]. Диклофенак, по всей видимости, является более сильным в сравнении с мелоксикамом (ЦОГ­2­селективный ингибитор) ингибитором образования сывороточного тромбоксана B2 тромбоцитами свертывающейся цельной крови [26]; тромбоксан B2 является неактивным продуктом (и поэтому маркером) продукции тромбоксана A2, опосредованной ЦОГ­1. Помимо ингибирования продукции тромбоксана А2, диклофенак в терапевтических уровнях способен связываться с тромбоксан­простаноидным рецептором и выступать в роли его конкурентного антагониста [113]. Напротив, не было выявлено антагонистической активности по отношению к тромбоксан­простаноидному рецептору у ЦОГ­2­селективных ингибиторов целекоксиба, рофекоксиба, лумиракоксиба (производные диклофенака) и ЦОГ­1­селективного ингибитора флубипрофена. Кроме того, Van Hecken и соавт. [25] продемонстрировали значительную способность диклофенака ингибировать агрегацию тромбоцитов в сравнении с плацебо, в то время как подобного эффекта у мелоксикама и рофекоксиба не наблюдалось (рис. 5). Более выраженная способность ингибировать агрегацию тромбоцитов (в сравнении с ингибиторами ЦОГ­2) и разница в способности ингибировать тромбоксан­простаноидный рецептор между диклофенаком и другими ­нестероидными противовоспалительными средствами (несмотря на профиль ЦОГ­селективности) позволяют предположить преимущество диклофенака перед другими препаратами данной группы в плане более низкого риска развития нежелательных явлений со стороны сердечно­сосудистой системы (см. «Профиль безопасности диклофенака»).

Ингибирование кислоточувствительных ионных каналов. Тканевый ацидоз является компонентом воспалительного процесса и играет определенную роль в ощущении боли посредством прямой активации чувствительных ноцицептивных нейронов через КЧИК. Voilley и соавт. [114] продемонстрировали, что диклофенак селективно ингибирует кислоточувствительные ионные каналы­3, а ибупрофен — кислоточувствительные ионные каналы­1 клеток, трансформированных под действием вируса SV 40 (вакуолизирующий обезьяний вирус, вирус обезьян 40; полиомавирус, геном которого представлен кольцевой молекулой ДНК (5227 пар нуклеотидов), содержащей 5 генов; SV 40 становится умеренным при заражении культивируемых клеток мышей и может вызывать их трансформацию (в клетках обезьян воспроизводство SV 40 происходит по литическому пути); размножение SV 40 может приводить к образованию до 100 000 вирусных частиц в одной клетке — это свойство вируса позволяет использовать его ДНК в качестве эффективного экспрессионного вектора в генной инженерии) обезьяньей клеточной линии. Более того, ученые продемонстрировали, что вышеуказанные нестероидные противовоспалительные средства предотвращали индуцированную воспалительной реакцией экспрессию кислоточувствительных ионных каналов чувствительных нейронов. В то же время ЦОГ­2­селективные ингибиторы рофекоксиб и пироксикам эффекта по ингибированию активности КЧИК и их экспрессии не продемонстрировали. Также была показана способность диклофенака (полумаксимальная ингибиторная концентрация составила 622 мкмоль и ибупрофена — 3,42 ммоль) ингиби­ровать индуцируемые протонами токи в интернейронах гиппокампа крыс [115]. Оба препарата снижали амплитуду и частоту ослабляющихся (индуцированных кислотами) токов; однако только диклофенак продемонстрировал способность смещения постоянного значения кривой десенсибилизации в сторону щелочного значения рH, вероятно, замедляя восстановление КЧИК, следующее после десенсибилизации. Была продемонстрирована способность диклофенака (при его местном применении) купировать индуцированный кислотами болевой синдром, вероятно, благодаря снижению активности кислоточувствительных ионных каналов [116]. Также было показано, что индометацин и ацетилсалициловая кислота обладают прямым ингибиторным эффектом болевого синдрома, вызванного кислотами, в коже [117].

Профиль безопасности диклофенака

Нестероидные противовоспалительные средства — одни из наиболее часто используемых и широко назначаемых препаратов во всем мире. Поскольку препараты данного класса являются препаратами выбора для лечения болевого синдрома, обусловленного хроническими заболеваниями, такими как, например, РА и ОА, вполне вероятна перспектива роста частоты применения данных препаратов среди пациентов старшего и пожилого возраста. Разработка ЦОГ­2­селективных ингибиторов была связана со значительным увеличением общего количества выписываемых рецептов на НПВС в США [118]; данная тенденция ожидается и в дальнейшем, поскольку на рынке появляется все больше и больше лекарственных форм, содержащих препараты данной группы. Несмотря на то, что в целом класс нестероидных противовоспалительных средств переносится пациентами хорошо, вероятность развития некоторых побочных эффектов должна тщательно сопоставляться с ожидаемыми клиническими эффектами. Независимо от профиля ЦОГ­селективности, Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств уделяет особое внимание препаратам, применение которых связано с наибольшим риском развития серьезных побочных эффектов со стороны ЖКТ, в частности кровотечений, язв, перфорации желудка или кишечника, а также нежелательных явлений со стороны сердечно­сосудистой системы — тромбозов, инфарктов миокарда, инсультов. Более того, поскольку ингибирование ЦОГ­2 способно оказывать влияние на образование простагландинов и уровни трансаминаз, вполне возможно развитие почечной недостаточности и гепатотоксичных эффектов, поэтому требуется тщательная оценка предстоящего лечения диклофенаком перед его на­чалом.

Желудочно­кишечный тракт

С момента первого назначения прием традиционных препаратов из группы НПВС всегда был связан с риском развития побочных эффектов со стороны желудочно­кишечного тракта, в том числе жизнеугрожающих кровотечений [119]. Побочные эффекты со стороны ЖКТ являются наиболее частыми жалобами пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные средства. Вскоре после открытия существования двух изоформ ЦОГ было выдвинуто предположение о том, что степень токсичности препарата относительно желудочно­кишечного тракта обусловлена его активностью по отношению к ЦОГ­1 [119]. Сравнение относительного профиля ингибирования ЦОГ различных НПВС с их относительной токсичностью для желудочно­кишечного тракта показано на рис. 6 [120]. Диклофенак, как обсуждалось ранее, обладает более высокой специфичностью к ЦОГ­2 в сравнении с ЦОГ­1, таким образом, его прием ассоциирован с относительно низким уровнем риска развития осложнений со стороны ЖКТ в сравнении с остальными НПВС. Тем не менее в ходе изучения клинических случаев и проведения когортных исследований ученые сделали вывод о том, что в общем прием ибупрофена ассоциирован с самым низким риском развития побочных явлений со стороны желудочно­кишечного тракта по сравнению с остальными НПВС; при этом применение диклофенака и напроксена связано с несколько большим риском развития побочных явлений со стороны ЖКТ в сравнении с ибупрофеном [121]. Ввиду наличия связи между ингибированием ЦОГ­1 и развитием побочных явлений со стороны желудочно­кишечного тракта селективные ингибиторы ЦОГ­2 начали разрабатывать с целью снижения риска развития данных осложнений. В ходе долгосрочного двойного слепого рандомизированного исследования безопасности VIGOR у пациентов с РА было продемонстрировано, что применение рофекоксиба было связано с меньшей частотой развития перфораций, кровотечений, а также симптоматических пептических язв верхних отделов ЖКТ в сравнении с напроксеном [122]. Подобные результаты были получены и в ходе 6­месячного комбинированного анализа данных пациентов, принимавших участие в двух клинических исследованиях CLASS, в которых сравнивали безопасность целекоксиба и диклофенака или ибупрофена [123]. Однако тщательный анализ заранее определенных конечных точек через 12 месяцев не выявил серьезной разницы в частоте развития клинически значимых побочных явлений со стороны желудочно­кишечного тракта (например, кровотечения, перфораций, обструкции привратника желудка) при приеме целекоксиба в дозе 400 мг и диклофенака в дозе 75 мг (0,43 % в сравнении с 0,5 %; p = 0,640) [124] или целекоксиба в дозе 400 мг и ибупрофена в дозе 800 мг (0,43 % в сравнении с 0,55 %; p = 0,414). Однако в ходе проводимого обширного мета­анализа данных 69 рандомизированных контролируемых исследований лечение селективными ингибиторами ЦОГ­2 было связано с менее частым развитием гастродуоденальных язв и обусловленных ими клинически значимых осложнений в сравнении с НПВС [125], что, как и ожидалось, позволяет предположить, что ингибиторы ЦОГ­2 обладают более приемлемым профилем безопасности.

Несмотря на то, что механизмы действия не ясны, имеются доказательные данные, подтверждающие, что нестероидные противовоспалительные средства способны инициировать поражение нижних отделов ЖКТ [126]. Было выдвинуто предположение о том, что степень подобного поражения может превышать степень поражения, наблюдающегося при НПВС­ассоциированной гастропатии [127–129]. Воспаление отделов желудочно­кишечного тракта, повышенная проницаемость их стенок, а также маль­абсорбция являются типичными нежелательными явлениями во время лечения нестероидными противовоспалительными средствами [130]. Однако случаи желудочно­кишечного кровотечения и перфорации, сопровождающие лечение НПВС, считаются наиболее клинически значимыми нежелательными явлениями, поскольку сопряжены с высоким риском ущерба здоровью пациента, а также возможностью смертельного исхода.

Ретроспективный анализ данных рандомизированного контролируемого исследования, проводившегося с целью оценки частоты рецидивов желудочно­кишечных кровотечений у пациентов с высоким риском, получавших лечение целекоксибом или диклофенаком, продемонстрировал, что одна треть всех клинически значимых кровотечений имели место в нижних отделах ЖКТ (перфорация, анемия, колит, ангиодиспластическое кровотечение) [130, 131]. В ходе двойного слепого исследования, проводившегося с целью оценки частоты развития нежелательных явлений со стороны сердечно­сосудистой системы у пациентов, принимающих диклофенак и эторикоксиб, было продемонстрировано, что более 50 % всех осложнений со стороны желудочно­кишечного тракта наблюдались в его нижних отделах (кровотечения, перфорации, обструкции). Более того, частота развития клинических значимых осложнений со стороны нижних отделов ЖКТ была аналогична частоте развития клинически значимых осложнений в его верхних отделах [132]. Пациенты, у которых в анамнезе имелись указания на ранее наблюдавшиеся осложнения со стороны нижних отделов желудочно­кишечного тракта, и пациенты в возрасте ≥ 65 лет имели больший риск развития осложнений со стороны нижних отделов ЖКТ.

Сердечно­-сосудистая система

Селективные ингибиторы ЦОГ­2 были разработаны с целью ограничения частоты развития известных нежелательных явлений со стороны желудочно­кишечного тракта, связанных с лечением нестероидными противовоспалительными средствами. Однако параллельно с увеличением частоты применения ингибиторов ЦОГ­2 дальнейшими исследованиями имеющейся доказательной базы и публикациями новых отчетов стало ясно, что применение селективных ингибиторов ЦОГ­2 может быть сопряжено с повышенным риском развития осложнений со стороны сердечно­сосудистой системы, что стало причиной исчезновения с рынка рофекоксиба и валдекоксиба. Проведенные крупные рандомизированные контролируемые и эпидемиологические исследования подтвердили наличие связи между приемом данных препаратов и повышенным риском развития инфаркта миокарда и инсульта (Ong и соавт. [121]). Более того, при проведении метаанализа данных 29 исследований был сделан вывод о том, что пациенты, получавшие рофекоксиб, имели в 2,3 раза больший риск развития инфаркта миокарда в сравнении с пациентами, получав­шими лечение традиционными НПВС [133].

Согласно предположениям, повышенный риск развития сердечно­сосудистых осложнений при лечении селективными ингибиторами ЦОГ­2 связан с нарушением нормального баланса между протромботической активностью TXA2 (результат активности ЦОГ­1) и ингибированием агрегации тромбоцитов простагландином I2 (результат активности ЦОГ­2). Иными словами, кровотечение или избыточная агрегация тромбоцитов гипотетически возникают в результате смещения баланса в сторону относительно высокой активности PGI2 или TXA2 соответственно. Например, принято считать, что обильное кровотечение, связанное с приемом традиционных НПВС, обусловлено ингибированием постоянно экспрессируемой активности ЦОГ­1 (и последующим снижением агрегации тромбоцитов), возникающим вследствие снижения уровня TXA2, основного продукта ЦОГ­1 тромбоцитов [134]. Необходимо обратить внимание на то, что этот же эффект снижения уровня TXA2 объясняет кардиопротективный эффект традиционных нестероидных противовоспалительных средств, таких как аспирин [135]. В отличие от TXA2 простагландин I2 является основным продуктом ЦОГ­2 [136]. Действительно, биосинтез PGI2 связан с экспрессией ЦОГ­2 [137]. В то время как вследствие селективной ЦОГ­2­активности целекоксиба блокируется основной источник биосинтеза PGI2, отсутствует ингибирование агрегации тромбоцитов, опосредуемой TXA2 [136]. Отсутствие синтеза PGI2, который бы постоянно контролировал активность TXA2, может играть определенную роль в развитии нежелательных явлений со стороны сердечно­сосудистой системы, обусловленных ингибиторами ЦОГ­2 [138]. Было продемонстрировано, что эндогенный PGI2 модулирует активность TXA2 в отношении тромбоцитов и сосудов у мышей [138]. Диклофенак, нередко рассматриваемый в качестве равносильного ингибитора обеих изоформ ЦОГ, несмотря на уровень ИК80, который больше приближается к таковому целекоксиба, чем ибупрофена (рис. 4), обладает активностью в отношении ЦОГ­1 и теоретически способен ингибировать постоянную продукцию TXA2, ингибируя продукцию PGI2. Антагонистическая активность в отношении тромбоксан­простаноидного рецептора позволяет предотвращать развитие потенциального дисбаланса в отношении агрегации тромбоцитов, индуцированной TXA2, наблюда­емой при лечении селективными ЦОГ­2 ингибиторами. Действительно, van der Hoorn и соавт. [139] в одном из исследований продемонстрировали, что антагонист тромбоксан­простаноидного рецептора позволяет предотвратить развитие нежелательных явлений со стороны сердечно­со­судистой системы, возникающих вследствие нарушенного баланса активности TXA2 у мышей, получающих лечение селективным ингибитором ЦОГ­2 рофекоксибом. Однако у человека подобный эффект выявлен не был. Далее, в недавно проведенном двойном слепом исследовании MEDAL среди пациентов с ОА было продемонстрировано, что риск развития тромботических осложнений со стороны сердечно­сосудистой системы у пациентов, принимающих диклофенак, аналогичен риску, ассоциированному с приемом селективного ингибитора ЦОГ­2 эторикоксиба; таким образом, каких­либо преимуществ по профилю безопасности у селективных ингибиторов ЦОГ­2 выявлено не было [140]. В ходе анализа популяционных данных более чем 1 миллиона здоровых субъектов и сравнения их с данными пациентов, которые не принимали НПВС, относительный риск развития смертельного исхода/инфаркта миокарда для диклофенака составил 1,63 (95% доверительный интервал: 1,52–1,76) в сравнении с 2,13 для рофекоксиба (95% доверительный интервал: 1,89–2,41) и 2,01 для целекоксиба (95% доверительный интервал: 1,78–2,27) [141].

Диклофенак, по­видимому, также обладает защитным эффектом на реакцию взаимодействия лейкоцитов с эндотелием. Адгезия лейкоцитов к сосудистому эндотелию является одним из ранних этапов формирования бляшек, которые играют значительную роль в развитии сердечно­сосудис­тых заболеваний (Rao и соавт.) [142]. Диклофенак способен тормозить реакции хемотаксиса и формирование протеаз в ПЯЛ, а также снижать экспрессию ключевых цитокинов, принимающих участие в процессе лейкоцитарно­эндотелиальной клеточной адгезии, в том числе L­селектина, E­селектина, интрацеллюлярной молекулы адгезии­1, а также молекулы сосудистой клеточной адгезии­1 [143–146]. Кроме того, в отличие от индометацина и напроксена [147, 148] диклофенак, вероятнее всего, не противодействует эффектам гипотензивных средств [149]. Таким образом, диклофенак вполне может быть препаратом выбора среди других нестероидных противовоспалительных средств у пациентов, получающих антигипертензивную терапию.

Почечные осложнения

Помимо развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ и сердечно­сосудистой системы, длительное применение нестероидных противовоспалительных средств сопряжено с поражением почек и нефротоксичностью [150]. Несмотря на наличие данных, свидетельствующих о том, что селективные ингибиторы ЦОГ­2 оказывают влияние на функцию почек подобно неселективным НПВС [151, 152], в ходе краткосрочного назначения диклофенака в терапевтических дозах здоровым субъектам [153] и пациентам после хирургического вмешательства [154] развития значительных нарушений функции почек не наблюдалось. Однако, согласно данным долгосрочного исследования, которое длилось более 6 месяцев, длительный прием диклофенака может быть ассоциирован со снижением клиренса креатинина — прогностического фактора почечной дисфункции. Необходимо обратить внимание на то, что наиболее часто изменения клиренса креатинина наблюдались во время ранних визитов в период лечения [155].

Осложнения со стороны печени

Как и антигипертензивные, антибактериальные и иммуносупрессантные препараты, НПВС способны вызывать поражение печени [156, 157]. Имеются сообщения о том, что применение диклофенака приводит к повышению уровня трансаминаз чаще, чем при приеме других НПВС [158]. Тем не менее обзор in vitro­ и in vivo­исследований, проведенных на животных, не выявил у диклофенака гепатотоксического действия [159]. В то время как лишь в единичных сообщениях прием диклофенака связывают с госпитализациями вследствие токсического поражения печени и острой печеночной недостаточностью, обусловленными приемом диклофенака, системный обзор данных, полученных более чем в 60 рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, не позволил выявить связь между увеличением частоты поражений печени и приемом диклофенака в сравнении с другими НПВС [158]. Кроме того, проспективный анализ данных 17 289 пациентов с ревматоидным артритом или остеоартрозом, получавших лечение диклофенаком в среднем на протяжении 18 месяцев в рамках рандомизированных клинических исследований, продемонстрировал, что значительно отличающиеся повышения уровней аминотрансфераз, связанные с приемом диклофенака, в сравнении с другими НПВС не сопровождаются пропорциональным значительным увеличением частоты клинически значимых поражений печени [160]. Тем не менее рекомендуется информировать пациентов о первых признаках гепатотоксичности, а с целью минимизирования потенциального риска рекомендуется проводить краткие курсы лечения минимальными эффективными дозами. Далее, терапия диклофенаком, как и другими нестероидными противовоспалительными средствами, требует периодического определения уровня трансаминаз, поскольку тяжелые печеночные реакции могут возникнуть в любой момент лечения.

Нежелательные явления при местном применении

Имеются данные о том, что лечение НПВС для местного применения столь же эффективно, как и терапия пероральными формами, при этом отсутствуют осложнения со стороны желудочно­кишечного тракта, печени и почек. Поскольку риск развития осложнений со стороны данных органов более характерен для пациентов старшего возраста [161], использование НПВС для местного применения вызывает все больший интерес при купировании болевого синдрома. Однако данные, касающиеся нежелательных явлений при лечении диклофенаком в формах для местного применения, ограниченны, а детали, касающиеся профиля безопасности, как правило, обобщены. Обычно нежелательные явления, связанные с использованием диклофенака в виде форм для местного применения, представлены местными кожными реакциями, в том числе сыпью, зудом и жжением [162–164]. В сравнении с диклофенаком для перорального применения местные лекарственные формы препарата, как правило, переносятся лучше, с более низкой частотой развития системных нежелательных явлений, в том числе со стороны ЖКТ [156, 166]. Однако ввиду наличия ограниченного числа данных, характеризующих профиль безопасности местных лекарственных форм диклофенака, требуется проведение дальнейших исследований с целью оценки долгосрочного профиля безопасности местных лекарственных форм диклофенака, а также сравнения его с профилем безопасности форм для перорального применения. В настоящее время применение местных форм диклофенака, так же как и его пероральных форм других НПВС, связано с повышенным риском развития нежелательных явлений со стороны сердечно­сосудистой системы, желудочно­кишечного тракта, почек и печени.

Обсуждение

Недостаточная корреляция между антиноцицептивным и противовоспалительным эффектами позволяет предположить, что анальгетические свойства нестероидных противовоспалительных средств могут быть полностью обусловлены противовоспалительным действием [167, 168]. Однако в связи с тем, что некоторые ингибиторы ЦОГ позволяют в значительной мере купировать болевой синдром лишь в дозах, в 100 раз превышающих необходимые для ингибирования синтеза простагландинов посредством ЦОГ [169], анальгетические эффекты не всех НПВС могут быть объяснены ингибированием ЦОГ [59]. Диклофенак, одно из наиболее широко используемых нестероидных противовоспалительных средств во всем мире, обладает некоторыми уникальными и эффективными МД. Помимо этого, практически в одинаковой степени ингибируя обе изоформы ЦОГ­1 и ЦОГ­2 [170], диклофенак обладает преимуществом перед другими НПВС благодаря относительно низкой токсичности в отношении ЖКТ и более низкой токсичности в отношении сердечно­сосудистой системы в сравнении с ингибиторами ЦОГ­2, а также оказывает минимальное влияние на функции печени и почек.

Данный обзор не имеет целью сравнение механизмов действия диклофенака и других НПВС; таким образом, возможности комментировать сходства и различия в моделях механизмов действия данного препарата нет. Ни один из предполагаемых или, возможно, совершенно новых механизмов действия не подтвержден клиническими данными. Поэтому требуется проведение доклинических и клинических исследований с целью изучения и подтверждения существования предполагаемых и, возможно, совершенно новых механизмов действия диклофенака, а также их клинической пользы для пациента.

Подготовил Евгений Кущ