Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Актуальні інфекційні захворювання
день перший день другий

Актуальні інфекційні захворювання
день перший день другий

Газета "Новини медицини та фармації" 20-22, 2012

Повернутися до номеру

Особенности течения и лечения папилломавирусной инфекции

Автори: Л.С. Осипова, к.м.н., доцент кафедры клинической лабораторной иммунологии и аллерго- логии НМАПО им. П.Л. Шупика, заведующая лабораторией клинической иммунологии клинической больницы «Феофания», главный специалист по иммунологии Управления здравоохранения и медицинского обеспечения Государственного управления делами, И.Я. Кононенко, врач-гинеколог

Рубрики: Інфекційні захворювання

Розділи: Довідник фахівця

Версія для друку

Каждый тип имеет специфическое сродство со строго определенной областью организма человека. Определено, что онкогенные свойства вирусов папилломы связаны с их способностью интегрировать свою ДНК в геном клеток человека. По степени онкогенности выделяют вирусы низкой, средней и высокой степеней риска:

- ВПЧ низкой степени риска (неонко­генные) — 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 60, 70, 72, 81;

- ВПЧ средней степени риска — 26, 31, 33, 35, 51, 52;

- ВПЧ высокой степени риска — 16, 18, 39, 45, 56, 59, 68, 73, 82 [1, 6, 15].

ВПЧ 16 (54 %) и ВПЧ 18 (13 %) ответственны за большинство случаев рака шейки матки [6].

ВПЧ относятся к роду А семейства паповавирусов (Papovaviridae). Вирионы не имеют оболочки, диаметр их равен 50–55 нм. Геном представлен двуспиральной кольцевидно скрученной ДНК, включает около 8000 ­основных пар и кодирует всего 8 открытых рамок считывания. В процессе репликационного цикла геном вируса экспрессирует от 8 до 10 белковых продуктов. Ранние белки (early), контролирующие репликацию вируса, транскрипцию и клеточную трансформацию, кодируются онкопротеинами Е6 и Е7. Поздние белки (late) L1 и L2 кодируют структурные белки вириона. Белок L1 формирует капсомеры. Белки Е1 и Е2 регулируют репликацию вирусной ДНК и экспрессию генов. Онкогены Е6 и Е7 всегда выявляются в опухолевых клетках, зараженных ВПЧ, в то время как другие фрагменты вирусного генома могут быть утеряны в процессе его длительной пер­систенции [5, 10, 11, 13].

В инфицированных эпителиальных клетках на начальных стадиях вирусный генетический материал персистирует в эписомальной форме, при этом клетка способна продуцировать вирусные частицы. На более поздних стадиях геном вируса интегрируется в клеточный геном, и способность к репродукции вируса утрачивается. Интеграция вирусной ДНК в клеточную может индуцировать несколько важных событий. Во­первых, она часто сопровождается потерей вирусного материала, при этом обязательно обеспечивается сохранение генов Е6 и Е7; во­вторых, независимо от делеций вирусный геном в интегрированной форме не способен к полной репликации; в­третьих, индуцируется нестабильность клеточного генома. Так, показано, что в канцеро­генез шейки матки вовлечены определенные участки хромосом, и это указывает на множественность генетических нарушений в опухолевой клетке. При интеграции вирусного генома в клеточный не только сохраняется транскрипция вирусных генов, прежде всего Е6 и Е7, но и активируется транскрипция некоторых клеточных генов.

Существенные различия, обнаруженные в спектре синтезируемых этой опухолью РНК, указывают на разнообразие генетических механизмов, вовлеченных в процесс канцерогенеза, обусловленного ВПЧ. В частности, белки Е6 и Е7 могут инактивировать белки­супрессоры опухолевого роста р53 и рRb105 соответственно. Кроме того, указанные онкобелки влияют на некоторые белки­циклины и циклинзависимые киназы, являющиеся регуляторами цикла деления клетки [5, 10, 11, 13, 19].

Иммунный ответ хозяина играет важную роль в предотвращении клинической манифестации ВПЧ­инфекции. ВПЧ вызывает как гуморальный, так и клеточный тип иммунного ответа. Клеточный иммунитет, особенно Т­клеточная иммунная система, играет основную роль как в персистенции очагов ВПЧ­инфекции, так и в их спонтанном регрессе, который имеет место в 90 % cлучаев и может наступить через 6–8 месяцев после начала заболевания. Роль иммунных нарушений в патогенезе ВПЧ­инфекции подтверждается данными о более высокой частоте ВПЧ­ассоциированных заболеваний у реципиентов трансплантата внутренних органов [10, 15] и ВИЧ­инфицированных [10, 15, 19], обнаружении нарушения Т­клеточного иммунитета у больных с генитальными бородавками, снижении количества клеток Лангерганса в очагах цервикальной интраэпителиальной неоплазии, а также большим количеством CD4+ и CD8+ Т­лимфоцитов в инфильтрате регрессирующих генитальных бородавок [19]. Важная роль клеточного звена иммунитета в патогенезе ВПЧ­инфекции также подтверждается данными о полной ремиссии ВПЧ­ассоциированных заболеваний после специфической стимуляции Т­клеточного иммунного ответа на гиперэкспрессию онкобелков Е6 и Е7 (гиперэкспрессия онкобелков Е6 и Е7 на клеточной поверхности возникает при интеграции ВПЧ в геном клетки). В связи с этим важно отметить, что онкобелки Е6 и Е7 довольно иммуногенны, хорошо распо­знаются Т­лимфоцитами и проявляют свой эффект через формирование комплексов со специфическими белками р53 и Rb, которые обычно выполняют в клетке противоопухолевую функцию. У вирусов с высоким онкогенным потенциалом комплексы Е6­р53 и Е7­Rb более стабильны, а инфицированные вирусом клетки неотвратимо становятся раковыми [10, 15, 19, 20].

Кератиноцит является клеткой­хозяином для HPV. Инфекция начинает свое развитие в тот период, когда вирус получает доступ к базальным клеткам эпителия. Репликация вируса начинается вместе с процессом дифференцировки эпителиальных клеток. Она включает экспрессию ранних вирусных протеинов в нижних слоях эпителия с последующим переключением на экспрессию поздних генов; вирус реплицируется в поверхностных слоях эпителия, что ведет к койлоцитозу. Слои десквамированных кератинизированных клеток (Desquamated Cornified Cells — DCC) постоянно слущиваются с ороговевшего пласта. Каждый DCC содержит примерно 100 вирионов. Таким образом, DCC являются средством эффективной передачи вируса [1, 11]. При остром течении инфекции геном HPV существует в эписомальной форме внутри клетки хозяина и вирус способен завершить свой полный жизненный цикл, производя новые вирусные частицы. Наличие зрелых вирусных частиц внутри клетки вызывает перинуклеарное просветление, известное как койлоцитоз [10, 11].

Особенности иммунного ответа организма человека в случае инфицирования вирусами папилломы, которые выявлены в последние годы, следующие. Известно, что вирусами папилломы не инфицируются антигенпрезентирующие клетки (АПК), избегая тем самым прямого пути активации иммунитета. Ранние вирусные белки ВПЧ локализуются в основном в ядре инфицированных клеток, и у больных с ВПЧ­индуцированной дисплазией регистрируется очень слабый иммунный ответ на эти белки. В то же время ранние белки ВПЧ синтезируются активно и индуцируют процессы малигнизации инфицированных клеток. Поздние гены ВПЧ содержат кодоны, которые очень редко используются млекопитающими. За счет этого синтез капсидных белков ВПЧ протекает медленно и в малых количествах, тормозя развитие противовирусного иммунитета. Таким образом, в процессе эволюции сложился механизм, при котором вирусная инфекция на молекулярном уровне защищается от системного воздействия иммунитета хозяина (Schwarts S., 2000). У больных ВПЧ отмечается снижение показателей Т­клеточного звена иммунитета, иммуно­регуляторного индекса (CD4/CD8), количества клеток Лангерганса и иммунного ответа цервикальных лимфоцитов. Снижены функциональная активность натуральных киллеров (NK), уровень основных сывороточных иммуноглобулинов. Содержание ЦИК в пери­ферической крови увеличено, что коррелирует с распространенностью и тяжестью процесса. Дисбаланс иммунной системы обосновывает использование в комплексной терапии ПВИ иммунокорригирующих препаратов. Предполагается, что чувствительность ВПЧ к отдельным химиопрепаратам обусловлена прежде всего генетически запрограммированными особенностями иммунного ответа при этой патологии [11, 12, 22].

Длительное использование для лечения ВПЧ­ассоциированных заболеваний препаратов ИФН­a2 более чем у 50 % пролеченных пациентов не приводит к клиническому улучшению в связи с резистентностью инфицированных клеток к ИФН. Оказалось, что это явление напрямую связано с уровнем синтеза онкобелка Е7, который нейтрализует противовирусную и противоопухолевую активность ИФН­a2 за счет избирательного блокирования большинства генов, индуцируемых интерфероном, существенно снижая эффективность интерферонотерапии (Nees M. и соавт., 2001). Установлена также способность белка Е7 внутриклеточно инактивировать фактор регуляции активности интерферона (IRF), являющийся фактором транскрипции и активирующийся в клетках под воздействием на них ИФН­a и ИФН­b. IRF, в свою очередь, включает транскрипцию генов, кодирующих синтез противовирусных белков [2–4]. Онко­белок Е7 является мощным иммуно­супрессором, значительно снижающим эффективность иммунокорригирующей терапии. Иными словами, причиной неудач терапии ВПЧ­инфекции препаратами интерферона является определяемая онкобелком Е7 устойчивость зараженных клеток в процессе лечения, из чего следуют важные для клинической практики выводы (Киселев В.И., 2004) [6, 11, 12, 15, 22]. Поэтому поиск эффективных для лечения ВПЧ­инфекция препаратов весьма актуален.

В настоящее время единого международного стандарта лечения ВПЧ­инфекции нет. Идут поиски наиболее эффективных, недорогих, малотравматичных и безопасных методов лечения. В официальные руководства лечения папилломавирусной инфекции пока включены в основном деструктивные методы — цитостатики, криолазер, электродеструкция папилломавирус­ассоциированной патологии. Но они не всегда эффективны и сопровождаются рецидивами и даже резкой манифестацией процесса [17].

Одним из препаратов, обладающих сочетанной противовирусной и иммунокорригирующей активностью, является Гропринозин® (инозин пранобекс) производства «Гедеон Рихтер Польша». Гропринозин — противовирусное средство (активное вещество — Inosine pranobex), которое подавляет репликацию ДНК и РНК вирусов за счет связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения. Происходит нераспознание или неверное распознание вирусной РНК с неверной транскрипцией генетического кода вирусов [16, 23]. Это препятствует использованию рибосомальной РНК клеток для размножения вирусов. Максимальная концентрация Гропринозина достигается через 1 ч после приема внутрь 1,5 г препарата. Первый период полувыведения (50 мин) связан с образованием мочевой кислоты. Второй период полувыведения — 3–5 ч, при этом мета­болиты выводятся почками.

Гропринозин® (Inozine pranobex) является также высокоэффективным иммуномодулятором широкого спектра. Он усиливает дифференцировку пре­Т­лимфоцитов, стимулирует индуцированную митогенами проли­ферацию Т­ и В­лимфоцитов, повышает функциональную активность Т­лимфоцитов, в том числе их способность к образованию лимфокинов. Препарат стимулирует также активность натуральных киллеров (NK­клеток), активность макрофагов как в отношении фагоцитоза, так и в отношении процессинга и презентации антигена, благодаря чему после приема препарата в организме повышается число антителопродуцирующих клеток; стимулирует синтез интерлейкина­1, микро­бицидность, экспрессию мембранных рецепторов, способность реагировать на лимфо­кины и хемотаксические факторы [23–25].

Таким образом, препарат имеет тимозиноподобное действие, стимулирует преимущественно клеточный иммунитет, особенно эффективный в условиях клеточного иммунодефицита, который наблюдается при рецидивирующей ВПЧ­инфекции. Добавление препарата в культуру лимфоцитов, которые активированы субоптимальной дозой конканавалина А, уже через 16 часов сопровождалось повышенным накоплением эндогенного интерферона. Препараты инозина предупреждают поствирусное ослабление клеточного синтеза РНК и белка в клетках, которые подверглись инфицированию. Это особенно важно по отношению к клеткам, которые задействованы в процессах иммунологической защиты [23–25].

Препарат показан при вторичных иммунодефицитных состояниях, при вирусных заболеваниях (Herpes simplex et zoster и др.), при ВПЧ­инфекции. Показано угнетение репликации in vitro в присутствии инозина пранобекса ротавируса [21], вируса гепатита А [23]. Отмечено замедление прогрессирования ВИЧ­инфекции и развития СПИДа у больных, принимавших вышеуказанный препарат [24].

В последние годы специалисты из различных областей практической гинекологии стали широко применять инозин пранобекс. Так, активные исследования в этом направлении проводятся под руководством профессоров В.Н. Прилепской, В.П. Козаченко, Е.Е. Григорьевой, А.В. Забелева и многих других. Об этом свидетельствуют серии работ, опубликованных в периодических изданиях и научных монографиях [7–9]. Практические врачи применяют инозин пранобекс при разнообразных гинекологических заболеваниях, включая генитальный герпес, цитомегаловирусную, папилломавирусную инфекции, и при других сочетанных патологиях, таких как хламидиоз и уреаплазмоз [7–9]. Однако основ­ной точкой приложения инозина пранобекса являются различные гинекологические заболевания, обусловленные вирусными и оппортунистическими возбудителями. На наш взгляд, особый интерес для практических врачей представляют результаты применения инозина пранобекса при патологиях шейки матки, влагалища и вульвы, ассоциированных с ВПЧ­инфекцией. Так, группа профессора В.Н. Прилепской при дисплазии шейки матки тяжелой степени применяла инозин пранобекс в комбинированном режиме у 34 пациенток по 3 г в сутки на протяжении 7–10 дней до деструкции и в монорежиме у 29 женщин по 3 г в сутки в течение 10 дней. Контрольной группой служили 34 женщины с аналогичной патологией шейки матки, которым проводилась только деструкция патологического очага шейки матки. При этом эффективность комбинированного режима применения САИ составила 87,5 %, а монодеструкции очагов — 65,6 % с частотой рецидивов 9,4 и 28,1 % соответственно [8, 9].

В открытой проспективной работе А.Г. Кед­рова и соавт. успешно применяли инозин пранобекс в комбинированном режиме 45 пациенткам с дисплазией различной степени и раком шейки матки (РШМ) in situ.

F. Femiano и соавт. [25] показали существенную эффективность инозина пронобекса в предупреждении рецидивов папилломавирусных поражений слизистой полости рта после хирургического лечения в течение 12 недель.

S. Georgala и соавт. [12] отмечали значительный эффект от применения инозина пранобекса при папилломавирусных поражениях гениталий.

Необходимо отметить, что наши русские коллеги назначают преимущественно более короткие курсы лечения инозином пранобексом — по 3,0 г в сутки на протяжении 10 дней, в рандомизированных исследованиях европейских авторов курсы лечения составляют 12–16 недель [8, 9, 12, 16, 21, 23, 25].

Были обследованы 43 женщины в возрасте от 18 до 42 лет, у которых доказана ВПЧ­инфекция методом ПЦР. Все женщины были осмотрены гинекологом, иммунологом. Со слизистой шейки матки, влагалища брались соскобы эпителиальных клеток для исследования на наличие HPV методом полимеразной цепной реакции, причем у 32 (74,4 %) были обнаружены HPV 16 и HPV 18, а у 11 (25,6 %) — другие серотипы High­risk HPV common (типы вируса папилломы человека, которые относятся к типам высокого онкогенного риска, а именно 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82). Методом проточной цитометрии определялись CD3+, CD4+, CD8+, CD22+, CD16/56+. В сыворотке крови устанавливались концентрации иммуноглобулинов классов G, A, M (по Mancini), ЦИК, активность комплемента. Фагоцитарная активность лейкоцитов крови определялась в тесте с латексными частицами. Статистическая обработка материала осуществлялась с использованием коэффициента Стьюдента.

24 женщинам (І группа) вместе с деструктивными методами лечения был назначен Гропринозин® в дозе 50 мг на 1 кг массы тела в сутки, разделенной на 3 приема на протяжении 15 дней, следующие 10 дней — поддерживающая доза 2 табл. один раз в сутки независимо от веса. Следовательно, 1 курс составлял 25 дней. Каждая пациентка получила по 3 курса лечения Гропринозином (75 дней). Можно использовать упрощенную схему применения Гропринозина — 500 мг (1 таб­летка) на 10 кг массы тела в сутки, т.е. если пациент весит 60 кг — 6 табл. в сутки (2 табл. 3 раза в сутки), если 80 кг — 8 табл. в сутки (2 табл. 4 раза в сутки).

Получившие курс терапии женщины наблюдались в течение 4 месяцев.

Критериями эффективности применения Гропринозина явились получение отрицательных результатов в ПЦР на выявление ДНК папилломавирусов через 4 месяца после лечения и нормализация слизистой шейки матки. В результате проведенной терапии ­Гропринозином спустя 6 месяцев после лечения ДНК онкогенных вирусов папилломы была детектирована в соскобе со слизистой шейки матки, влагалища только у 7 из 24 женщин (І группы) (29,2 %), во ІІ группе из 19 пациенток ДНК онкогенных вирусов папилломы определялись у 14 женщин (73,7 %) (р < 0,05).

Оценка показателей гуморального и клеточного звена иммунной системы у обследованных женщин осуществлялась непосредственно перед назначением ­Гропринозина и спустя 3 месяца после лечения. Нами установлено, что до проведения лечения изменения иммунологической реактивности характеризовались сниженными уровнями лимфоцитов (CD3+) и особенно киллерных клеток (CD16/56+). Показатели же Т­хелперов­индукторов (CD4+), Т­супрессоров–цито­токсических клеток (CD8+), зрелых В­лимфоцитов (CD22+) существенно не отличались от соответствующих показателей здоровых лиц. Но соотношение CD4+/CD8+ клеток было снижено по сравнению с уровнем у здоровых лиц. Мы выявили умеренную дисиммуноглобулинемию классов G, A, M, тогда как уровни ЦИК, активности комплемента существенно не отличались от нормы. Показатели фагоцитарной активности лейкоцитов в тесте с латексными частицами у обследованных женщин также существенно (р > 0,05) не отличались от аналогичных показателей у здоровых лиц.

В динамике проведения терапии отмечено повышение (р < 0,05) исходно сниженного показателя зрелых Т­лимфоцитов (CD3+) и киллерных клеток (CD16/56+) у пациенток, получавших Гропринозин. Во второй группе эти показатели уровня у здоровых лиц не достигали.

Следовательно, использование Гропринозина в качестве противовирусного и иммунотропного препарата дает хороший терапевтический эффект, что согласуется со многими зарубежными исследованиями. В связи с этим разработка мероприятий по ранней диагностике у женщин инфекции, вызванной вирусами папилломы человека, по своевременному назначению соответствующего лечения, в том числе с использованием такого противовирусного и иммуномодулирующего препарата, как Гропринозин, в перспективе позволит снизить число клинических форм папилломавирусной инфекции.


Список літератури

1. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Ермоленко Е.И. Герпесвирусные и папилломавирусные инфекции // Инфекции, передаваемые половым путем: Учебное пособие для системы послевузовского профобразования врачей / Под ред. В.А. Аковбяна, В.И. Прохоренкова, Е.В. Соколовского. — М.: Медиа Сфера, 2007. — С. 448­513.

2. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). — М.: ГЭОТАР­Медиа, 2005.

3. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях: Руководство для врачей. — М.: ГЭОТАР­Медиа, 2007.

4. Ершов В.А., Нарвская О.В. Фоновые процессы и неоплазия эпителия шейки матки. — СПб.: Человек, 2007. — 79 с.

5. Дмитриев Г.А., Биткина О.А. Папилломавирусная инфекция. — М.: Медицинская книга, 2006. — 76 с.

6. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. — М.: Компания «Димитрейд График Групп», 2004. — 180 с.

7. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: в помощь практикующему врачу. — 2­е изд. — М.: Гэотар­Медиа, 2008.

8. Роговская С.И. Оптимизация лечения хронических цервицитов с помощью изопринозина / С.И. Роговская, В.Н. Прилепская // Гинекология. — 2006. — Т. 8, № 1. — С. 4­7.

9. Прилепская В.Н., Сухих Г.Т., Роговская С.И., Межевитинова Е.А., Костава М.Н., Файзуллин Л.З., Логинова Н.С., Ежова Л.С. Оптимизация лечения папилломавирусной инфекции половых органов у женщин // Акушерство и гинекология. — 2007. — 3. — С. 72­74.

10. Семенов Д.М., Занько С.Н., Дмитраченко Т.И. Папилломавирусная инфекция (клинико­патогенетические особенности, лечение, профилактика): Учебно­методическое пособие. — СПб.: Диалект, 2008. — 83 с.

11. Benton С., Shahidullah H., Hunter J.A.A. Human papillomavirus in the immunosuppressed // Papillomavirus Rep. — 1992. — P. 23­26.

12. Georgala S., Katoulis A.C., Befon A. et al. Oral inosiplex in the treatment of cervical condylomata acuminata: a randomized placebo­controlled trial // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 2006. — Vol. 113, № 9. — P. 1088­1091.

13. Jenkins M., Chiriva­Internati M., Mirandola L. et al. Perspective for prophylaxis and treatment of cervical cancer: an immunological approach // Int. Rev. Immunol. — 2012. — Vol. 31, № 1. — P. 3­21.

14. Kodner C.M., Nasraty S. Management of genital warts // Am. Fam. Physician. — 2004. — Vol. 70, № 12. — P. 2335­2342.

15. Ohnishi H., Kosuzume H., Inaba H. et al. Mechanism of host defense suppression induced by viral infection: mode of action of inosiplex as an antiviral agent // Infect. and Immun. — 1982. — Vol. 38, № 1. — P. 243­250.

16. Tay S.K. Efficacy of inosine pranobex oral therapy in subclinical human papillomavirus infection of the vulva: a randomized double­blinded placebo controlled study // Int. J. STD AIDS. — 1996. — Vol. 7, № 4. — P. 276­280.

17. Guidelines 2002 for treatment of sexually transmitted diseases. — Atlanta: CDC. — 400 p.

18. Russomano F., Reis A., Camargo M. et al. Efficacy in treatment of subclinical cervical HPV infections without CIN. Systemic review. San Paulo Mtd J // Rev. Paul Med. — 2000. — Vol. 118, № 4. — P. 109­115.

19. Franco E.L., Villa L.L., Richardson H., Rohan T.E., Ferenczy A. Epidemiology of Cervical Human Papillomavirus Infection // New Developments in Cervical Cancer Screening and prevention / Ed. by E. Franco & J. Mosonego. — Oxford: Blackwell Science, 1997. — Р. 14­22.

20. Critchlow C.W., Koutsky L.A. Epidemiology of human papillomavirus infection // Genital warts. Human papillomavirus infection / Ed. by A. Mindel. — London: Edward Arnold, 1995. — Р. 53­81.

21. Linhares R.E., Rebello M.A., Nozawa C.M. Effect of isoprinosine on rotavirus replication in vitro // Braz. J. Med. Biol. Res. — 1996. — № 2. — Р. 219­222.

22. Ludicke F., Stalberg A., Vassilokos P. et al. High and intermediate risk human papillomavirus infectionin sexually active adolescent females // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. — 2001. — Vol. 14, № 4. — P. 171­174.

23. Divizia M., Venuti A., Degener A.M., Perez­Bercoff R. Pana A. Methisoprinol — effect on the replication cycle of human hepatitis A virus // Microbiologica. — 1992. — № 4. — Р. 323­328.

24. De Simone C., Famularo G., Tzantzoglou S., Moretti S., Jirillo E. Inosine pranobex in the treatment of HIV infection: a review // J. Immunopharmacol. — 1991. — № l. — Р. 19­27.

25. Femiano F., Gombos F., Scully C. Oral proliferative verrucous leukoplakia (PVL); open trial of surgery compared with combined therapy using surgery and methisoprinol in papillomavirus­related PVL // J. Oral Maxillofac Surg. — 2001. — № 4. — Р. 318­322


Повернутися до номеру