Журнал «Болезни и антибиотики» 2 (7) 2012

Цукровий діабет (ЦД) є одним із найпоширеніших захворювань у світі та одним із найбільш складних питань медичної галузі в ХХI сторіччі. Згідно з даними епідеміологічних досліджень, захворюваність на ЦД зростає вдвічі кожні 15 років. За прогнозами Міжнародної діабетичної федерації (International Diabetes Federation), кількість випадків ЦД у світі набуває вигляду епідемії: уражено 190 мільйонів хворих, у 2025 році очікується зростання цього показника до 400 млн хворих, при цьому 93–95 % із них становитимуть пацієнти з ЦД 2­го типу (ЦД 2) [1]. Тенденція до зростання кількості хворих на ЦД притаманна більше для країн, що розвиваються, особливо в Азії [92]. Проблема ЦД актуальна і для України, де в теперішній час налічується понад 1 млн 200 тис. хворих на ЦД, і з кожним роком кількість їх прогресивно зростає. Більше того, дані епідеміологічних досліджень дозволяють припустити, що справжня поширеність ЦД в Україні вища в 2–2,5 раза [2]. Важливою медико­соціальною проблемою є і несвоєчасна діагностика ЦД 2­го типу. Так, на думку експертів, реальне співвідношення кількості випадків захворювання на ЦД 1­го та 2­го типу становить 1 : 9,5, тоді як згідно з даними офіційної статистики в Україні це співвідношення становить 1 : 8,5–9. Це свідчить про гіподіагностику ЦД 2 та зниження якості надання медичної допомоги таким хворим [70].

Економічні втрати внаслідок зростання захворюваності на ЦД величезні та пов’язані не тільки з великою поширеністю хвороби, але і з високою летальністю, передусім від серцево­судинних ускладнень, інфекційних хвороб, поганою якістю життя та втратою працездатності пацієнтів. За допомогою NHANES­IFollow­Up Survey та інших досліджень було підтверджено високі рівні летальності серед хворих на ЦД порівняно з пацієнтами, які не хворіють на ЦД. Такі пацієнти за даними проспективного когортного дослідження мають підвищений ризик смерті від станів, що є специфічними для ЦД (наприклад, гострих метаболічних розладів, таких як кетоацидоз або ожиріння); від захворювань серцево­судинної системи (ішемічна хвороба серця, хронічна серцева недостатність (ХСН)) та від інфекційних захворювань (таких як пневмонія та грип) [11]. Сучасні клінічні повідомлення надають обґрунтовані вагомі докази підвищеної вразливості до різних інфекцій пацієнтів, хворих на ЦД. У хворих на ЦД не тільки підвищений ризик виникнення та тяжкого перебігу інфекційних захворювань, але й, навпаки, інфекція є найбільш частою причиною дестабілізації ЦД, а в 20–25 % випадків стає першим проявом ЦД [65]. Загальний ризик розвитку інфекційного захворювання при ЦД зростає в 1,21 раза, що варіює від 0,89 до 4,39 для різних інфекцій, а ризик смерті від інфекційного захворювання зростає в 1,84 раза [63]. Наявність гіперглікемії підвищує ризик інфекційного захворювання (пневмонія, інфекції шкіри) на 6–10 % з кожним підвищенням рівня глюкози крові на 1 ммоль/л вище нормальних значень [21, 22]. Zargar та ін. дослідили причини смерті серед хворих на ЦД у країнах, що розвиваються, та визначили, що інфекційні захворювання є основним фактором, що сприяє летальному кінцю у таких хворих. На 2­му місці серед причин смерті у пацієнтів із ЦД знаходиться серцево­судинна патологія, частота якої з часом зростає [13]. Висока частота смерті від інфекційних захворювань серед пацієнтів із ЦД може сигналізувати про високу загальну поширеність інфекційної патології серед населення в цілому в країнах, що розвиваються [12–14, 18].

У 1995 р. був опублікований метааналіз, що включав 33 148 пацієнтів із НП, у якому продемонстровано підвищення рівнів смертності серед пацієнтів із ЦД (співвідношення шансів (СШ) 1,3; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,1–1,5), особливо підвищення ризиків спостерігалося серед чоловіків (СШ 1,3; 95% ДІ 1,2–1,4) [23]. Однак це дослідження базувалось на високих рівнях глікемії у пацієнтів, а не на існуванні підтвердженого діагнозу ЦД. Певна кількість рідкісних інфекційних захворювань, що включають інвазивний зовнішній отит, риноцеребральний мікоз та емфізематозне ураження жовчного міхура, нирок, сечового міхура, притаманна тільки хворим на ЦД. ЦД впливає на схильність пацієнтів до розвитку супутніх захворювань, які, у свою чергу, підвищують чутливість пацієнтів до інфекційних уражень. У той же час деяка інфекційна патологія, наприклад гепатит С, може підвищувати схильність пацієнтів до розвитку ЦД. Серед хворих на ЦД 80 % мають супутню серцево­судинну патологію, 56 % — хворіють на артеріальну гіпертензію (АГ), 69 % — мають 2 або більше супутніх захворювання [4]. Більше того, діабет впливає на наслідки специфічних інфекцій, таких як бактеріємія та смертність після пневмонії. Ризик пов’язаної з інфекцією смертності значимо підвищений серед дорослих пацієнтів, хворих на ЦД, порівняно з пацієнтами без ЦД, але тільки серед осіб із конкурентними захворюваннями серцево­судинної системи. Приблизно половина всієї когорти пацієнтів із ЦД хоча б один раз за рік були госпіталізовані в лікувальні заклади або зверталися по допомогу до лікаря з приводу інфекційної патології. Крім того, наявність ЦД у хворого порівняно з підібраною контрольною групою пацієнтів асоціюється з підвищенням абсолютного ризику на ~8 % та коефіцієнтом співвідношення 1,21 для випадків госпіталізації або звернення до лікаря, що підтверджує загальновідомі, але раніше не підтверджені клінічні здогадки [19]. B.R. Shah et al., як і інші дослідники, зазначають, що ризик госпіталізації з приводу інфекційного захворювання є навіть вищим, до 2,17, особливо серед молодих пацієнтів [19, 85].

ЦД призводить до підвищення ризику виникнення та смерті від інфекційної патології. У світі проведена ціла низка клінічних досліджень, метою яких було кількісно виразити ризик інфекційних захворювань у пацієнтів із ЦД. В одному з ретроспективних досліджень встановлено, що ризик інфекційних захворювань у пацієнтів із ЦД зростає на 20 % порівняно з пацієнтами без ЦД. Ризик виникнення пневмонії, циститу або інфекцій шкіри у хворих на ЦД коливається між 39 та 81 % [79]. Високі рівні показників смертності також були продемонстровані в дослідженнях у різних країнах Європи. Наприклад, у популяційному когортному дослідженні, що включало 29 900 пацієнтів у Данії [24], вивчали, чи впливає ЦД на підвищення ризиків смерті та ускладнень від негоспітальної пневмонії (НП). Згідно з отриманими даними, скорегований ризик смертності у 30­ та 90­денний термін становив 1,2 (95% ДІ 1,1–1,3) та 1,10 (95% ДІ 1,02–1,18) для пацієнтів із ЦД. Але різниці між групами пацієнтів із ЦД та без нього стосовно кількості епізодів пульмонологічних ускладнень або бактеріємії не було знайдено. Високі рівні глікемії при госпіталізації були асоційовані із зростанням випадків смерті пацієнтів (скорегований ризик 30­денної смертності для високих рівнів глюкози крові дорівнював 1,46 (95% ДІ 1,01–2,12)). Важливим є те, що після зниження і нормалізації рівнів глікемії в пацієнтів після госпіталізації до медичного закладу ЦД не був більше пов’язаний зі збільшенням показників летальності (ризик смертності у хворих на ЦД із глікемією в ме­жах 6,1–11,0 ммоль/л становив 0,96 (95% ДІ 0,69–1,35). Оскільки гіперглікемія є невід’ємною особливістю ЦД, концепційно важко відокремити вплив рівнів глюкози крові від впливу лише ЦД. У великому дослідженні, що охоплювало 623 718 пацієнтів віком ³ 65 років із рівнем летальності 10,6 %, підтверджено шкідливий зв’язок між загальною внутрішньогоспітальною летальністю та ЦД (нескореговане СШ 1,27; 95% ДІ 1,23–1,31). Однак після узгодження важливих спірних факторів було з’ясовано, що ЦД є помірним запобіжником летальності (скореговане СШ 0,96; 95% ДІ 0,93–0,99) [25, 34].

Однією з найбільш поширених патологій у структурі захворюваності населення України залишаються хвороби органів дихання, а в структурі захворюваності хвороб органів дихання провідне місце займають пневмонії. Їх кількість у 2009 р. порівняно з 2008 р. збільшилась на 16,5 % (2008 р. — 394,0, 2009 р. — 459,0 на 100 тис. дорослого населення) [65]. Смертність від пневмонії в Україні серед дорослого населення у 2007 і 2008 рр. становила відповідно 14,1 і 14 випадків на 100 000 населення [84]. НП належить до життєво небезпечних інфекційних захворювань із високим рівнем фатальних наслідків, що характеризуються ураженням нижнього відділу дихальних шляхів і залученням у запальний процес альвеол.

Незважаючи на те що пневмонія відома ще з глибокої давнини, у ХХI столітті ця патологія все ще залишається недостатньо вивченою проблемою. І досі діагностика та лікування НП недосконалі, що не задовольняє потреби практичних лікарів, і стосується медичної, економічної та соціальної сфери життя [6]. В Україні захворюваність на НП у 2010 році становила 519,7, смертність — 10,3 випадку на 100 тис. населення [5, 83]. Згідно з даними міжнародних епідеміологічних досліджень, захворюваність на НП у дорослих (³ 18 років) коливається в широкому діапазоні: у пацієнтів молодого та середнього віку вона становить 1–11,6 ‰, у похилому віці — 25–44 ‰. Упродовж 1 року загальна кількість хворих на НП в 5 країнах Європи (Велика Британія, Франція, Італія, Німеччина та Іспанія) становить більше ніж 3 млн чоловік. У 2006 р. 1,2 млн осіб у США були госпіталізовані з діагнозом «пневмонія» [67]. У Росії за офіційними даними в 2006 р. від НП померло 38 970 осіб, що становило 27,3 на 100 тис. населення [3, 64]. Різні епідеміологічні дослідження у світі повідомляють, що щорічна захворюваність на НП становить 5–11 випадків на 1000 населення з підвищенням ризику захворювання у групі осіб похилого віку [68].

У великій кількості наукових робіт є достатньо інформації щодо етіопатогенезу й лікування НП, проте питанням клінічного перебігу, особливостей лікування пневмонії у хворих із різною супутньою патологією не приділяється достатньої уваги. Одну з провідних ролей у підвищенні частоти захворюваності та летальності від НП, незважаючи на певні успіхи у його лікуванні, продовжує відігравати ЦД 2. Наявність цього захворювання підвищує ризик несприятливих наслідків для пацієнтів, хворих на НП [62]. Згідно з «Протоколом надання медичної допомоги хворим на негоспітальну та нозокоміальну (госпітальну) пневмонію у дорослих осіб: етіологія, патогенез, класифікація, діагностика, антибактеріальна терапія», затвердженим Наказом МОЗ України № 128 від 19.03.2007 р., ЦД було віднесено до групи несприятливих факторів ризику летального кінця у хворих на НП [40]. За даними метааналізу, що включав понад 33 000 хворих [86], та проспективного когортного дослідження, що було проведено у Нідерландах [87], у хворих на ЦД відсутнє значне підвищення ризику виникнення пневмонії та смертності у хворих із неускладненим перебігом НП. Однак у випадку розвитку пневмонії у хворих на ЦД зростає ризик бактеріємії, що може супроводжуватись підвищеною смертністю. Згідно з результатами датського популяційного дослідження, що було проведено за методом «випадок — контроль», ризик пневмококової бактеріємії під час НП у хворих на ЦД зростає у 1,5 раза [65]. До факторів, що підвищують ризик госпіталізації із діагнозом НП, за даними міжнародних досліджень, належать: алкоголізм, хронічні захворювання респіраторної системи, серцево­судинні захворювання та ЦД. Особливе значення має ЦД, що поєднується з серцевою та нирковою недостатністю. Ризик смерті від НП підвищують вік ³ 65 років, ЦД з недостатнім контролем рівнів глікемії, ХСН, цереброваскулярні захворювання, тяжкі захворювання нирок та печінки [10, 15–17].

Хронічні ускладнення при ЦД включають велику кількість патологічних змін, що уражують малі та великі кровоносні судини, краніальні та периферичні нервові закінчення, шкіру та сітківку очей. Легені також є органом­мішенню для діабетичної мікроангіопатії у пацієнтів за наявності ЦД як 1­го, так і 2­го типу. Згасання функції легень у хворих на ЦД було описано в багатьох літературних джерелах за останні два десятиліття: такі пацієнти мають підвищений ризик розвитку різних легеневих захворювань (бронхіальна астма, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), фіброз та пневмонія), але не раку легень [7]. Ризик виникнення пневмонії та ХОЗЛ у пацієнтів із ЦД зростає із підвищенням рівнів HbA1c (глікозильованого гемоглобіну) вище нормальних значень. Результати ж Fremantle Diabetes Study свідчать про відсутність взаємозв’язку між рівнями HbA1с та схильності до розвитку інфекцій у пацієнтів із ЦД [9]. Інфекційне захворювання, як і інша стресова ситуація, може призводити сама по собі до погіршення глікемічного контролю [7, 79]. Зростаюча кількість доказів свідчить про те, що дисглікемія під час госпіталізації є важливим незалежним та потенційно модифікуючим прогностичним фактором несприятливих короткострокових наслідків широкого кола станів, що включає гострий інфаркт міокарда, інсульт, травму, хірургічні втручання, ХОЗЛ та пневмонію [79]. Згідно з даними GenIMS і Health ABC досліджень, пацієнти з ЦД мають вищі рівні смертності впродовж першого року (нескореговане співвідношення ризиків (СР) 1,41; 95% ДІ 1,12–1,76; p = 0,002); крім того, підтверджено більшу кількість випадків супутніх серцево­судинних захворювань (СР 1,3; 95% ДІ 1,03–1,65; p = 0,02). Більше того, для ЦД властиве підвищення рівнів смертності серед пацієнтів після перебування на стаціонарному лікуванні з діагнозом НП порівняно з випадками госпіталізації не з приводу інфекційної патології (СР 1,87, 95% ДІ 0,76–4,6, та 1,16, 95% ДІ 0,8–1,6 для госпіталізованих з приводу НП та з приводу неінфекційної патології відповідно; взаємодія p = 0,04). Ці результати наводять на думку, що вищий рівень смертності впродовж першого року після госпіталізації серед пацієнтів із ЦД є ознакою госпіталізації з приводу НП [80].

Інші дослідники не виявили впливу ЦД на частоту виникнення та перебіг НП. Подібним чином у проспективному Канадському дослідженні, до якого включили 2471 пацієнта з НП, було доведено погіршення прогнозу як серед хворих із супутнім ЦД, так і серед еуглікемічних пацієнтів за наявності високих рівнів глікемії під час госпіталізації. Від початку до кінця дослідження ЦД в анамнезі не був предиктором летальності в госпіталях [26]. Відсутність значимого впливу ЦД на наслідки поширених інфекційних хвороб серед пацієнтів із негоспітальною бактеріє­мією підтвердили в Тайвані (скореговане СР 0,82; 95% ДІ 0,53–1,26) [27, 31]. Для встановлення причинного зв’язку між строгим контролем рівнів глікемії за допомогою інтенсивної інсулінотерапії та смертністю рандомізовані контрольовані дослідження було проведено у відділеннях інтенсивної терапії (ВІТ) із завданням оцінити вплив на попередження та/або лікування гіперглікемії порівняно з толерантною гіперглікемією. Результати великого хірургічного дослідження, що проводилося у ВІТ у Бельгії, довели нижчий сукупний рівень летальності серед пацієнтів із якісним конт­ролем рівнів глікемії [28]. Зниження ризику вторинних інфекцій також було продемонстровано у групі пацієнтів, які отримували інсулінотерапію. Відбувалося зниження на 46 % ризику розвитку сепсису та на 35 % зменшилась необхідність пролонгованої (~10 діб) антибактеріальної терапії. Вважається, що протективний вплив інсулінотерапії реалізувався як за рахунок нормалізації рівнів глікемії, так і за рахунок прямої дії на клітинному рівні [20, 34]. Отже, певної відповіді, чому тривалий якісний контроль рівнів глікемії має довгостроковий корисний вплив на виживання пацієнтів із сепсисом, не було знайдено [32, 33]. Слід зазначити зв’язок ЦД з розвитком двох небажаних явищ у хворих на пневмонію. Ними є висока смертність та розвиток плеврального випоту, що значно погіршує перебіг та прогноз НП [83]. З того часу, як рівень глікемії під час госпіталізації > 14 ммоль/л був визнаний одним із 20 факторів, пов’язаних із погіршенням наслідків НП (вони входять до шкали оцінки тяжкості пневмонії (PSI)), недостатньо зрозумілим було, чи впливають менші рівні гіперглікемії на погіршення прогнозу НП. У Канадському дослідженні підтверджено негативний вплив гіперглікемії на кількість негативних наслідків НП (підвищення рівнів смертності, захворюваності та тривалості перебування на лікарняному ліжку). Ці ризики зростали та залежали від рівня гіперглікемії, незважаючи на те, чи був діагноз ЦД встановлений під час госпіталізації, чи про наявність діабету було відомо раніше. Порівняно з пацієнтами з рівнями глікемії ≤ 11 ммоль/л у пацієнтів із рівнями глікемії > 11 ммоль/л під час госпіталізації зростав ризик смерті (13 порівняно з 9 %, р = 0,03) та ускладнень під час перебування у лікарні (29 порівняно з 22 %, р = 0,01). Ця тенденція була притаманна і для пацієнтів без встановленого діагнозу ЦД (15 порівняно з 9 %, р = 0,03, для випадків смерті та 30 порівняно з 22 %, р = 0,07, для внутрішньолікарняних ускладнень). Пацієнти з рівнями глікемії >11 ммоль/л рідше досягали заздалегідь означених показників одужання від пневмонії на 5­ту добу перебування в лікарні (21 проти 14 % у пацієнтів із глікемією ≤ 11 ммоль/л, р = 0,03). Порівняно з пацієнтами з рівнями глікемії ≤ 6,1 ммоль/л пацієнти з рівнями глікемії > 11 ммоль/л мали вищий на 73 % ризик смертності (95% ДІ 12–168) та вищий на 52 % ризик внутрішньогоспітальних ускладнень (95% ДІ 12–108). На кожне підвищення глікемії на 1 ммоль/л під час госпіталізації ризик внутрішньогоспітальних ускладнень зростав на 3 % (95% ДІ 0,2–6) у когорті в цілому та на 5 % (95% ДІ 1–9) у пацієнтів із ЦД в анамнезі; ризик внутрішньогоспітальної летальності зростав на 8 % (95% ДІ 1–15) на кожен 1 ммоль/л гіперглікемії у пацієнтів з установленим ЦД [58]. З підвищенням рівнів глікемії зростає і ризик 30­денної смертності, необхідності механічної вентиляції легень та інотропної підтримки в пацієнтів із НП після корекції показників шкали PSI та рівнів передуючого вживання пацієнтами статинів [60]. В інших дослідженнях зв’язку поміж рівнями гіперглікемії 6,1–7,8 ммоль/л (скореговане СР 0,92; 95% ДІ 0,72–1,18), 7,8–11,1 ммоль/л (скореговане СР 1,05; 95% ДІ 0,81–1,37) або 11,1–20,0 ммоль/л (скореговане СР 1,30; 95% ДІ 0,88–1,93) та рівнями 90­денної смертності порівняно з пацієнтами з глікемією < 6,1 ммоль/л під час госпіталізації знайдено не було [79]. Також рівень глікемії не впливав на смертність упродовж 1 року після госпіталізації з діагнозом НП. Однак серед 90 % пацієнтів, які були госпіталізовані з НП, упродовж 1­го року були вдруге госпіталізовані із діагнозом НП 10 % пацієнтів з глікемією < 6,1 ммоль/л під час першої госпіталізації з діагнозом НП, 8 % хворих, які мали рівні глікемії 6,1–7,8 ммоль/л, 9 % — з рівнями глікемії 7,8–11,1 ммоль/л та 10 % — із глікемією 11,1–20,0 ммоль/л) [79]. Результати Fremantle Diabetes Study свідчать про більшу частоту випадків інфекційних захворювань серед пацієнтів із ЦД, але в той же час зв’язку між контролем рівнів глікемії та ймовірністю інфекційного захворювання у таких пацієнтів знайдено не було [47]. В іншому дослідженні ЦД залишався значимо (p = 0,027) пов’язаним із зростанням смертності, що тісно пов’язана із наявністю супутніх захворювань (p = 0,004), деяких ускладнень ЦД, таких як нефропатія (p = 0,040) та васкулопатія (p = 0,002), і багаточасточковим ураженням легень (p = 0,004) [83]. Зв’язку рівнів смертності з віком, статтю, тривалістю перебування в лікарні, рівнями глюкози крові під час госпіталізації, тривалістю захворювання на ЦД, показниками HbA1c, впливом інсулінотерапії в період захворювання на пневмонію, бактеріємією, наявністю плеврального випоту та емпієми знайдено не було.

Більшість хворих на ЦД 2­го типу мають підвищений індекс маси тіла та хворіють на ожиріння. У таких пацієнтів ЦД пов’язаний із 25–75% підвищенням ризику госпіталізації внаслідок захворювання на пневмонію [37]. За деякими даними, ожиріння підвищує ризик госпіталізації внаслідок захворювання на пневмонію серед чоловіків, але не серед жінок [63]. Порівняно з групою чоловіків з нормальною масою тіла скореговане СР для пневмонії було 1,4 (95% ДІ 1,2–1,7) для чоловіків із індексом маси тіла (ІМТ) 30,0–34,9 кг/м² та 2,0 (95% ДІ 1,4–2,8) для чоловіків із тяжким ожирінням (ІМТ ≥ 35,0 кг/м²). Ожиріння середнього ступеня призводило до підвищення в 1,4 раза ризику госпіталізації у зв’язку з пневмонією серед чоловіків, а тяжкі ступені — підвищення ризику у 2 рази. Чутливість до інфекцій нижнього респіраторного тракту в тучних пацієнтів можна пояснити порушенням функції T­ та B­клітинно­опосередкованої імунної відповіді, підвищенням ризику аспірації, зниженням дихальних об’ємів. Для пацієнтів із ЦД характерним є значне зниження показників спірометрії порівняно з тими, що передбачені для пацієнтів того самого віку, статі та зросту. Тривала гіперглікемія є негативним провісником необхідного спостереження за функцією легень, бо призводить до зниження респіраторних об’ємів та утруднення нормального газообміну в легенях [7–9].

Компоненти захисної системи організму можуть непродуктивно функціонувати у хворих на ЦД. Найбільш детально медичними фахівцями були вивчені порушення в імунній системі та функції поліморфно­ядерних нейтрофілів (ПЯН) [91]. Підвищена схильність до інфекцій у хворих на ЦД зумовлена двома групами факторів, що умовно можна зарахувати до генералізованих та місцевих причин зниження протиінфекційного захисту. Дослідження in vitro демонструють, що функція нейтрофілів у пацієнтів, хворих на ЦД, скомпрометована, а антиоксидантна система та гуморальна активність пригнічені [2, 3]. Генералізовані порушення імунологічної реактивності пов’язані з порушенням функції ПЯН унаслідок текучості мембрани, а також із порушенням функції моноцитів та лімфоцитів. У серії експериментів, у яких використовували проби крові хворих на ЦД, продемонстровано зниження функції ПЯН, включаючи зниження адгезії до ендотелію, хемотаксису, фагоцитозу та кілінгу бактерій [2, 3]. Друга група причин має значення під час розвитку ускладнень ЦД: макро­ і мікросудинні ураження, автономна невропатія, а також відсутність адекватного контролю глікемії обумовлюють підвищену схильність до інфекцій певної локалізації. Наприклад, порушення мікроциркуляції призводить до повільнішої відповіді на інфекцію та погіршення загоювання пошкоджень шкіри та слизових, порушення їх бар’єрної функції. І як результат — підвищення частоти розвитку інфекцій шкіри, слизових та м’яких підлягаючих тканин [65]. Розвитком мікроангіопатії легень внаслідок глікозилювання альвеолярно­капілярних протеїнів пояснюють наявність у легенях хворих на ЦД екстенсивної мікроваскулярної циркуляції. На підставі експериментальних досліджень легеневої тканини щурів, хворих на ЦД [67], та вивчення проб тканин, що були взяті під час автопсії та трансбронхіальної біопсії у дорослих хворих на ЦД, ця гіпотеза була підтверджена. У хворих на ЦД відбувалося потовщення альвеолярно­капілярної [67–68] та бронхіально­капілярної базальних мембран [66]. Ці біологічні знахідки було підтверджено й у клінічних дослідженнях: дифузні обсяги монооксиду вуглецю (ДО CO) у хворих на ЦД знижувались незалежно від наявності у хворих інших потенціальних факторів ризику, таких як куріння та ожиріння [66]. Величина зниження ДО CO корелювала з тривалістю перебігу ЦД, епізодами адекватного контролю глікемії та інших мікроангіопатичних ускладнень [69]. У нещодавно опублікованому метааналізі віднайшли різницю в середньому на 9,3 % між рівнями ДО CO серед 3182 хворих на ЦД порівняно із 27 080 пацієнтами без супутнього ЦД, при відсутності у них очевидного захворювання легень. Це призводило до статистично значимого зниження функції легень незалежно від ІМТ, куріння, тривалості перебігу ЦД та рівнів HbA1c. Під час підвищеного навантаження на дихальний апарат, як, наприклад, у випадку повторних респіраторних захворювань, втрата легеневих резервів може врешті­решт ставати клінічним маніфестом погіршення у хворих на ЦД стану респіраторної системи. Це можна пояснити розвитком двох головних патофізіологічних механізмів. По­перше, неензимне глікозилювання структурних компонентів легень та грудної клітки, багатих на колаген та еластан, обумовлює підвищення пружності грудної клітки та паренхіми легень. Це призводить до рестриктивної моделі дихання незалежно від тривалості ЦД. По­друге, пов’язане з ЦД мікроваскулярне пошкодження в легенях може відбуватися паралельно з аналогічними змінами у нирках, сітківці та нервовій системі. Гістологічні знахідки на підставі матеріалів автопсії свідчать про фактичне потоншення як альвеолярно­епітеліальної базальної мембрани, так і базальної мембрани капілярів легень у хворих на ЦД. Окрім того, відбувається зниження об’єму циркулюючої крові в капілярах легень, що також указує на наявність мікроангіопатії в легенях. Це призводить до перерозподілу легеневої циркуляції, що, у свою чергу, перетворює ділянки з адекватною вентиляцією в ділянки з недостатньою перфузією. Стоншення респіраторних мембран у поєднанні з невідповідністю процесу «вентиляція — перфузія» лежить в основі порушення дифузної функції легень у хворих на ЦД. До того ж наявність анемії, що є частою знахідкою в пацієнтів із ЦД, особливо в пацієнтів із супутньою хронічною нирковою недостатністю (ХНН), також може пояснювати зниження ДО CO. Діабетична полінейропатія погіршує респіраторне нейром’язове функціонування, потенційно зменшуючи об’єми респірації. Зниження тонусу діафрагми відбувається за рахунок втрати аксональних закінчень діафрагмального нерва [70].

У пацієнтів із ЦД каменем спотикання вродженого імунітету є ПЯН. За наявності гіперглікемії вони втрачають свої природні функції. Елімінація патогену відбувається за допомогою адгезії ПЯН до ендотелію судин, спочатку через адгезію до молекули L­селектину та інших інтегринів на поверхні клітини, трансміграції через стінку судини згідно з хемотактичним градієнтом, потім відбувається фагоцитоз і кілінг мікробів. Хоча підвищення адгезії ПЯН до васкулярного ендотелію і вже було задокументовано у хворих на ЦД, значення цих змін для розуміння причин підвищеної схильності пацієнтів із ЦД до інфекційних хвороб досі лишається не до кінця зрозумілим. Таке підвищення адгезії ПЯН не пов’язане з рівнями HbA1c та не існує після стимуляції ПЯН, але може створювати схильність до васкулярних ускладнень завдяки потенціальному ушкодженню ендотелію. Порушення трансміграції ПЯН, що вимірювалась у мономолекулярних шарах клітин ендотелію, відбувається паралельно з підвищенням концентрації кінцевих продуктів глікозилювання у пацієнтів із ЦД. Декілька досліджень виявили також, що хемотаксис ПЯН може знижуватись у хворих на ЦД незалежно від рівнів глікемії, але ці дані важко інтерпретувати коректно через різну методологію досліджень [89]. У належно стандартизованому дослідженні було продемонстровано зниження хемотаксису ПЯН у пацієнтів із ЦД порівняно з контрольною групою, особливо у випадках, коли рівні глікемії > 12 ммоль/л і ПЯН ізольовано в пацієнтів із васкулярними ускладненнями. Подібні результати було отримано і під час дослідження функції моноцитів у хворих на ЦД [90]. Ще в декількох дослідженнях гіперінсулінемія на фоні еуглікемії значимо поліпшувала хемотаксис ПЯН, порушуючи важливі питання прямої ролі інсуліну в імунологічних процесах у хворих на ЦД. Отримані докази зниження функції фагоцитозу ПЯН щодо Staphylococcus aureus та Streptococcus pneumoniae не були підтверджені дослідженнями, що використовували іншу методологію [88].

Як і у випадку хемотаксису, існують знахідки, що фагоцитоз ПЯН поліпшується під час гіперінсулінемії на фоні еуглікемії. Найбільш переконливі докази дисфункції ПЯН у хворих на ЦД отримані при вивченні функції мікробного кілінгу. Продукція супероксиду знижується паралельно з підвищенням тривалості впливу високих рівнів глікемії, особливо серед пацієнтів із глікемією > 12 ммоль/л. Детальне вивчення клітинно­опосередкованої ланки імунітету, головним чином функції T­лімфоцитів, дозволило виявити специфічні дефекти у хворих на ЦД 1­го типу з поганим контролем гіперглікемії. Однак сучасні дослідження in vitro серед пацієнтів із ЦД 1­го типу з рівнями HbA1c < 8,0 % продемонстрували порушення проліферативної функції CD4+­клітин у відповідь на первинні протеїни антигенів, можливо, в результаті змін експресії молекул клітинної адгезії та/або зниження вивільнення цитокінів незалежно від рівнів глікемії. Можливо, глікозилювання зменшує біологічне функціонування антитіл, що розвивається через вакцинацію або зовнішній вплив. Глікозилювання імуноглобулінів класу G (IgG) розвивається у хворих на ЦД пропорційно рівням HbA1c [91]. Гіперглікемія уражає різні компоненти імунної системи, включаючи функції клітин захисту та регуляцію цитокінової системи. Винятково гіперглікемія була визначена як головний механізм, що відповідає за негативні зміни імунних функцій, тоді як тип ЦД, вік пацієнтів, рівні HbA1c та тривалість хвороби впливу на імунний захист організму не мають [37]. Результати іншого дослідження [6] підтвердили, що гіперглікемія викликає підвищення концентрації внутрішньоклітинного кальцію та в такий спосіб знижує рівні аденозину трифосфату (АТФ), що, у свою чергу, призводить до зниження фагоцитарної спроможності ПЯН. Корекція гіперглікемії призводить до значного зниження рівнів внутрішньоклітинного кальцію, підвищення вмісту АТФ та поліпшує фагоцитоз, що є додатковим доказом впливу гіперглікемії на імунні та гемостатичні процеси, що виникають упродовж експериментальної ендотоксемії в організмі людини. У дослідженні [29] продемонстровано зниження дегрануляції нейтрофілів та збільшення коагуляції під дією гіперглікемії. Належний контроль рівнів глюкози за допомогою інсулінотерапії повністю нівелює ці негативні ефекти. Гіперглікемія призводить також до зниження рівнів ліпополісахарид­стимульованих mРНК різних прозапальних цитокінів (ядерного фактора kB, інтерлейкіну­1a (IL­1a) та хемокінів) порівняно із станом еуглікемії. Як застереження, інсулінотерапія викликає експресію цих запальних генів у зворотному напрямку. Також гіперглікемія призводить до подовження тривалості цитокінової відповіді. Дані багатьох міжнародних досліджень [9], що вивчали цитокінову відповідь на інокуляцію бактерій при гіперглікемії у мишей на 14­й день після лікування стрептозотоцином, дозволяють зробити висновок, що тривалість цитокінової відповіді була на 3–5 днів довша, аніж серед популяції мишей з еуглікемією. Такі результати було згодом валідизовано на моделі ЦД 2 на мишах, де була підтверджена пролонгована продукція запального цитокіну фактора некрозу пухлин альфа (TNF­a). Гіперглікемія може зменшувати продукцію інтерлейкінів локально незалежно від системної відповіді. Наприклад, у жінок із бактеріурією, хворих на ЦД, визначаються нижчі рівні інтерлейкіну­6 (IL­6) та інтерлейкіну­8 (IL­8) у сечі [10, 29, 30]. На додаток до впливу на функцію ПЯН та експресію цитокінів, діабет має прямий інгібіторний ефект на адаптивні імунні системи організму. У хворих на ЦД знижується проліферативна відповідь та уповільнюється гіперчутлива реакція T­клітин. Це було підтверджено на тваринних моделях, особливо при тривалому існуванні ЦД. Дисфункція T­клітин відбувалася з порушенням балансу між протизапальними та прозапальними цитокінами, порушенням функцій антиген­презентуючих клітин. На тваринних моделях дослідження ЦД у мишей отримані докази зниженої продукції антитіл класів IgM та IgG проти антигенів, залежних та незалежних від T­клітин. Пряма дія високих рівнів глюкози на лімфоїдні клітини зростає, призводячи до ранньої смерті клітин. У хворих на ЦД із довгостроковим неналежним контролем рівнів глюкози (підвищення рівнів HbA1c) відмічається зниження концентрації циркулюючих антитіл класу IgG [36]. Інші дослідники визначили не тільки кількісні ефекти, але і якісні дефекти. Низька функціональність антитіл класу IgG та пошкодження зв’язування антигенів як результат прямого неензимного глікозилювання були продемонстровані у хворих на ЦД [15]. Імунологічні реакції у відповідь на вакцинацію у пацієнтів із ЦД відбуваються так само, як і у пацієнтів без ЦД [21].

Іншою можливою причиною порушення функціонування нижнього респіраторного тракту у хворих на ЦД є вогнище запалення. У дослідженні [76] отримані вищі рівні лейкоцитів і фібриногену, зниження об’єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1) та форсованої життєвої ємності (ФЖЄ) у хворих на ЦД 2 порівняно з контрольною групою хворих без ЦД. Інші дослідники опублікували дані результатів підрахування вмісту клітин та диференціації лейкоцитів під час бронхоальвеолярного зрошення у хворих на ЦД 1­го та 2­го типу, які не палили [77]. ЦД per se не підвищував кількість популяцій запальних клітин в отриманій рідині з легень.

Особливістю перебігу ЦД є наявність великої кількості супутніх захворювань у пацієнтів. Так, ХСН представлена у більш ніж 15 % хворих на ЦД і вважається пов’язаною з розвитком порушень транспорту газів у таких хворих [66]. У когортному дослідженні встановлено, що ЦД 2 пов’язаний із зниженням ОФВ1 та ФЖЄ. На підставі вивчення медичних записів щодо 19 882 пацієнтів автори дійшли висновку, що рівень ДО CO знижений у пацієнтів із ЦД незалежно від ХСН, діагноз якої було підтверджено на підставі комбінації клінічних та ехокардіографічних критеріїв. Пацієнти європеоїдної раси мали тяжчі порушення респіраторної функції порівняно з афроамериканцями або латиноамериканцями [71]. Також слід додати, що порушення функції лівого шлуночка (за систолічним або діастолічним типом) підвищує тиск у капілярах легень та може викликати порушення ДО CO у таких пацієнтів, навіть за відсутності симптомів ХСН [72]. Порушення дифузії в легенях у хворих на ЦД має таке клінічне значення: втрата фізіологічних резервів, взаємодія між природним постарінням та кумулятивним мікроваскулярним ушкодженням, що у сполученні з іншими стресорними факторами викликає або підвищення споживання кисню, або зниження потоку кисню через альвеолярно­капілярний бар’єр (наприклад, фізичні навантаження та зовнішня гіпоксія відповідно) та ураження вторинних органів­мішеней, такі як ХСН або ХНН, що також незалежно компрометує нормальний обмін газів у альвеоцитах. Порівняно з хворими на ЦД 1­го типу зниження спірометричних показників у пацієнтів із ЦД 2 є меншим у цілому; цю відмінність можна пояснити тим, що, по суті, перебіг ЦД 1­го типу є тяжчим, або таким, що під час досліджень серед пацієнтів була менша кількість хворих із належним конт­ролем рівнів гіперглікемії. Ожиріння per se незалежно від ЦД впливає на респіраторну функцію легень [73]. У дослідженні Copenhagen City Heart Study під час вимірювання рівнів ФЖЄ та ОФВ1 були отримані значимо нижчі рівні відповідних показників у групі хворих на ЦД порівняно зі здоровими пацієнтами. Жодного значимого зв’язку між 1­м та 2­м типами ЦД і порушеннями показників ФЖЄ та ОФВ1 визначено не було. Порушення респіраторної функції легень у хворих на ЦД не прогресувало швидше порівняно з хворими без ЦД. Однак автори не відкидають гіпотезу, що погіршення функції легень буде тяжчим та виникає швидше у випадку ЦД, що недавно розвинувся у хворого [8]. Наприклад, в одному з досліджень визначено, що зниження ДО CO у хворих на ЦД є предиктором госпіталізації з діагнозом «пневмонія», незалежно від рівнів глікемії, тяжкості захворювання та наявності супутніх захворювань (СШ = 2,4; 95% ДІ 1,08–5,31) [66]. Результати обстеження 4164 хворих на ЦД 2 говорять про зниження ДО CO у порівнянні з хворими без ЦД. Підвищення ризику госпіталізації хворих на ЦД із діагнозом «пневмонія» відбувається не тільки за рахунок впливу гіперглікемії, але й у зв’язку з порушенням нормальної функції легень. Це може обумовлювати необхідність антибактеріальної профілактики у хворих зі зниженням ДО CO та використання спірометрії у хворих на ЦД під час госпіталізації з діагнозом «пневмонія» для запобігання повторним госпіталізаціям [74].

Більш тяжкий перебіг інфекцій у хворих на ЦД 2 пояснюється також змінами фармакокінетики антимікробних препаратів (АМП). Супутнє ожиріння, патофізіологічні порушення призводять до змін розподілу, виведення та метаболізму АМП. Для хворих на ЦД 2 характерним є підвищення рівнів ліпопротеїдів, холестерину й вільних жирних кислот, здатних конкурентно зв’язуватися з альбуміном сироватки крові, унаслідок чого інгібується зв’язування альбуміну з іншими лікарськими препаратами. Крім того, об’єм розподілу лікарського препарату значною мірою визначається його ліпофільністю. Під час септичного шоку було описано зниження пенетрації b­лактамних антибіотиків у вогнище інфекції. Було також продемонстровано значне зниження концентрації b­лактамів у підшкірно­жировій клітковині порівняно із концентрацією у сироватці крові. Через те що частіше за все інфекція локалізується в інтерстиціальній рідині, а не в плазмі, зниження пенетрації АМП у вогнище інфекції може бути однією з причин неефективності антимікробної терапії під час септичного шоку, навіть якщо концентрація АМП у плазмі крові перевищує мінімальну пригнічуючу концентрацію збудника, що було описано, наприклад, для лінезоліду [65].

У випадку пацієнтів, хворих на ЦД, достатньої інформації у світовій науковій медичній літературі щодо клінічних характеристик та мікробіологічних факторів НП практично немає [53]. Бактеріємічна пневмококова пневмонія розвивається часто у хворих на ЦД, але дані сучасних досліджень не дозволяють чітко говорити про підвищення летальності від НП у таких хворих порівняно з пацієнтами без ЦД. ЦД також є однією з умов розвитку у хворих рецидивуючої пневмонії [91]. У пацієнтів, які страждають від ЦД, можна виділити дві важливі з мікробіологічної точки зору особливості пневмонії. По­перше, підвищується етіологічна значимість окремих збудників (Staphylococcus aureus, грамнегативні палички, насамперед Klebsiella pneumoniae). По­друге, виявлено схильність до більш тяжкого та ускладненого перебігу пневмонії, що викликана S.pneumoniae, за рахунок частішого розвитку бактеріємії. Ще однією відзнакою респіраторних інфекцій у цієї категорії хворих є часте виникнення під час грипу бактеріальної суперінфекції й кетоацидозу [65]. За наявності у хворого на НП супутнього ЦД значно зростає ризик появи Acinetobacter spp. як можливого збудника захворювання. Інфекційні захворювання, викликані Acinetobacter spp., важко піддаються лікуванню завдяки резистентності бактерії до антибіотиків, що швидко розвивається, а смертність від пневмонії у такому разі перевищує 60 % [81, 82]. Пацієнти, які страждають від ЦД, частіше помирають від інвазивної пневмококової інфекції порівняно із пацієнтами без ЦД. Це можна пояснити розвитком метаболічних розладів, викликаних тяжкими інфекціями per se, зниженням імунних функцій, дуже поширеним зниженням рівнів оксигенації або мікроангіопатичними змінами в легенях. Більше того, у пацієнтів із ЦД частіше превалюють фактори несприятливого прогнозу пневмококової бактеріємії, такі як похилий вік та наявність супутніх захворювань [57]. У хворих на ЦД у зв’язку з парезом стравоходу частіше трапляються випадки мікроаспірації вмісту ротоглотки або шлунка. На думку деяких авторів [52], у зв’язку з явищами аспірації найбільш імовірними збудниками пневмонії у хворих на ЦД можуть бути аеробні бактерії (S.pneumoniae, S.aureus і Klebsiella pneumoniae). Інші дослідники за результатами мікробіологічних досліджень, що були отримані під час вивчення НП у хворих на ЦД, навпаки, заперечили значні відмінності у структурі етіологічних факторів НП порівняно з пацієнтами без ЦД. В обох групах S.pneumoniae було ідентифіковано найчастіше (~34 %). Атипові мікроорганізми, такі як C.pneumoniae, M.pneumoniae та L.pneumophila, зустрічалися також досить часто. Полімікробна або мікст­інфекція була визначена у 9 % випадків серед пацієнтів із ЦД та у 9 % випадків серед пацієнтів без супутнього ЦД [83]. Серйозною проблемою сучасної діагностики та лікування пневмонії вважають наявність змішаних або мікст­інфекцій, наслідком яких є вплив на організм двох чи більше збудників вірусної, бактеріальної або іншої етіології [59–63].

Лікування НП багато в чому залежить від правильної оцінки тяжкості захворювання. Це завдання для лікарів полегшено завдяки використанню спеціально розроблених інструментів (шкал) оцінки тяжкості НП у поєднанні з клінічними висновками лікаря. Провідні міжнародні та вітчизняні стандарти лікування НП [56] рекомендують засновувати вибір антибіотикотерапії (АБТ) на інструментах, що дозволяють визначати тяжкість захворювання на початку лікування, таких як шкали PSI або CRB­65 [55]. Серед пацієнтів у прийомному відділенні лікарень з показниками за шкалою CURB­65 в межах 0–1 майже 50 % госпіталізуються згідно з клінічними судженнями лікарів [82]. Для полегшення вибору місця лікування пацієнтів із НП запропонована шкала PSI, яка рекомендована до використання національними та міжнародними настановами з лікування НП. Однак широкому впровадженню її у клінічну практику заважає велика кількість включених у неї параметрів та необхідність часу для правильної оцінки, що в умовах приймального відділення є незручним для лікаря. Шкала CURB­65 є більш зручною для використання завдяки невеликій кількості пунктів оцінки. Скорочений варіант шкали CURB­65, а саме CRB­65, де відсутня необхідність вимірювати рівні сечовини крові, рекомендована та широко використовується у госпіталях Європи та України для оцінки тяжкості НП. Підвищення тривалості перебування в стаціонарі та рівнів летальності корелює з вищими показниками шкал PSI та CRB­65 [59, 83]. Шкала PSI не дозволяє адекватно оцінити тяжкість НП у пацієнтів із рівнями глікемії нижче за 14 ммоль/л та підходить для оцінки тяжкості НП лише у пацієнтів із гіперглікемією 14–20 ммоль/л [79]. У вітчизняній медичній практиці використовують і більш спрощену схему оцінки тяжкості НП. Вирізняють 3 групи несприятливих факторів ризику летального кінця у хворих на НП: головні (порушення свідомості, частота дихання понад 30/хв, артеріальна гіпотензія менше 90/60 мм рт.ст., азот сечовини > 7,0 ммоль/л), додаткові (двобічне ураження легень, порожнини розпаду, плевральний випіт, гіпоксемія (насичення крові киснем (SaО₂) < 90 %, або тиск кисню в артеріальній крові (РаО₂) < 60 мм рт.ст.) та ті, що були присутні у хворого до початку захворювання (вік > 50 років, наявність супутніх захворювань, таких як ЦД, ХСН, ХОЗЛ, цереброваскулярні захворювання, алкоголізм та ін.). При відсутності будь­яких несприятливих прогностичних факторів із наведених вище груп у пацієнтів, хворих на НП, припускають наявність низького ризику летального кінця (0,1–0,4 %) [83]. Клініцисти повинні розглядати інфекційну патологію як ще одне ускладнення ЦД додатково до мікроваскулярних та макроваскулярних ускладнень [20].

Призначення АБТ у випадку інфекцій дихальних шляхів вимагає від лікаря практичної ланки знання не тільки сучасних антибактеріальних препаратів та їх властивостей, але й уміння орієнтуватися в питаннях мікробіології, клінічної фармакології, а також в інших суміжних дисциплінах. Емпірична терапія, навіть за наявності сучасного оснащення бактеріологічної служби медичного закладу, залишається основною в разі первинного призначення АБТ. В умовах неможливості встановлення в більшості випадків етіологічної причини захворювання, ініціальна емпірична АБТ завжди спирається на дані про ймовірні етіологічні агенти НП [54]. Беручи до уваги, що більшість антибактеріальних препаратів, що випущені у продаж за останні десятиліття, включаючи b­лактами, макроліди або фторхінолони, мають НП у якості призначень, вибір доречного препарату є суттєвою проблемою для клініцистів. У більшості випадків лікар звичайно не має достовірних даних про етіологічний збудник захворювання, засновуючи вибір антибактеріального препарату на підставі припущень про етіологію захворювання та знань щодо місцевої антибіотикорезистентності. Сучасні міжнародні та національні рекомендації з лікування НП говорять про перевагу комбінації «b­лактам + макролід» або монотерапії фторхінолонами завдяки адекватному охопленню терапією превалюючих патогенів, таких як S.pneumoniae, H.influenzae, M.pneumoniae, L.pneumophila та C.pneumoniae. Комбінацію «b­лактам + фторхінолон» рекомендовано призначати госпіталізованим пацієнтам із тяжкими випадками НП. Результати 2 рандомізованих досліджень, у яких порівнювали монотерапію антибіотиками, активними (макролід або фторхінолон) та неактивними (b­лактами) щодо атипових патогенів, не підтвердили переваги жодної групи при порівнянні клінічних результатів захворювання (окрім L.pneumophila). Тому досі монотерапія b­лактамами переважає при лікуванні нетяжкої НП [84]. Міжнародні експерти пропонують три стратегії щодо тривалості лікування хворих на НП: 1) така, що базується на клінічному перебігу НП — лікування має тривати приблизно 10–14 діб у хворих на НП, які були госпіталізовані; 2) заснована на етіологічній причині — лікування триває згідно з визначеним патогеном; 3) тривалість лікування визначається згідно з антибіотиком, що був обраний для лікування. Останнім часом пропонують тривалість лікування узгоджувати з характеристиками самих пацієнтів [8]: із тяжкістю НП повинна зростати і тривалість лікування; скорочення тривалості АБТ має відбуватися у хворих з ранньою позитивною відповіддю на терапію. Такі пацієнт­обумовлені стратегії можуть бути найбільш обґрунтованими, тому що тривалість лікування у такому випадку індивідуалізована згідно з клінічним станом кожного хворого. Взаємодія між трьома факторами (стан захисної системи, характеристики патогену, властивості антибіотика) визначає перебіг кожного випадку НП та обумовлює час досягнення хворим клінічної стабільності. Але 10–14­денна тривалість АБТ є найпоширенішою тривалістю лікування НП у пацієнтів, які були госпіталізовані, бо значна кількість лікарів у світі не сприймає рекомендацій щодо індивідуального лікування кожного пацієнта [82].