Мобильная версия

Журнал «Болезни и антибиотики» 2 (7) 2012

Обзор новых североамериканских рекомендаций по диагностике и лечению острого риносинусита у детей и взрослых

Авторы: Березняков И.Г., Харьковская медицинская академия последипломного образования

Рубрики: Семейная медицина/Терапия, Терапия

Разделы: Справочник специалиста

В 2007 г. в Европе и США были опубликованы рекомендации по диагностике и лечению острого бактериального риносинусита (ОБРС) [1, 2]. Однако уже в 2011 г. Канадское общество отоларингологии и хирургии головы и шеи, а в 2012 г. — Общество инфекционистов Америки (IDSA) подготовили новые рекомендации по этой проблеме [3, 4]. В настоящей публикации представлено изложение основных положений рекомендаций IDSA, их отличия от принятых в Канаде и некоторые комментарии о значимости тех или иных отличий для Украины.

Оба документа адресованы прежде всего семейным врачам, терапевтам и врачам приемных отделений стационаров. Они будут интересны также инфекционистам, отоларингологам, аллергологам и хирургам, оперирующим на голове и шее. В отличие от канадских, в рекомендациях IDSA подробно обсуждаются вопросы оказания медицинской помощи детям с ОБРС, поэтому они адресуются также и педиатрам.

Значимость и обоснованность рекомендаций IDSA оценивались в соответствии с критериями, принятыми Обществом инфекционистов Америки (табл. 1).

В Канадских рекомендациях использовалась другая градация значимости и обоснованности доказательной базы (табл. 2).

В представленных рекомендациях термины риносинусит и синусит взаимозаменяемы, поскольку любое воспаление в околоносовых пазухах почти всегда сопровождается воспалением в полости носа. Риносинусит диагностируется в течение 1 года примерно у каждого седьмого взрослого человека в возрасте 18 лет и старше. Женщины заболевают чаще мужчин (~ в 1,9 раза), а наиболее уязвимая возрастная категория у взрослых — от 45 до 74 лет.

Под острым риносинуситом понимают воспаление слизистой оболочки носа и околоносовых пазух длительностью до 4 недель. Заболевание может быть вызвано действием различных факторов: аллергенов, поллютантов, инфекционных агентов. Самой частой причиной риносинусита являются вирусы, вызывающие простудные заболевания и инфекции верхних дыхательных путей (ИВДП). Согласно проспективным исследованиям, у детей в возрасте 6–35 мес. заболеваемость ИВДП составляет 6 эпизодов на 1 пациента в год. У взрослых этот показатель составляет 2–3 эпизода на 1 пациента в год. Вторичная бактериальная инфекция околоносовых пазух при вирусных ИВДП встречается сравнительно редко и оценивается в 0,5–2 % у взрослых и примерно в 5 % у детей. Среди всех риносинуситов примерно 90–98 % случаев — вирусной этиологии, в то время как только 2–10 % — бактериальной. Тем не менее антибиотики часто назначаются больным с симптомами риносинусита, который является пятой по частоте причиной назначения антимикробных средств врачами амбулаторной практики. Согласно данным плацебоконтролируемых исследований, примерно 70 % больных выздоравливают самостоятельно. Однако врачи амбулаторного звена назначают антибиотики больным с синуситом более чем в 80 % случаев. Таким образом, чрезмерное применение антибиотиков является ключевой проблемой в терапии острого риносинусита, в значительной мере изза трудности дифференциации ОБРС и заболевания вирусной этиологии.

Обзор терапевтических затруднений при ОБРС

Недостаточная точность современных методов диагностики

Золотым стандартом при постановке диагноза ОБРС является выделение бактерий в высоких концентрациях (³ 10⁴ колониеобразующих единиц (КОЕ) в 1 мл) из материала из полости околоносовой пазухи. Распространенной проблемой, способной привести к неверному истолкованию результатов (например, к заключению о наличии инфекции, в то время как выделенные бактерии представляют собой контаминанты, исходящие из носа), является невозможность избежать контаминации слизистой оболочки околоносовой пазухи во время аспирации синуса и количественно определить любой бактериальный изолят в аспирате. Более того, сама аспирация синуса — это инвазивная, времязатратная и потенциально болезненная процедура, которая не используется в рутинной практике врачами первичного звена. Хотя в качестве суррогата аспирации синусов предлагается использовать получение материала из среднего носового хода под эндоскопическим контролем, подавляющее большинство врачей первичного звена не используют эту методику, а ее пригодность для педиатрической практики еще предстоит изучить. Поэтому в большинстве рандомизированных клинических исследований (РКИ) антимикробной терапии у больных с ОБРС диагноз базировался на выявлении жалоб и клинических признаков, совместимых с острым риносинуситом (табл. 3), и рентгенологическом подтверждении вовлечения синусов. К сожалению, такие диагностические критерии не позволяют четко отличать бактериальную инфекцию от вирусной. Следовательно, часть больных, включенных в такие исследования, болела вирусными ИВДП, которые разрешаются самостоятельно, без помощи антибиотиков. Это ведет к недооценке возможной пользы от антимикробной терапии.

Визуализирующие исследования при подозрении на ОБРС

Визуализирующие исследования, такие как рентгенография в прямой проекции или компьютерная томография (КТ), часто используются клиницистами для диагностики ОБРС. К сожалению, эти исследования не являются специфичными и не позволяют отличить бактериальный синусит от вирусного. Более чем у половины детей с жалобами и клиническими признаками вирусных ИВДП обнаруживают отклонения при рентгенографии верхнечелюстной пазухи. И наоборот: подобные рентгенологические находки часто бывают у здоровых детей и у детей, которым проводится КТ по поводу жалоб, не связанных с дыхательными путями. В исследованиях с использованием магнитнорезонансной томографии (МРТ) значимые отклонения в околоносовых пазухах были выявлены у 68 % детей с симптомами острой респираторной инфекции и 42 % здоровых школьников.

Таким образом, при неосложненных вирусных ИВДП у большинства детей и взрослых обнаруживают значимые отклонения при использовании визуализирующих методов (рентгенография в прямой проекции, КТ или МРТ), не отличимые от таковых при бактериальных инфекциях. Если отсутствие отклонений на рентгенограммах или томограммах дает основание утверждать, что больной с симптомами поражения дыхательных путей почти наверняка не страдает ОБРС, то наличие неких «находок» не позволяет подтвердить диагноз ОБРС, и такие исследования излишни при лечении неосложненного ОБРС. Более того, в большинстве РКИ по антимикробной терапии ОБРС больных включали в исследования при наличии респираторных симптомов и отклонений на рентгенограммах или по данным других визуализирующих исследований, и такие исследования не могут рассматриваться как заслуживающие доверия и адекватные для оценки естественного течения ОБРС или эффективности антибиотиков.

Клиническая дифференциация ОБРС и вирусных ИВДП

Длительность симптомов более 7–10 дней часто используется в качестве суррогатного критерия, для того чтобы отличить бактериальную инфекцию от вирусной. Данный критерий опирается на естественное течение риновирусной инфекции (рис. 1). Однако вероятность подтверждения бактериальной инфекции с помощью пункции синуса у взрослых больных с длительностью симптоматики ³ 7–10 дней составляет лишь около 60 %.

Вирусные ИВДП характеризуются наличием признаков поражения носа (насморк и заложенность) и/или кашля. Больные также могут предъявлять жалобы на першение в горле. Вначале выделения из носа обычно прозрачные и водянистые. Со временем характер выделений из носа изменяется. Как правило, выделения становятся более густыми, слизистыми и нередко — гнойными. Через несколько дней изменения происходят в обратном направлении — гнойные выделения становятся слизистыми, затем прозрачными или сухими. Переход слизистых изменений в гнойные и обратно имеет место при неосложненных вирусных ИВДП и происходит без помощи антимикробной терапии. У большинства больных с неосложненными вирусными ИВДП лихорадка отсутствует; если же она имеется, то обычно на ранних этапах заболевания и часто сопровождается конституциональными симптомами, такими как головная боль и миалгия. В подобных случаях лихорадка и конституциональные симптомы исчезают спустя 24–48 ч и на первый план выходят респираторные симптомы, длительность которых при неосложненных вирусных ИВДП в подавляющем большинстве случаев не превышает 5–10 дней. Хотя какието симптомы могут сохраняться к 10му дню, почти всегда пик респираторных симптомов приходится на 3–6й дни, после чего их интенсивность снижается.

Для того чтобы отличить бактериальный риносинусит от вирусного, помимо длительности симптоматики предлагается использовать еще 3 клинических признака: 1) начало заболевания с персистирующих жалоб или симптомов длительностью > 10 дней без признаков улучшения; 2) начало заболевания с тяжелых симптомов или жалоб на высокую лихорадку (≥ 39 °С) и гнойное отделяемое из носа длительностью не менее 3–4 последовательных дней с начала заболевания; 3) начало заболевания с усугублением жалоб или симптомов, характеризующихся первоначальным улучшением при типичном течении вирусной ИВДП с последующим внезапным ухудшением спустя 5–6 дней (вторая волна заболевания).

У больных с персистирующими симптомами часто отмечаются выделения из носа (любого характера) и кашель (который может усиливаться по ночам), в то время как распространенность лихорадки, головных болей или болей в области лица варьирует в широких пределах. Такие пациенты попадают в поле зрения врача с респираторными симптомами, нередко слабо выраженными, но прежде всего потому, что эти симптомы не проходят. У больных с тяжелыми симптомами начало лихорадки, головных болей или болей в области лица отличается от такового при неосложненных вирусных ИВДП. Так, при вирусных ИВДП лихорадка возникает на ранних этапах заболевания и исчезает спустя 24–48 ч, в то время как гнойное отделяемое из носа обычно отсутствует до 4–5го дня заболевания. Напротив, при ОБРС высокая лихорадка и гнойное отделяемое из носа беспокоят больного не менее 3–4 последовательных дней с начала болезни. Хотя триада симптомов из головной боли, боли в области лица и лихорадки считается классическим проявлением ОБРС у взрослых, она встречается редко. Намного чаще заболевание начинается с персистирующих симптомов. У детей самыми распространенными проявлениями бактериального синусита являются кашель (80 %), выделения из носа (76 %) и лихорадка (63 %). Родители детей дошкольного возраста часто обращают внимание на неприятный запах изо рта ребенка. Головная боль, боли в области лица и отечность встречаются редко. У больных с усугублением симптомов возможно возобновление лихорадки, рецидив или усиление насморка или кашля либо появление сильной головной боли. Подобная вторая волна заболевания характерна для любого бактериального осложнения вирусной ИВДП — как для ОБРС, так и для острого среднего отита (ОСО) или пневмонии.

Результаты РКИ антимикробной терапии при предполагаемом ОБРС

В 17 исследованиях у взрослых и 3 исследованиях у детей сравнивали эффективность антимикробной терапии и плацебо у больных с острым риносинуситом (табл. 4). При оценке качества этих исследований следует иметь в виду одно существенное затруднение: невозможность гарантировать наличие у включенного больного бактериального, а не вирусного риносинусита в отсутствие подтверждения с помощью культурального исследования материала из пазухи. В исследованиях у взрослых пациентов очевидны 2 методологических огреха: вопервых, длительность симптоматики у многих больных была только 7 дней (без уточнения, начали ли симптомы улучшаться или, напротив, ухудшаться); вовторых, визуализирующие исследования часто использовались в качестве критериев включения пациентов в исследования. Поскольку подобные критерии недостаточно чувствительны и специфичны для ОБРС, есть все основания полагать, что многие включенные в исследования больные в действительности страдали неосложненными ИВДП, а не ОБРС. Тем не менее в большинстве исследований установлена умеренная польза от использования антимикробных средств. В целом нужно пролечить антибиотиками 13 взрослых пациентов (95% доверительный интервал (ДИ) 9–22), чтобы достичь благоприятного исхода еще у одного больного. Тот факт, что примерно у 65 % пациентов, получавших плацебо, улучшение наступило самопроизвольно, может привести к ошибочному заключению, что некоторые больные с ОБРС не нуждаются в назначении антибиотиков, в то время как в действительности у них вовсе может не быть бактериального риносинусита. Можно предположить, что польза от антимикробной терапии была бы существенно выше, если бы большинство включенных в исследования больных действительно страдали ОБРС. В исследованиях у детей для достижения благоприятного исхода еще у одного больного необходимо пролечить 5 человек (95% ДИ 4–15). Очевидные различия в эффективности антибактериальной терапии (АБТ) у детей и взрослых объясняют либо более строгими критериями включения в исследования педиатрических пациентов, либо большей эффективностью антибиотиков у детей с ОБРС по сравнению со взрослыми.

Выбор режима эмпирической антимикробной терапии предполагаемого ОБРС на основании результатов РКИ

Большинство опубликованных РКИ, в которых сравнивали разные режимы антимикробной терапии, были спланированы для доказательства того, что тестируемый препарат не уступает контрольному антибиотику с точки зрения клинической эффективности — без микробиологического подтверждения. Трактовка результатов исследований усложняется также потому, что многие больные с неосложненным острым риносинуситом выздоравливают самостоятельно. В результате менее эффективные антибиотики представляются более эффективными, а препараты с выраженной антибактериальной активностью — менее эффективными, чем есть на самом деле. Этот «эффект Поллианы» (неисправимого оптимизма) был описан C.D. Marchant et al. в 1992 г. Поэтому, несмотря на то что многие режимы антибактериальной терапии в ходе РКИ не уступали амоксициллину по клинической эффективности, они в действительности не эквивалентны препаратам выбора для лечения ОБРС.

Клиническое значение резистентности к антибиотикам

Возникновение и распространение резистентности возбудителей респираторных инфекций к антибиотикам инициирует возникновение порочного круга, когда для решения возникшей проблемы предпочтительно использовать антибиотики широкого спектра действия, что, в свою очередь, в силу селективного давления на микроорганизмы способствует дальнейшему распространению резистентности. Проблема усугубляется нехваткой адекватных микробиологических исследований, в которых бы подтверждался этиологический диагноз и оценивались микробиологические исходы. Кроме того, лабораторное определение резистентности к антибиотикам не всегда коррелирует с негативными исходами у больных. Например, в 2008 г. Институт клинических и лабораторных стандартов (CLSI) Соединенных Штатов Америки пересмотрел критерии нечувствительности S.pneumoniae к пенициллину для внутривенного лечения неменингеальных инфекций. Так, порог умеренной устойчивости к пенициллину изменился с ≤ 1 мкг/мл на 4 мкг/мл, резистентности — с ≥ 2 мкг/мл на ≥ 8 мкг/мл, поскольку прежние пороговые значения, которые базировались на ожидаемых концентрациях пенициллина в цереброспинальной жидкости, не коррелировали с субоптимальными клиническими исходами у больных с инвазивными неменингеальными пневмококковыми инфекциями. Поскольку фармакокинетические/фармакодинамические (ФК/ФД) характеристики амоксициллина для приема внутрь превосходят таковые феноксиметилпенициллина, именно амоксициллину отдается предпочтение среди всех пероральных bлактамов при лечении неменингеальных пневмококковых инфекций. Пересмотренные критерии нечувствительности пневмококков к амоксициллину совпадают с таковыми для внутривенного пенициллина (умеренная устойчивость — 4 мкг/мл, резистентность — ≥ 8 мкг/мл).

В исследованиях последних лет получены убедительные доказательства того, что инфекции, вызванные макролидо и пенициллинорезистентными пневмококками, являются значимым фактором риска клинической неудачи при лечении этими антибиотиками внебольничных инфекций дыхательных путей. Сходные данные (по результатам исследований материала, полученного при пункции синусов после завершения лечения) документированы и при использовании неадекватной антимикробной терапии у больных с ОБРС, вызванным H.influenzae. Авторы рекомендаций заключили, что появление резистентности к антибиотикам является динамичным и постоянно эволюционирующим процессом. Поэтому результаты клинических исследований, выполненных в эру до распространения резистентности к антибиотикам (например, до появления в 1970е гг. H.influenzae, продуцирующих bлактамазы), нельзя рассматривать как ориентиры в современной терапии ОБРС без определения чувствительности возбудителей. Отсюда вытекает необходимость пересмотра рекомендаций по лечению ОБРС.

Этапы выработки рекомендаций по лечению ОБРС представлены на рис. 2. Использованная при их подготовке система GRADE (http://www.gradeworkinggroup.org/) позволяет различать качество доказательств и значимость рекомендаций. При этом мнение экспертов не является категорией доказательств. Оно представляет собой интерпретацию доказательств в широких пределах — от наблюдений эксперта в собственной практике (неконтролируемые наблюдения, сообщения об отдельных случаях из практики) до интерпретации результатов РКИ и метаанализов в контексте других знаний и навыков эксперта.

Ниже представлены рекомендации IDSA по диагностике и лечению ОБРС у детей и взрослых.

Рекомендации по стартовой терапии

Рекомендации

б) начало заболевания с тяжелых симптомов или жалоб на высокую лихорадку (≥ 39 °С) и гнойное отделяемое из носа, либо боль в лицевой области длительностью не менее 3–4 последовательных дней с начала заболевания (значимая рекомендация, доказательства невысокого уровня); или

Краткое изложение доказательств

Клиническая диагностика ОБРС представляет собой 2этапный процесс: 1) получение доказательств синусита на основании совместимых с этим диагнозом жалоб и симптомов и 2) обнаружение доказательств скорее бактериальной, чем вирусной инфекции на основании типичного начала и эволюции клинической картины во времени. Ранние исследования, в которых изучали значимость жалоб и симптомов для диагностики острого риносинусита, базировались на результатах рентгенографии или КТ околоносовых пазух, которые не позволяют отличить бактериальный риносинусит от вирусного. В этих исследованиях было выявлено несколько больших и малых симптомов, облегчающих идентификацию больных с острым риносинуситом. Эти признаки суммированы в табл. 3. Однако для дифференциации бактериального и вирусного заболеваний необходимы дополнительные клинические критерии. В 2 исследованиях у взрослых были предприняты попытки определить предсказательную значимость жалоб и симптомов при воспалении верхнечелюстных околоносовых пазух (гайморите) по сравнению с пункцией этих пазух. К сожалению, эти сравнения базировались на качественных характеристиках и внешнем виде аспирата из синуса (например, гнойном по сравнению с гнойнослизистым или негнойным), а не на результатах культурального исследования. Поэтому ценность полученных данных весьма ограниченная (табл. 5). В последующем предсказательную значимость этих самых клинических параметров проанализировали при культурально подтвержденном гайморите у взрослых жителей Дании, посещающих врачей общей практики. Значимая ассоциация с выявлением при микробиологическом исследовании S.pneumoniae или H.influenzae установлена только с болью в верхних зубах (отношение шансов (ОШ) 2,9; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,3–6,3) и температурой тела > 38 °C (ОШ 4,6; 95% ДИ 1,9–11,2) (табл. 6). Однако, за исключением случаев одонтогенного синусита, боли в верхних зубах являются нечастым проявлением ОБРС. К тому же у более 50 % больных в этом исследовании при посеве аспирата из синусов отсутствовал рост микроорганизмов. Таким образом, в настоящее время отсутствуют надежные исследования, в которых оценивалась бы предсказательная значимость специфических жалоб или клинических симптомов для постановки диагноза ОБРС, верифицированного результатами бактериологического исследования аспирата из синусов.

В данных рекомендациях для постановки клинического диагноза ОБРС и разграничения его с вирусным риносинуситом предлагается ориентироваться не только на продолжительность респираторной симптоматики, но и на тяжесть заболевания, эволюцию признаков во времени и классическую вторую волну болезни. Это сделано с целью повышения вероятности разграничения бактериального и вирусного риносинуситов, которое ранее опиралось главным образом на длительность симптоматики ≥ 7–10 дней. Сходное определение ОБРС (персистирование симптомов более 10 дней с длительностью заболевания < 12 недель или усугубление симптомов спустя 5 дней от начала заболевания) было одобрено в 2007 г. в Европе (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps) [1]. Надежность этих критериев была прежде всего верифицирована у педиатрических пациентов. Так, в одном из исследований у детей с персистирующими симптомами либо тяжелым заболеванием значимые патогены в высоких концентрациях были выявлены в аспирате из синусов у 77 % пациентов. Напротив, у взрослых с длительностью респираторных симптомов ≥ 7–10 дней без учета дополнительных клинических характеристик вероятность подтверждения бактериальной инфекции при посеве аспирата из синусов составляет около 60 %. Поэтому общепринятая практика постановки диагноза ОБРС лишь на основании сохранения совместимых с диагнозом респираторных симптомов на протяжении 7–10 дней без учета дополнительных клинических характеристик не является адекватной для разграничения бактериального и вирусного риносинуситов. С другой стороны, значимость таких клинических критериев для начала эмпирической АБТ у взрослых еще предстоит изучить.

Следующим аргументом в пользу одобрения более жестких клинических критериев диагностики ОБРС служит различная эффективность АБТ у детей и взрослых по данным РКИ. В 3 РКИ у детей, где использовались более жесткие критерии включения в исследование (персистирование, тяжесть или вторая волна заболевания), частота излечения у больных, получавших антибиотики, была существенно выше, чем в группе принимавших плацебо (в среднем 78 % по сравнению с 60 %, ОШ 2,52; 95% ДИ 1,52–4,18 и NNT (т.е. количество пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы достичь благоприятного исхода еще у одного больного) = 5) (табл. 4). Еще 1 доступное исследование не включили в представленный анализ изза неадекватного дозирования антибиотиков. Напротив, по данным плацебоконтролируемых РКИ у взрослых, в которых основным критерием включения в исследование была длительность симптоматики ≥ 7–10 дней, выраженность эффекта АБТ оказалась меньшей (73 % по сравнению с 65 % в группе плацебо; ОШ 1,44; 95% ДИ 1,24–1,68 и NNT = 13).

Критерии персистирования симптомов ≥ 10 дней или усугубления жалоб либо симптомов в течение 5–10 дней после первоначального улучшения (вторая волна заболевания) базируются на исследованиях естественного течения риновирусной инфекции (рис. 1). Хотя у 25 % больных с риновирусной инфекцией длительность симптоматики превышает 14 дней, клиническое улучшение у них наступает ранее 10го дня.

Критерий тяжелого течения либо высокой лихорадки (≥ 39 °С) и гнойного отделяемого из носа, или боли в лицевой области длительностью не менее 3–4 дней с начала болезни позволяет идентифицировать субпопуляцию больных с тяжелым заболеванием, у которых антимикробная терапия должна быть назначена до завершения 10дневного периода ожидания.

Польза. Более жесткие критерии отбора больных, базирующиеся на анализе длительности и особенностей эволюции клинического течения, должны улучшить разграничение ОБРС и вирусного риносинусита и идентификацию популяции пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от эмпирической антимикробной терапии.

Вред. Одобрение более жестких клинических критериев диагностики ОБРС может привести к запоздалому назначению адекватной антимикробной терапии некоторым пациентам. Однако более четкое разграничение бактериальных и вирусных риносинуситов позволит минимизировать чрезмерное использование антибиотиков. Резервирование антимикробной терапии для больных с тяжелыми или персистирующими проявлениями ОБРС не позволяет рассмотреть вопросы качества жизни или трудоспособности у больных с легкими и среднетяжелыми ОБРС.

Остальное. Рентгенологическое подтверждение заболевания синусов у больных с неосложненным ОБРС излишне и не рекомендуется.

Выводы и потребность в исследованиях. Клиническое разграничение бактериальных и вирусных риносинуситов остается проблематичным без непосредственной пункции синуса и микробиологического исследования аспирата. Совершенно необходимы новые сравнительные РКИ антибиотиков и плацебо у взрослых с использованием вышеописанных жестких клинических критериев. Такие исследования должны включать в себя культуральные исследования аспирата из синусов как до начала, так и после завершения лечения, чтобы предоставить важнейшие данные о естественном течении инфекции околоносовых пазух и об эффективности антимикробной терапии. С этой же целью следует продолжить изучение возможности замены микробиологических исследований аспирата из синусов на материал, полученный с помощью эндоскопии из среднего носового хода.

В отличие от американских канадские эксперты посвятили вопросам диагностики ОБРС несколько рекомендаций.

1. Диагноз ОБРС может устанавливаться на основании клинических признаков (жалоб и симптомов) длительностью более 7 дней (значимая рекомендация, доказательства среднего уровня).

2. Для лечения острого синусита полезно определение тяжести симптомов, которое может базироваться на интенсивности, длительности и влиянии на качество жизни больного (значимая рекомендация, опция).

3. Рентгенологическое исследование не является необходимым для диагностики неосложненного ОБРС. Если рентгенологическое исследование все же произведено, оно должно интерпретироваться с учетом клинических данных, поскольку его результаты не позволяют отличить бактериальную инфекцию от других инфекций, а отклонения в рентгенологических признаках встречаются и при вирусных ИВДП.

Критериями диагностики ОБРС являются наличие границы между уровнем жидкости и воздухом или полное затемнение. Одно только утолщение слизистой оболочки не считается диагностически значимым. Рентгенография синусов в 3 проекциях остается стандартом диагностики. Компьютерная томография используется главным образом для оценки осложнений, а также в тех случаях, когда регулярные рентгенологические исследования околоносовых пазух стали недоступными.

Рентгенологическое исследование следует рассматривать при подтверждении диагноза ОБРС у больных с множественными рецидивирующими эпизодами или при исключении других причин (опция, доказательства высокого уровня).

Комментарий. Канадские эксперты согласны с американскими в том, что ОБРС — это клинический диагноз, который следует отличать от вирусных ИВДП. Каждый эпизод ОБРС обычно длится менее 4 недель, в течение которых симптомы заболевания исчезают либо самопроизвольно, либо под влиянием адекватной терапии. Если в течение года возникает 4 и более эпизодов, говорят о рецидивирующем ОБРС. Различают большие и малые симптомы заболевания (табл. 7), перечень которых несколько отличается от перечисленных американскими экспертами (табл. 3). Более того, по мнению канадских экспертов, малые симптомы, хотя и могут оказаться полезными в клинике, не используются для постановки диагноза ОБРС. Заболевание диагностируют при наличии не менее 2 больших симптомов, одним из которых должна быть заложенность носа или наличие гнойного отделяемого из ноздрей/обесцвеченного отделяемого из задних носовых отверстий. Кроме того, ОБРС следует предполагать в случае персистрирования вирусной ИВДП более 10 дней или ухудшения состояния спустя 5–7 дней после начала вирусной ИВДП. При персистировании симптомов синусита свыше 7 дней подозревают бактериальную этиологию заболевания.

При обсуждении трудностей клинической диагностики ОБРС приводят несколько диагностических критериев, разработанных разными организациями, а также правил предсказания ОБРС. Так, Центры по контролю и предупреждению заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention) рекомендуют диагностировать ОБРС у больных со следующим признаками:

— длительность симптомов заболевания не менее 7 дней, и

— гнойное отделяемое из носа, и

— один из нижеследующих симптомов:

– боль в верхней челюсти;

– болезненность в лицевой области (в особенности с одной стороны);

– болезненность зубов (особенно односторонняя) [9].

Предсказательные правила Берга [10] и Вильямса [11] представлены в табл. 8 и 9.

В целом, заключают канадские эксперты, наилучшим из доступных инструментов диагностики синусита является учет длительности симптоматики заболевания. Для оптимизации лечения больных они предлагают оценивать тяжесть риносинусита. Больным с нетяжелым ОБРС (симптомы болезни переносятся пациентами без затруднений) назначают интраназальные кортикостероиды, а при тяжелом течении (симптомы заболевания переносятся плохо и могут нарушать повседневную деятельность или сон) — интраназальные кортикостероиды и антибиотики.

С точки зрения дифференциации вирусных и бактериальных ОБРС критерии, предложенные экспертами IDSA, представляются лучше обоснованными.

Рекомендация

Краткое изложение доказательств

Поскольку одобрение более жестких клинических критериев, базирующихся на особенностях начала заболевания и его клинических проявлений, позволит четче разграничивать больных с бактериальными и вирусными риносинуситами, не рекомендуется отказ от эмпирической АБТ или промедление с ее назначением. Быстрое начало антимикробной терапии сразу после постановки диагноза ОБРС, согласно рекомендации 1, должно сократить продолжительность заболевания, обеспечить быстрейшее облегчение симптомов, восстановление качества жизни и предупредить возникновение рецидивов или гнойных осложнений. Эта рекомендация противоречит популярной терапевтической стратегии «ожидания под наблюдением», при которой антибактериальная терапия не назначается, за исключением случаев, когда больной не отвечает на симптоматическую терапию. Сторонники подобного подхода ссылаются, вопервых, на результаты РКИ, в которых примерно у 70 % пациентов, получавших плацебо, спустя 7–12 дней наступало спонтанное улучшение, и, вовторых, на то, что стратегия отсроченного назначения антибиотиков больным с нетяжелыми ИВДП является эффективным средством сокращения использования антибиотиков. Однако, как указывалось выше, высокая частота спонтанного выздоровления в этих плацебоконтролируемых РКИ, скорее всего, обусловлена менее жесткими критериями включения больных, в связи с чем среди них было много пациентов с вирусными, а не бактериальными острыми риносинуситами. Напротив, при использовании более жестких критериев, подобных описанным в рекомендации 1, частота спонтанного улучшения была существенно ниже. Так, в одном исследовании у детей частота выздоровления и улучшения на 14й день в группе больных, получавших амоксициллин/клавуланат, составила 64 %, в то время как в группе плацебо она равнялась 32 % (NNT = 3; 95% ДИ 1,7–16,7; P < 0,05). Это исследование отличается не только использованием жестких критериев включения/исключения для начала АБТ, но и подсчетом клинического индекса тяжести для мониторирования положительной динамики у пациентов.

Таким образом, стратегия «ожидания под наблюдением» оправданна только в случаях неопределенности с диагнозом ОБРС вследствие малой выраженности жалоб и симптомов, но ее нельзя рекомендовать, когда применяются более жесткие клинические критерии для диагностики ОБРС.

Польза. Быстрое назначение АБТ больным, у которых этиология острого риносинусита скорее бактериальная, а не вирусная, должно сократить продолжительность заболевания, обеспечить быстрейшее облегчение симптомов, восстановление качества жизни и предупредить возникновение рецидивов или гнойных осложнений.

Вред. Быстрое назначение АБТ может привести к чрезмерному использованию антибиотиков, увеличению стоимости лечения и повышению риска нежелательных лекарственных явлений (НЛЯ) у больных с истинной бактериальной инфекцией, но с заболеванием легкой степени тяжести. Однако критерии отбора пациентов, охарактеризованные в рекомендации 1, делают такую возможность маловероятной.

Остальное. Некоторых больных с легкими, но персистирующими симптомами можно наблюдать без применения антибиотиков на протяжении 3 дней (поскольку 84 % клинических неудач у детей, получающих плацебо, происходят в течение 72 ч). Такие больные нуждаются в тщательном наблюдении, и если спустя 3 дня улучшение все еще не наступило, следует сразу же начать антимикробную терапию.

Выводы и потребность в исследованиях. Совершенно необходимы новые сравнительные РКИ антибиотиков и плацебо, которые должны включать в себя культуральные исследования аспирата из синусов как до начала, так и после завершения лечения, а также шкалы клинической оценки тяжести заболевания, чтобы предоставить важнейшие данные о естественном течении ОБРС и о своевременности и эффективности антимикробной терапии.

В канадских рекомендациях о сроках назначения антибиотиков сказано следующее:

7. Антибиотики могут назначаться больным с ОБРС для увеличения частоты выздоровлений на 14й день в случаях, когда нарушаются качество жизни или работоспособность, либо у лиц с тяжелым синуситом или сопутствующими заболеваниями. У больных с легкими или среднетяжелыми симптомами ОБРС, если качество жизни не нарушено и нет сопутствующих заболеваний, антибактериальную терапию можно не назначать (значимость рекомендации средняя, доказательства среднего уровня).

Комментарий. Проанализировав научные данные об эффективности АБТ у больных с ОБРС, канадские эксперты пришли к следующим выводам:

1. Антибиотики применяются для облегчения симптомов путем:

— контроля над очагом инфекции;

— уменьшения отека тканей;

— восстановления проходимости соустьев синусов для обеспечения дренирования гноя.

2. Антибиотики могут назначаться для увеличения частоты разрешения симптомов. В целом частота разрешения симптомов сопоставима у больных, получавших и не получавших антибиотики.

3. Антибиотики могут назначаться больным:

— с тяжелым синуситом или сопутствующими заболеваниями;

— при нарушении качества жизни или работоспособности.

4. Частота побочных эффектов, главным образом со стороны пищеварительного тракта, повышается при использовании антибиотиков.

Критерии назначения антибиотиков, предложенные экспертами IDSA, базирующиеся на идентификации больных с бактериальным риносинуситом, представляются более взвешенными.

Рекомендация

Краткое изложение доказательств

Рекомендация в пользу амоксициллина/клавуланата, а не амоксициллина как средства выбора при лечении ОБРС базируется на 2 наблюдениях: 1) растущей распространенности H.influenzae среди других ИВДП у детей, в особенности острого среднего отита, со времени внедрения в клиническую практику конъюгированных пневмококковых вакцин и 2) высокой распространенности при ОБРС респираторных патогенов, вырабатывающих bлактамазы (в особенности H.influenzae и Moraxella catarrhalis), среди изолятов, выделенных в последние годы из дыхательных путей. Хотя в более ранних исследованиях, в которых сравнивали амоксициллин и амоксициллин/клавуланат, не было выявлено превосходства последнего. Эти исследования проводились в эру, когда и распространенность H.influenzae (33 %), и доля H.influenzae, продуцирующих bлактамазы (18 %), были сравнительно небольшими. Однако со времени начала широкого использования конъюгированных пневмококковых вакцин среди других ИВДП существенно возросли и распространенность H.influenzae (40–45 %), и доля H.influenzae, продуцирующих bлактамазы (37–50 %), если экстраполировать результаты микробиологического исследования жидкости из среднего уха у детей с ОСО.

В табл. 10 суммированы данные о частоте выделения различных микроорганизмов при пункции околоносовых пазух у больных с острым риносинуситом. Последнее крупное микробиологическое исследование этиологии синуситов у детей в США было выполнено в 1984 г. Поэтому в табл. 10 в последней колонке представлены данные, экстраполированные из результатов исследований жидкости среднего уха у детей с острым средним отитом в эру после внедрения в практику противопневмококковой вакцины. Если до внедрения этой вакцины в этиологии синуситов преобладали пневмококки, то в настоящее время вероятность выделения S.pneumoniae и H.influenzae примерно одинакова.

Резистентность H.influenzae к ампициллину, обусловленная выработкой bлактамаз, в США в 2005– 2007 гг. составляла 27–43 %, причем эти штаммы сохраняли чувствительность к амоксициллину/клавуланату. В литературе неоднократно описывались случаи клинических неудач при лечении амоксициллином детей с ОБРС, вызванным H.influenzae, продуцирующими bлактамазы. Добавление клавуланата к амоксициллину расширяет спектр активности последнего на многие респираторные патогены, вырабатывающие bлактамазы. По мнению американских экспертов, доля инфекций, вызванных подобными возбудителями, составляет примерно 25 % от числа всех детей с ОБРС, включая приблизительно 25–35 % инфекций, вызванных H.influenzae, и 90 % инфекций, вызванных M.catarrhalis.

Польза. Добавление клавуланата к амоксициллину существенно повышает активность антибиотика в отношении ампициллинорезистентных H.influenzae и M.catarrhalis у больных с ОБРС.

Вред. Комбинация клавуланата с амоксициллином для эмпирической терапии больных с ОБРС увеличивает стоимость лечения, повышает вероятность возникновения НЛЯ, таких как диарея или редкие случаи реакций повышенной чувствительности к клавуланату.

Остальное. У детей с рвотой, препятствующей назначению антибиотиков внутрь, допускается 1кратное введение цефтриаксона в дозе 50 мг/кг/сут внутривенно или внутримышечно. Лечение антибиотиками для приема внутрь можно начинать спустя 24 ч, при условии, что рвота прекратилась.

Выводы и потребность в исследованиях. Для выбора оптимальной эмпирической антимикробной терапии необходимо длительное и регулярное наблюдение за динамикой профиля резистентности всех респираторных патогенов на региональном и национальном уровнях.

Комментарий. Поскольку в канадских рекомендациях обсуждались вопросы терапии только взрослых пациентов, эта и другие рекомендации экспертов IDSA, касающиеся лечения детей, сравниваться не будут. Однако важно подчеркнуть, что в Украине детей не прививают противопневмококковой вакциной и ситуация с этиологией ОБРС отличается от таковой в США. У нас попрежнему препаратом выбора при лечении детей с ОБРС остается амоксициллин.

Рекомендация

Краткое изложение доказательств

Как указывалось выше, резистентность H.influenzae к ампициллину, обусловленная выработкой bлактамаз, в США в 2005–2007 гг. составляла 27–43 %. Несмотря на различия в распространенности резистентности H.influenzae к ампициллину в разных регионах США (от 35 % на юговостоке до 25 % на югозападе), региональные различия в чувствительности к амоксициллину/клавуланату минимальные или отсутствуют. Как и у детей, культуральное исследование аспирата синусов после завершения лечения у взрослых в Северной Америке производится редко. В литературе отсутствуют сообщения о выделении у взрослых с ОБРС из аспирата из синусов H.influenzae, продуцирующих bлактамазы, после завершения лечения амоксициллином. Однако в одном из исследований, выполненных в Скандинавии, почти у половины (49 %) больных с клиническими неудачами антимикробной терапии из материала, полученного при пункции синусов, были выделены H.influenzae, продуцирующие bлактамазы. Большинство из этих пациентов получали феноксиметилпенициллин (66 %), и никто — амоксициллин или ампициллин. Поэтому рекомендация предпочитать у взрослых амоксициллин/клавуланат «незащищенному» амоксициллину обоснована не очень убедительно. Более того, хотя M.catarrhalis почти полностью устойчивы к амоксициллину и чувствительны к амоксициллину/клавуланату, эти бактерии вызывают ОБРС у взрослых реже, чем у детей.

Таким образом, предложение отдавать предпочтение амоксициллину/клавуланату перед амоксициллином у взрослых с ОБРС базируется прежде всего на данных о чувствительности in vitro и современной распространенности продукции bлактамаз среди гемофильных палочек.

Остальное. Ничего.

Выводы и потребность в исследованиях. Амоксициллин/клавуланат в стандартной дозе рекомендуется в качестве препарата выбора при лечении ОБРС у детей и взрослых. Однако этот режим неадекватен для лечения инфекций, вызванных нечувствительными к пенициллину S.pneumoniae, у которых механизм резистентности к ампициллину связан с мутацией пенициллинсвязывающего белка 3 (ПСБ 3) и не преодолевается добавлением ингибитора bлактамаз. Кроме того, увеличивается число сообщений из разных географических регионов о выделении штаммов H.influenzae, вырабатывающих bлактамазы и устойчивых к амоксициллину/клавуланату. Распространенность этих изолятов в США в настоящее время не изучена. Необходимо длительное и регулярное наблюдение за динамикой профиля резистентности всех респираторных патогенов на региональном и национальном уровнях.

Рекомендация

5. Высокая доза амоксициллина/клавуланата (2 г внутрь 2 раза в сутки или 90 мг/кг/сут внутрь в 2 приема) рекомендуется детям и взрослым с ОБРС в географических регионах с высокой распространенностью (≥ 10 %) инвазивных пенициллинонечувствительных (ПНЧ) S.pneumoniae и, кроме того, больным с тяжелой инфекцией (например, с лихорадкой 39 °С или выше, с высоким риском гнойных осложнений), получающим лечение в дневных стационарах, в возрасте < 2 или > 65 лет, с анамнестическими указаниями на недавнюю госпитализацию, принимавшим антибиотики в течение последнего месяца, а также у лиц с нарушениями иммунитета (малозначимая рекомендация, доказательства среднего уровня).

Краткое изложение доказательств

Высокие дозы амоксициллина предпочтительнее стандартных для подавления ПНЧ S.pneumoniae и более редких случаев ампициллинорезистентных H.influenzae, не вырабатывающих bлактамазы. Повышенная устойчивость ПНЧ S.pneumoniae обусловлена изменениями в ПСБ 3, а не продукцией bлактамаз. Распространенность ПНЧ S.pneumoniae существенно различается в разных регионах США (наивысшая — на юговостоке (~ 25 %), самая низкая — на северозападе (~ 9 %). После внедрения в 2010 г. 13валентной антипневмококковой конъюгированной вакцины ожидается уменьшение распространенности инвазивных пневмококковых инфекций, включая вызванные некоторыми изолятами ПНЧ S.pneumoniae. Это означает, что амоксициллин/клавуланат в стандартной дозе будет адекватным в качестве препарата выбора для лечения неменингеальных пневмококковых инфекций, включая ОБРС, за исключением эндемичных регионов с необычно высокой распространенностью ПНЧ S.pneumoniae (≥ 10 %).

В литературе отсутствует сравнение эффективности высоких и стандартных доз амоксициллина (в комбинации с клавуланатом или без него) при лечении детей и взрослых с ОБРС. Тем не менее, существуют непрямые доказательства в пользу амоксициллина/клавуланата в высокой дозе в качестве стартовой эмпирической терапии ОБРС у больных с факторами риска ПНЧ S.pneumoniae (такими как предшествующая госпитализация или недавнее лечение антибиотиками, посещение дневных стационаров, возраст < 2 или > 65 лет), а также у тяжелых больных с неблагоприятным прогнозом в случае клинической неудачи. Аргументами в пользу использования амоксициллина/клавуланата в высокой дозе для стартовой эмпирической терапии ОБРС являются также результаты экспериментальных исследований с применением симуляции по методу МонтеКарло и появление ампициллинорезистентных H.influenzae, не вырабатывающих bлактамазы (вследствие мутации ПСБ 3).

Основными недостатками высоких доз амоксициллина/клавуланата являются увеличение расходов на лечение и возможность большего числа НЛЯ. Поэтому, несмотря на преимущества подобной стратегии, вплоть до появления четких доказательств высокой частоты клинических неудач (≥ 10 %) при использовании стандартных доз амоксициллина/клавуланата, американские эксперты предлагают резервировать назначение высоких доз больным в географических регионах с высокой распространенностью ПНЧ S.pneumoniae (≥ 10 % согласно критериям CLSI пересмотра 2008 г.), а также пациентам с тяжелой инфекцией и признаками системной интоксикации (например, с лихорадкой 39 °С или выше), с высоким риском гнойных осложнений, лицам с нарушениями иммунитета и больным с факторами риска ПНЧ S.pneumoniae, описанными выше.

Польза. До тех пор, пока необходимость применения амоксициллина/клавуланата в высокой дозе не будет убедительно обоснована неоправданно высокой частотой клинических неудач при использовании стандартных доз этого антибиотика, отсрочка с назначением амоксициллина/клавуланата в высокой дозе для эмпирической терапии всех больных с предполагаемым ОБРС оправданна с точки зрения анализа стоимостиэффективности и приведет к меньшему числу НЛЯ и снижению селективного давления антибиотиков на возникновение и распространение резистентности.

Вред. Стандартная доза амоксициллина/клавуланата неадекватна для лечения ОБРС, вызванных ПНЧ S.pneumoniae, а также более редких случаев, когда заболевание вызвано ампициллинорезистентными H.influenzae, не вырабатывающими bлактамазы.

Остальное. Распространенность резистентных и умеренно резистентных S.pneumoniae различается не только географически, но и во времени. На это указывает изменение профиля чувствительности пневмококков после внедрения в клиническую практику 7валентной антипневмококковой конъюгированной вакцины (PCV7), что привело к появлению высоковирулентных и резистентных серотипов S.pneumoniae (таких как серотипы 14 и 19A), которые не охватывались этой вакциной. В 2010 г. в США всех детей стали прививать новой 13валентной вакциной (PCV13), содержащей 6 дополнительных антигенов разных серотипов пневмококков, в том числе серотипа 19А. Ожидается, что это приведет к значительному снижению заболеваемости ПНЧ S.pneumoniae. При изучении вакцины установлено, что она защищает от заболеваний, вызванных серотипом 19А. Таким образом, решение о выборе режима дозирования должно исходить из профиля чувствительности к антибиотикам преобладающих патогенов, основывающегося на данных локальных и национальных микробиологических исследований.

Выводы и потребность в исследованиях. Необходимо проведение исследований по методу стоимость — эффективность по прямому сравнению высоких и стандартных доз амоксициллина/клавуланата в качестве стартовой эмпирической антимикробной терапии предполагаемого ОБРС у детей и взрослых.

VI. Следует ли отдавать предпочтение респираторным фторхинолонам перед bлактамами в качестве средств первого ряда при стартовой эмпирической антимикробной терапии ОБРС?

Рекомендация

Краткое изложение доказательств

Респираторные фторхинолоны (и левофлоксацин, и моксифлоксацин) сохраняют высокую активность в отношении всех основных респираторных патогенов, включая ПНЧ S.pneumoniae и вырабатывающие bлактамазы H.influenzae и M.catarrhalis. Однако они не превосходили bлактамы при лечении ОБРС ни в одном из 8 РКИ. Метаанализ этих исследований подтвердил, что стартовая терапия новыми фторхинолонами не превосходит по эффективности bлактамные антибиотики. В качестве препаратов сравнения в этих исследованиях выступали амоксициллин/клавуланат (5 РКИ), цефуроксим (2 РКИ) и цефдинир (1 РКИ). В субанализе 5 РКИ, в которых эффективность фторхинолонов (моксифлоксацин, левофлоксацин и гатифлоксацин) сравнивали с таковой амоксициллина/клавуланата или цефуроксима, установлена клиническая эффективность фторхинолонов у 87 % пациентов (924 из 1062) и bлактамов — у 86 % (922 из 1071) (табл. 11). Частота НЛЯ в 2 двойных слепых РКИ была выше в группе больных, получавших фторхинолоны.

Ограничением этих РКИ является то, что ни в одном из исследований не применялся амоксициллин/клавуланат в высокой дозе. Следовательно, не представляется возможным непосредственно оценить какие бы то ни было различия между респираторными фторхинолонами и рекомендуемыми в настоящее время препаратами выбора для лечения больных с тяжелыми инфекциями или с заболеваниями, вызванными ПНЧ S.pneumoniae. Нельзя также исключить, что амоксициллин/клавуланат в высокой дозе вызывает большее число НЛЯ, чем фторхинолоны.

В одном из исследований, представившем наиболее полные микробиологические данные (у всех больных производили культуральное исследование материала, полученного путем пункции синуса или с помощью эндоскопии среднего носового хода в течение 24 ч перед началом лечения), выделить возбудителей удалось только в 51 % случаев (у 292 пациентов из 576). В этом исследовании комбинированная клиническая и микробиологическая эффективность на 14–21й дни от начала лечения оказалась равной 86 % (83 из 96) в группе лечения моксифлоксацином и 88 % (85 из 97) в группе больных, получавших амоксициллин/клавуланат. Весьма вероятно, что каждая из групп включала больных не только с бактериальными, но и с вирусными инфекциями. Тем не менее даже среди больных с позитивными результатами культурального исследования материала, полученного при пункции синуса, клиническая эффективность моксифлоксацина, согласно недавнему плацебоконтролируемому исследованию, не отличалась от таковой плацебо (соответственно 78 и 67 %).

Таким образом, роль респираторных фторхинолонов в эмпирической терапии среднетяжелых и тяжелых ОБРС еще предстоит изучить. В настоящее время респираторные фторхинолоны следует резервировать для больных с клиническими неудачами при использовании препаратов выбора, лиц с анамнестическими указаниями на аллергию на пенициллин, а также в качестве альтернативных средств для лечения больных с факторами риска инфекции S.pneumoniae. Эта рекомендация имеет довольно большое значение для ограничения возникновения антибиотикорезистентности и разумного использования ресурсов.

Польза. Лечение bлактамами обеспечивает сопоставимую с фторхинолонами эффективность в плане разрешения клинической симптоматики — без увеличения стоимости или частоты НЛЯ.

Вред. Лечение фторхинолонами ассоциируется с возникновением различных НЛЯ, включая неврологическую симптоматику (судороги, головные боли, головокружения, расстройства сна), периферическую нейропатию, фотосенсибилизацию с возникновением кожной сыпи, расстройство гомеостаза глюкозы (гипогликемия и гипергликемия), удлинение интервала QT, дисфункцию печени и жалобы на поражение опорнодвигательного аппарата. Риск разрыва ахиллова сухожилия особенно высок у взрослых (распространенность оценивается в 15–20 случаев на 100 000 человек), особенно у лиц старческого возраста и получавших предшествующую терапию стероидами.

Остальное. Ограничение чрезмерного использования фторхинолонов может замедлить развитие резистентности к этому классу антимикробных средств.

Выводы и потребность в исследованиях. Роль респираторных фторхинолонов в качестве стартовой эмпирической терапии ОБРС в эру растущей резистентности к антибиотикам еще предстоит изучить. Необходимы хорошо спланированные и достаточно крупные РКИ, посвященные прямому сравнению эффективности, частоты НЛЯ и стоимостиэффективности респираторных фторхинолонов и высоких доз амоксициллина/клавуланата.

Рекомендации

7. Макролиды (кларитромицин и азитромицин) не рекомендуются для эмпирической терапии изза высокой распространенности резистентности среди S.pneumoniae (~ 30 %) (значимая рекомендация, доказательства среднего уровня).

Краткое изложение доказательств

Поскольку в РКИ не было выявлено существенных различий в эффективности различных режимов АБТ при ОБРС, выбор альтернативного препарата базируется прежде всего на распространенности различных респираторных патогенов во внебольничной среде, спектре антимикробной активности (включая ПНЧ S.pneumoniae и вырабатывающих bлактамазы H.influenzae и M.catarrhalis), стоимости, удобстве дозирования и переносимости или частоте НЛЯ. В прошлом в качестве альтернатив амоксициллину или амоксициллину/клавуланату рекомендовали котримоксазол, доксициклин, макролиды, цефалоспорины II и III поколений и фторхинолоны. Однако результаты микробиологических исследований последних лет в США указывают на разной выраженности, но значительное повышение доли S.pneumoniae, умеренно резистентных к пенициллину и резистентных к макролидам или котримоксазолу, а также H.influenzae, вырабатывающих bлактамазы. Возрастает также доля перекрестнорезистентных и множественнорезистентных S.pneumoniae (региональная распространенность в США в 2005–2006 гг. составляла 9–25 %). Поэтому антибиотики, ранее рекомендовавшиеся в качестве альтернатив амоксициллину или амоксициллину/клавуланату, такие как котримоксазол, макролиды или цефалоспорины II и III поколений, более не могут рассматриваться в этом качестве изза возрастающей резистентности к ним среди S.pneumoniae и/или H.influenzae.

Макролиды. Распространенность резистентности к макролидам S.pneumoniae в США значительно возросла по сравнению с 90ми годами прошлого века. Результаты исследований TRUST (Tracking Resistance in the United States Today) и PROTEKT (Prospective Resistant Organism Tracking and Epidemiology of the Ketolide Telithromycin) свидетельствуют, что доля макролидорезистентных клинических изолятов S.pneumoniae в США возросла с 5 % в 1993 г. до > 30 % в 2006 г. В 2005–2007 гг. 43 % инвазивных S.pneumoniae были резистентными к макролидам. Важно, что на смену более распространенным генотипам резистентности, вызванной мутациями mefA или mefE, кодирующими активное удаление антибиотиков из клетки с помощью бактериальных насосов (эффлюкс), постепенно пришли мутации, обеспечивающие высокую резистентность вследствие метилирования мишени для связывания макролида с рибосомой бактерии (ermB). В результате в 2006 г. резистентность, опосредованная геном ermB (включая резистентность вследствие комбинации генов ermB и mefA), была выявлена у 42 % среди всех макролидорезистентных S.pneumoniae.

Установлена сильная корреляционная связь между резистентностью пневмококков к макролидам и предшествующим использованием антибиотиков, в особенности макролидов, bлактамов и котримоксазола; характерна также множественная устойчивость или перекрестная устойчивость к этим антибиотикам. Самая высокая распространенность резистентности к макролидам установлена у детей в возрасте < 2 лет (> 50 % в 2000–2006 гг.). В отличие от низкой резистентности, опосредованной геном mefA, высокая резистентность, опосредованная геном ermB, не преодолевается во время лечения макролидами, несмотря на их замечательные ФК/ФД свойства. Хотя связь между резистентностью in vitro и неблагоприятными клиническими исходами при остром риносинусите остается недоказанной (изза недостатка микробиологических подтверждений), клинические неудачи вследствие ermBопосредованной резистентности при пневмококковых заболеваниях с бактериемией документированы убедительно. В свете этих данных макролиды более не рекомендуются для эмпирической АБТ пневмококковых инфекций. Хотя телитромицин (антибиотик группы кетолидов, близкий к макролидам) сохраняет высокую активность в отношении всех респираторных изолятов, включая пенициллинорезистентные S.pneumoniae, он более не используется для лечения ОБРС изза редких, но тяжелых случаев гепатотоксичности.

Котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). Этот антибиотик также более не рекомендуется для эмпирического лечения ОБРС изза высокой резистентности к нему среди S.pneumoniae и H.influenzae. В одном из исследований, выполненных в 2005–2007 гг. с использованием критериев CLSI, распространенность резистентности к котримоксазолу среди S.pneumoniae составила 50 % (75 % у серотипа 19А), среди H.influenzae — 27 %, среди M.catarrhalis — 2 % (73 % согласно ФК/ФД критериям). Резистентность пневмококков к котримоксазолу обусловлена мутациями в гене дигидрофолатредуктазы и четко ассоциируется с предшествующим лечением котримоксазолом, макролидами или пенициллином. Неудивительно, что распространенность резистентности к котримоксазолу существенно выше ( > 80 %) среди макролидо или пенициллинорезистентных S.pneumoniae. Резистентность H.influenzae к котримоксазолу в 2001–2005 гг., согласно исследованию TRUST, равнялась 25 %. Она в 2 раза выше у бактерий, вырабатывающих bлактамазы (по сравнению с невырабатывающими: соответственно 32 и 16 %). Кроме того, котримоксазол ассоциируется с редкими, но тяжелыми НЛЯ (токсический эпидермальный некролиз).

Доксициклин. Доксициклин сохраняет активность в отношении всех распространенных респираторных патогенов. Количество публикаций о чувствительности к доксициклину изолятов, выделенных в США в последние годы, невелико. В Канаде, согласно последним данным, 93,2 % штаммов S.pneumoniae, 98,1 % — H.influenzae и 99,7 % — M.catarrhalis сохраняют чувствительность к доксициклину. Чувствительность пневмококков и гемофильных палочек к доксициклину в Великобритании составляет соответственно 91 и 99 %. Частота перекрестной резистентности к доксициклину у ПНЧ S.pneumoniae в Северной Америке неизвестна, но ожидается, что она выше, чем у чувствительных к пенициллину штаммов. В одном из исследований, выполненных в Швеции в середине прошлого десятилетия, распространенность резистентности к доксициклину у ПНЧ S.pneumoniae была 24 %, в то время как у чувствительных к пенициллину штаммов пневмококков — только 2 %.

Доксициклин характеризуется благоприятными ФК/ФД параметрами, сходными с таковыми респираторных фторхинолонов. В недавнем проспективном двойном слепом РКИ у госпитализированных больных с внебольничными пневмониями клиническая эффективность и длительность пребывания в стационаре были сходными в группах пациентов, получавших доксициклин и левофлоксацин, однако стоимость лечения в группе доксициклина была существенно ниже. Эти данные подтверждают рекомендацию экспертов IDSA (2007 г.) использовать доксициклин для лечения больных с внебольничными пневмониями в амбулаторных условиях.

В англоязычной литературе с 1980 г. по настоящее время опубликовано 5 РКИ доксициклина у больных с ОБРС, в том числе 2 плацебоконтролируемых. В 1 плацебоконтролируемом исследовании клиническая эффективность доксициклина и плацебо установлена соответственно у 80 и 67 % больных, во 2м — у 85 % пациентов в обеих группах. Из 3 сравнительных РКИ только одно (с лоракарбефом, проведенное в Скандинавии) было достаточно крупным. В это двойное слепое РКИ включили 662 пациента, у которых пункции синусов выполнялись до начала и после завершения лечения. Однако только у 50 % больных культуральное исследование до начала терапии позволило установить возбудителей. Клиническая эффективность документирована у 91 % больных в каждой из групп вмешательства (у 300 пациентов из 330 в группе доксициклина и 303 из 332 в группе лоракарбефа, анализ по намерению лечиться). У доступных непосредственной оценке пациентов клиническая эффективность доксициклина в первые 3 дня после завершения лечения оказалась равной 93 % (153 больных из 164), лоракарбефа — 98 % (165 из168, p < 0,05 с поправкой Йейтса на непрерывность), а при оценке спустя 1–2 недели после завершения терапии — 92 % в обеих группах (у 121 из131 в группе доксициклина и у 129 из 140 — в группе лоракарбефа). Микробиологическая эрадикация после завершения лечения установлена у 81 % пациентов (133 из 164) в группе доксициклина и 80 % (135 из 168) — в группе лоракарбефа. Микробиологические неудачи (обнаружение того же самого возбудителя после завершения терапии) имели место у 27 (16 %) пациентов в группе доксициклина и 21 (13 %) — в группе лоракарбефа. Микроорганизмы, отличные от выделенных до начала лечения, выявлены после завершения терапии у 4 (2,4 %) больных из группы доксициклина и 12 (7,1 %) — из группы лоракарбефа. Значимость этих находок после завершения лечения трудно интерпретировать, поскольку они не всегда коррелируют с клинической эффективностью.

Таким образом, доступные клинические, микробиологические и ФК/ФД данные свидетельствуют в пользу использования доксициклина в качестве альтернативы амоксициллину/клавуланату для эмпирической АБТ взрослых больных с ОБРС с низким риском инфекции, вызванной ПНЧ S.pneumoniae.

Пероральные цефалоспорины. Активность пероральных цефалоспоринов II и III поколений (таких как цефаклор, цефпрозил, цефуроксим аксетил, цефподоксим, цефдинир и цефиксим) in vitro чрезвычайно вариабельна, особенно в отношении умеренно резистентных и резистентных S.pneumoniae. Среди перечисленных препаратов цефподоксим, цефуроксим аксетил и цефдинир проявляют умеренную активность в отношении умеренно резистентных S.pneumoniae (< 50 % чувствительных штаммов), за ними следует цефиксим, в то время как цефаклор и цефпрозил неактивны. Пероральные цефалоспорины, включая цефподоксим и цефдинир, неактивны в отношении пенициллинорезистентных S.pneumoniae. Цефалоспорины для внутривенного введения цефтриаксон и цефотаксим проявляют активность в отношении практически всех пневмококков, включая резистентные к пенициллину штаммы, и рассматриваются в качестве альтернативных средств (т.е. препаратов второй линии) при эмпирической терапии госпитализированных больных с тяжелыми инфекциями (вместо амоксициллина/клавуланата в высокой дозе).

Цефподоксим проявляет самую высокую среди пероральных цефалоспоринов активность в отношении H.influenzae и M.catarrhalis (как вырабатывающих, так и не вырабатывающих bлактамазы). За ним следуют цефиксим, цефуроксим и цефдинир, в то время как цефаклор и цефпрозил наименее активны.

Таким образом, результаты исследований in vitro свидетельствуют о значительной вариабельности в активности пероральных цефалоспоринов II и III поколений, в особенности в отношении S.pneumoniae и H.influenzae. По этой причине указанные антибиотики более не рекомендуются в качестве средств монотерапии для стартового эмпирического лечения ОБРС у детей и взрослых. Допускается использование пероральных цефалоспоринов III поколения (например, цефиксима или цефподоксима) в комбинации с клиндамицином у больных с ОБРС в географических регионах с высокой эндемичной распространенностью ПНЧ S.pneumoniae (≥ 10 % по критериям CLSI пересмотра 2008 г.). Однако у изолятов S.pneumoniae серотипа 19А резистентность к клиндамицину достигает ~ 31 %. В подобных случаях в качестве альтернативы рекомендуются фторхинолоны (левофлоксацин или моксифлоксацин).

Рекомендуемые режимы АБТ (препараты выбора и альтернативные средства) ОБРС у детей и взрослых представлены в табл. 12 и 13.

Польза. Респираторные фторхинолоны проявляют активность в отношении респираторных патогенов, характерных для ОБРС — как вырабатывающих, так и не вырабатывающих bлактамазы. Они могут приниматься 1–2 раза в сутки, что улучшает приверженность больных к лечению. Доксициклин, повидимому, превосходит респираторные фторхинолоны с точки зрения анализа стоимостиэффективности. Пероральные цефалоспорины III поколения (такие как цефиксим и цефподоксим) отличаются хорошей переносимостью и вызывают минимум НЛЯ. Однако их активность в отношении S.pneumoniae вариабельна.

Вред. Респираторные фторхинолоны дороже, чем доксициклин. Серьезной проблемой является и рост резистентности с возрастанием их потребления. Подобно другим фторхинолонам, лечение моксифлоксацином ассоциируется с тяжелой гепатотоксичностью. Доксициклин не рекомендуется применять у детей ≤ 8 лет изза окрашивания зубов. Пероральные цефалоспорины III поколения сравнительно дорогие и могут вызывать диарею или реакции гиперчувствительности. Клиндамицин является важной причиной энтероколита, ассоциированного с Clostridium difficile, а резистентность к нему у изолятов S.pneumoniae серотипа 19А достигает ~ 31 %.

Остальное. Широкое внедрение в клиническую практику антипневмококковой вакцины PCV7 привело к появлению более вирулентных и резистентных серотипов, не охватывавшихся вакциной, как, например, серотип 19А. Ожидается, что внедрение новой 13валентной вакцины (PCV13), содержащей 6 дополнительных антигенов разных серотипов пневмококков, в том числе серотипа 19А, приведет к уменьшению количества заболеваний, вызванных пневмококками — как в целом, так и резистентными штаммами. Однако необходимо продолжать надзорные исследования, чтобы определить возможность появления других ПНЧ S.pneumoniae, которые не охватываются новой вакциной.

Выводы и потребность в исследованиях. В национальные и региональные надзорные исследования респираторных патогенов следует включить доксициклин. Необходимо большее число исследований этого антибиотика при эмпирической терапии взрослых с ОБРС. Среди пероральных цефалоспоринов III поколения наилучшую активность в отношении всех распространенных респираторных патогенов, включая ПНЧ S.pneumoniae, проявляет цефдиторен. Необходимы исследования этого антибиотика при лечении ОБРС у детей и взрослых.

Рекомендации

Краткое изложение доказательств

Больным с сомнительными анамнестическими указаниями на аллергию на пенициллин настоятельно рекомендуется кожное тестирование для подтверждения или исключения реакций гиперчувствительности немедленного типа. При подтверждении опосредованной иммуноглобулином Е реакции гиперчувствительности немедленного типа для лечения взрослых рекомендуются респираторный фторхинолон (левофлоксацин, моксифлоксацин) или доксициклин. Респираторные фторхинолоны сохраняют высокую активность в отношении всех распространенных патогенов при ОБРС, а их способность обеспечивать быструю эрадикацию бактерий из гайморовой пазухи хорошо документирована. Доксициклин также проявляет высокую активность в отношении всех распространенных патогенов при ОБРС, а его ФК/ФД параметры близки к таковым респираторных фторхинолонов. В связи с возрастающей резистентностью и S.pneumoniae и H.influenzae к макролидам и котримоксазолу эти антибиотики более не рекомендуются для эмпирической терапии ОБРС у больных с анамнестическими указаниями на аллергию на пенициллин.

Детям с анамнестическими указаниями на реакции гиперчувствительности немедленного типа в качестве альтернативы амоксициллину/клавуланату рекомендуется левофлоксацин, поскольку опыт использования моксифлоксацина у детей сравнительно невелик, а доксициклин не рекомендуется изза окрашивания зубов. Хотя в настоящее время Администрация по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA) одобрила использование левофлоксацина у детей только вслед за ингаляционной экспозицией к сибирской язве, профиль безопасности этого антибиотика у детей изучался детально. Безопасность и переносимость левофлоксацина у 2523 детей проспективно оценивали в нескольких рандомизированных, но не слепых исследованиях эффективности в рамках программы Pediatric Levaquin Program. Хорошая переносимость левофлоксацина во время лечения и в последующие 12 мес. установлена на основании сходной частоты и характера побочных явлений у детей, получавших левофлоксацин, по сравнению с получавшими нефторхинолоновые антибиотики. Однако частота симптомов со стороны костномышечной системы (тендинопатия, артрит или артралгия), включая суставы, на которые приходится основная нагрузка веса тела, была выше в группе больных, получавших левофлоксацин, спустя 2 мес. (1,9 % по сравнению с 0,79 %; р = 0,025) и 12 мес. после начала терапии (2,9 % по сравнению с 1,6 %; р = 0,047).

Подобным образом профиль безопасности ципрофлоксацина оценивали у 684 детей, принимавших участие в нескольких двойных слепых РКИ. Хотя различия не достигли статистической значимости, частота артропатии спустя 6 недель и 1 год у 335 детей, получавших ципрофлоксацин, была выше, чем у 349 детей, получавших нефторхинолоновые антибиотики (соответственно 9,3 % по сравнению с 6,0; 95% ДИ 2,8–7,2 и 13,7 % по сравнению с 9,5; 95% ДИ 2,6–9,1).

Разрыв ахиллова сухожилия, одно из известных осложнений, связанных с использованием фторхинолонов у взрослых, чрезвычайно редко встречается в педиатрической популяции. Недавно Американская ассоциация педиатров опубликовала заключение об использовании фторхинолонов при некоторых инфекциях в педиатрии, включая конъюнктивит, инфекции дыхательных путей, гастроинтестинальные инфекции и инфекции мочевых путей. В нем указывается, что применение фторхинолонов у детей и подростков может быть оправданно в ситуациях, когда безопасные и эффективные альтернативы отсутствуют. В связи с этим рекомендация об использовании левофлоксацина в качестве альтернативы амоксициллину/клавуланату у детей с реакциями гиперчувствительности немедленного типа на пенициллин представляется оправданной.

Больным с анамнестическими указаниями на аллергические реакции на пенициллин неI типа рекомендуется комбинация перорального цефалоспорина III поколения (например, цефиксима или цефподоксима) с клиндамицином. Указанные цефалоспорины проявляют активность в отношении большинства штаммов H.influenzae и M.catarrhalis, в то время как клиндамицин активен в отношении большинства штаммов S.pneumoniae, включая некоторые умеренно резистентные и резистентные штаммы (чувствительность ~ 85 % в соответствии с критериями CLSI). Однако резистентность к клиндамицину ~ 31 % часто обнаруживается у изолятов S.pneumoniae серотипа 19А. В подобных случаях в качестве альтернативы рекомендуется левофлоксацин. В настоящее время опыт использования цефдиторена для монотерапии ОБРС у детей крайне ограничен.

Рекомендуемые режимы эмпирической АБТ у детей и взрослых с ОБРС и анамнестическими указаниями на аллергию на пенициллин представлены в табл. 12 и 13.

Польза. Доксициклин с точки зрения анализа стоимостиэффективности представляет собой адекватную альтернативу респираторным фторхинолонам у взрослых при непереносимости амоксициллина/клавуланата.

Вред. Безопасность респираторных фторхинолонов в долгосрочной перспективе у детей нуждается в дальнейшем изучении.

Остальное. Истинная гиперчувствительность I типа к bлактамным антибиотикам встречается сравнительно редко. Следует прилагать необходимые усилия для подтверждения таких реакций с помощью адекватных кожных проб.

Выводы и потребность в исследованиях. Возрастающая распространенность ПНЧ и перекрестнорезистентных S.pneumoniae среди респираторных патогенов усложняет лечение больных с аллергией на пенициллин и ограничивает выбор альтернативных средств, в особенности у детей. Необходимо продолжать исследования эффективности респираторных фторхинолонов и монотерапии цефдитореном при ОБРС у детей.

IX. Следует ли рутинно применять антибиотики, активные в отношении Staphylococcus aureus (в особенности метициллинорезистентных S.aureus), во время стартовой эмпирической терапии ОБРС?

Рекомендация

Краткое изложение доказательств

В метаанализ частоты обнаружения S.aureus в материале, полученном с помощью пункции околоносовых пазух или из среднего носового хода у больных с ОБРС, включенных в проспективные исследования антибиотиков, вошли 16 РКИ, опубликованных на английском языке в 1990–2006 гг. (всего 4099 пациентов). Частота обнаружения варьировала от 0 до 31 % (в среднем 8,8 %, 95% ДИ 5,1–12,5; медиана 8,0 %). Более того, эти показатели представляются завышенными, поскольку они рассчитывались исходя из доли больных с положительными результатами культурального исследования аспирата из синусов. Если исходить из числа всех включенных в исследования пациентов, частота обнаружения S.aureus существенно ниже и колеблется от 0 до 21 % (в среднем 5,6 %, 95% ДИ 3,1–8,1; медиана 4,6 %). В 2 других проспективных исследованиях, выполнявшихся в 2000–2006 гг., также проводили микробиологические исследования материала, полученного с помощью пункции околоносовых пазух или из среднего носового хода у 845 больных с ОБРС. Частота обнаружения S.aureus в 2000–2003 гг. составила 8,5–8,8 % (в том числе MRSA 2,5–2,7 %), а в 2004–2006 гг. — 10,3 % (в том числе MRSA 7,1 %). Наиболее значимыми факторами риска выявления MRSA при посеве материала, полученного из синусов, были предшествующая АБТ, недавняя госпитализация и хирургические вмешательства на носу. Тем не менее, поскольку нос представляет собой хорошо известный резервуар S.aureus, нельзя исключить, что в какойто части случаев обнаружение S.aureus обусловлено контаминацией флорой носа во время аспирации синусов или попаданием микроорганизмов из среднего носового хода. Конкордантность результатов посевов материала из синусов и из среднего носового хода не исключает такой возможности, поскольку непреднамеренная контаминация может произойти при любой методике получения материала. Поскольку и S.aureus (13–20 %), и Staphylococcus epidermidis (36–50 %) могут высеваться у здоровых людей из материала, полученного из среднего носового хода под эндоскопическим контролем, рассматривать их в качестве значимых патогенов, а не комменсалов следует только в случаях значительного роста (3+ или > 10⁴ КОЕ). Из вышеупомянутого метаанализа не ясно, проводились ли количественные исследования концентрации микроорганизмов во включенных в него исследованиях.

В целом представленные данные не исключают того, что S.aureus может быть важным возбудителем ОБРС, однако в настоящее время недостаточно доказательств в пользу того, чтобы использовать противостафилококковые антибиотики при стартовой эмпирической терапии ОБРС. Тем не менее у тяжелых больных с клиническими проявлениями, подозрительными в плане распространения инфекции на глазницу или интракраниально, а также у госпитализированных больных с нозокомиальным синуситом, ассоциированным с длительной интубацией через нос, представляется разумным эмпирически назначать антибиотики, активные в отношении MRSA, — в ожидании результатов культурального исследования материала из околоносовых пазух или среднего носового хода.

Польза. Более жесткие критерии для установления этиологической значимости S.aureus при ОБРС минимизируют чрезмерное использование противостафилококковых средств.

Вред. Получение материала для микробиологического исследования из среднего носового хода или путем пункции синуса может плохо переноситься детьми.

Остальное. Ничего.

Выводы и потребность в исследованиях. MRSA — важный патоген и во внебольничной, и во внутрибольничной среде. Корректная диагностика с микробиологическим подтверждением риносинусита, вызванного MRSA, имеет ключевое значение для адекватной АБТ. Необходимы исследования для выяснения полезности получения материала для микробиологических исследований из среднего носового хода под эндоскопическим контролем для разграничения истинной инфекции и контаминации комменсалами.

Американским рекомендациям 4–13 соответствуют следующие положения документа, принятого в Канаде:

8. В случае избрания антимикробной терапии препаратом выбора для лечения ОБРС является амоксициллин. У больных с аллергией на bлактамы могут использоваться котримоксазол и макролиды (значимая рекомендация, опция).

9. У больных с высоким риском бактериальной резистентности при опасениях тяжелых последствий в случае клинической неудачи, а также при неэффективности стартовой АБТ препаратом выбора следует использовать альтернативные антибиотики — амоксициллин/клавуланат или фторхинолоны с повышенной активностью в отношении грамположительных патогенов. Для оценки вероятности резистентности необходимо тщательно собрать анамнез, обращая особое внимание на прием антибиотиков в предшествующие 3 мес., посещение дневных стационаров и хронические симптомы (значимая рекомендация, опция).

Комментарии. Канадские эксперты отмечают сопоставимую клиническую эффективность антибиотиков разных классов у больных с ОБРС, не имеющих других проблем со здоровьем, и высказываются в пользу выбора недорогого препарата. Препаратом выбора является амоксициллин, уровень резистентности к которому среди пневмококков остается низким. Использование макролида в качестве препарата выбора ограничивается случаями документированной аллергии на пенициллины.

У больных, принимавших антибиотики по любому поводу в предшествующие нынешнему заболеванию 3 мес., при сохранении хронических симптомов свыше 4 недель, а также у родителей детей, посещающих ясли и детские сады, повышен риск того, что ОБРС вызван пенициллино и макролидоустойчивыми микроорганизмами. У таких пациентов предлагается сразу использовать альтернативные антибиотики. Риск осложнений выше в случаях поражения фронтального и сфеноидального синусов, нежели гайморовой пазухи или этмоидального синуса. У больных с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, иммунодефицитами также повышен риск осложнений. В подобных случаях также рекомендуется начинать лечение с назначения альтернативных антибиотиков. Еще одним основанием для применения альтернативных средств, по мнению канадских экспертов, является отсутствие клинического эффекта спустя 72 ч лечения препаратом выбора (амоксициллин).

Вызывает удивление, что американские эксперты обошли вниманием краткие курсы левофлоксацина в высокой дозе (750 мг внутрь или парентерально на протяжении 5 дней), утвержденные в 2008 г. FDA для лечения больных с ОБРС.

Подводя итог обсуждению вопроса о выборе АБТ у пациентов с ОБРС, рекомендации для нашей страны можно сформулировать следующим образом: препарат выбора — амоксициллин, альтернативные средства — амоксициллин/клавуланат, респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) и доксициклин. Нет возражений против рекомендаций экспертов IDSA по использованию антибиотиков у больных с аллергией на пенициллин (доксициклин или респираторные фторхинолоны у взрослых) и по ограничению использования макролидов и котримоксазола. Хотя предварительные данные об «украинских» штаммах пневмококков, протестированных в НИИ антимикробной химиотерапии (Смоленск, Россия), свидетельствуют о высокой чувствительности пневмококков к макролидам, второй по значимости возбудитель ОБРС — H.influenzae — согласно рекомендациям EUCAST (Европейской комиссии по определению чувствительности к антибиотикам) рассматривается как обладающий природной устойчивостью к макролидам. Уровень резистентности S.pneumoniae (в России и в Украине) и H.influenzae (а России, надежных данных по ситуации в нашей стране нет) к котримоксазолу превышает 30 %. Поэтому ни макролиды, ни котримоксазол не могут рассматриваться в качестве надежных антибиотиков при эмпирической АБТ больных с бактериальным риносинуситом.

X. Как долго следует проводить эмпирическую антимикробную терапию ОБРС: на протяжении 5–7 или 10–14 дней?

Рекомендации

15. У детей с ОБРС все еще рекомендуется более продолжительная терапия — 10–14 дней (малозначимая рекомендация, доказательства невысокого уровня).

Краткое изложение доказательств

В существующих клинических рекомендациях обычно предлагается проводить АБТ у больных с ОБРС на протяжении 10–14 дней. Это предложение опирается прежде всего на длительность АБТ в различных РКИ. Некоторые авторы предлагают продолжать АБТ в течение 7 дней после разрешения симптомов заболевания. В одном из исследований у больных с острым гайморитом сравнивалось влияние АБТ длительностью 7, 14, 21 и 28 дней. У всех пациентов выбор антибиотиков базировался на материалах исследования аспирата из околоносовых пазух и определения чувствительности микроорганизмов in vitro. Авторы пришли к заключению, что наиболее адекватная длительность АБТ гайморита должна быть не менее 2 недель, поскольку значимые различия в числе нейтрофилов в мазках из носа выявлены между группами АБТ длительностью 7 и 21 день. Однако подсчет числа нейтрофилов в мазках из носа не является адекватным критерием оценки ответа на антимикробную терапию. В других клинических исследованиях не выявили различий в частоте клинического разрешения симптомов у больных, получавших различные антибиотики на протяжении 6–10 дней, по сравнению с 3–5 днями.

В недавнем метаанализе 12 РКИ сравнивали эффективность и безопасность кратких и более продолжительных курсов АБТ у взрослых с ОБРС. Не выявлено различий в эффективности между краткими (3–7 дней) и более длительными (6–10 дней) курсами АБТ (ОШ 0,95; 95% ДИ 0,81–1,12). Отсутствовали различия и в микробиологической эффективности (ОШ 1,30; 95% ДИ 0,62–2,74), частоте рецидивов (ОШ 0,95; 95% ДИ 0,63–1,37) и частоте НЛЯ (ОШ 0,88; 95% ДИ 0,71–1,09). Однако в исследованиях, где сравнивали 5 и 10дневные курсы АБТ (всего 5 РКИ), побочные эффекты статистически значимо реже регистрировались при использовании кратких курсов (ОШ 0,79; 95% ДИ 0,63–0,98).

Данный метаанализ не лишен ряда ограничений. Анализируемая популяция больных была весьма гетерогенной по отношению к длительности симптоматики (критерий включения больных — любой пациент с симптомами < 30 дней с положительными результатами рентгенологического исследования). Имело место частичное наслоение кратких (3–7 дней) и более длительных (6–10 дней) курсов лечения. Наконец, одновременное использование других медикаментов может свести к минимуму любое действительное различие между группами сравнения в различных исследованиях (табл. 14).

Определенные сомнения, касающиеся сравнительно давних РКИ, связаны с тем, что благоприятный исход при кратких курсах АБТ мог быть обусловлен включением больных с не подтвержденным микробиологически ОБРС. С другой стороны, недавнее исследование указывает, что даже у больных с подтвержденным при пункции синуса ОБРС частота клинического излечения при 5дневной терапии моксифлоксацином существенно не превосходит таковую при использовании плацебо (соответственно 78 и 67 %).

Длительность лечения 5–7 дней выбрана в известной степени произвольно и является промежуточной в ряду рекомендаций, опубликованных в литературе, в которых она колеблется от 3–5 и 5–7 до 6–10 дней. Эта рекомендация представляется разумной, поскольку у большинства больных с подтвержденным при пункции синуса ОБРС и симптоматическое улучшение, и эрадикация возбудителей из гайморовой пазухи ожидаются в течение 72 ч от начала адекватной антимикробной терапии (см. раздел XIV). В любом случае продолжительность АБТ свыше 10 дней у взрослых с неосложненным ОБРС видится чрезмерной. Данные о педиатрических пациентах, однако, неточные, поскольку эффективность кратких курсов АБТ в РКИ должным образом не изучалась.

Польза. Краткие курсы АБТ по сравнению с более продолжительными имеют ряд преимуществ: улучшение комплаентности пациентов, меньшее число НЛЯ, снижение риска антибиотикорезистентности, меньшая стоимость.

Вред. Краткие курсы АБТ могут привести к рецидивам инфекции, в особенности среди лиц пожилого и старческого возраста, больных с сопутствующими заболеваниями или с нарушениями иммунитета.

Остальное. Ничего.

Выводы и потребность в исследованиях. В большинстве клинических исследований антимикробной терапии при ОБРС исключали больных с тяжелыми инфекциями и концентрировали внимание только на остром гайморите — с минимумом информации о больных с вовлечением других околоносовых пазух. Необходимы новые исследования по изучению оптимальной длительности АБТ у детей и взрослых, у которых вероятность вирусной ИВДП сведена к минимуму за счет следования жестким клиническим критериям включения.

В канадских рекомендациях соответствующий вывод изложен так:

11. Если антибиотик назначен, длительность лечения должна составлять 5–10 дней — в соответствии с рекомендациями производителей. Сверхкороткая продолжительность терапии в настоящее время не рекомендуется группой экспертов, подготовивших данные рекомендации (значимость рекомендации умеренная, доказательства высокого уровня).

Комментарии. По мнению канадских экспертов, 10дневный курс лечения ОБРС антибиотиками вполне достаточен. Некоторые исследования, в которых изучали разные продолжительность, дозы и формы выпуска антибиотиков у больных с ОБРС, представлены в табл. 15. Эволюция заболевания и динамика симптоматики представляется сходной при использовании кратких и длительных курсов АБТ. Поэтому возможное отсутствие выздоровления (улучшение симптоматики без полного исчезновения всех симптомов) ко времени завершения терапии не должно приводить к немедленному назначению второго антибиотика.

В целом рекомендация экспертов IDSA ограничить продолжительность терапии 5–7 днями представляется достаточно обоснованной.

Рекомендация

Краткое изложение доказательств

Данные в пользу интраназальной ирригации физиологическим или гипертоническим раствором поваренной соли в качестве вспомогательной терапии ОБРС немногочисленны. В недавнем Кокрейновском обзоре оценивали эффективность орошения носа растворами поваренной соли при лечении острых ИВДП, включая острый риносинусит. Проанализированы 3 РКИ (всего 618 пациентов). Хотя при использовании разных шкал оценки симптоматики установлено значительное улучшение (уменьшение выделений из носа, улучшение проходимости носа и общего состояния здоровья), эти изменения оказались сравнительно небольшими. Авторы пришли к заключению, что малое количество включенных в исследования больных и слишком высокий риск систематических ошибок не позволяют быть уверенным в значимости позитивных эффектов. В то же время в одном из исследований выявлена тенденция к снижению использования антибиотиков, а также существенное сокращение сроков временной нетрудоспособности.

Ценность интраназальных ирригаций поваренной соли у детей, несмотря на обнадеживающие результаты нескольких небольших исследований, не столь определенна. Неясно, насколько хорошо переносятся детьми, в особенности раннего возраста, ирригации поваренной соли.

Сравнительные исследования ирригаций физиологического и гипертонического растворов поваренной соли у больных риносинуситом, сопровождающимся симптомами, дали противоречивые результаты. При этом гипертонический раствор увеличивал чувство жжения или раздражения в носу.

Механизм, посредством которого ирригации физиологического или гипертонического раствора поваренной соли улучшают специфичные для поражения околоносовых пазух симптомы, остается неясным. Предполагается, что улучшение симптомов обусловлено повышением мукоцилиарной функции, уменьшением отека слизистой оболочки, механическим очищением загустевшей слизи и снижением медиаторов воспаления.

Польза. Интраназальные ирригации поваренной соли могут облегчать симптоматику у детей и взрослых и улучшать качество жизни. Рекомендация в пользу ирригаций придает сравнительно большое значение повышению комфорта и безопасности и сравнительно небольшое — локальным побочным эффектам в виде раздражения и ощущения жжения.

Вред. Жжение в носу, раздражение и тошнота — наиболее частые побочные эффекты при интраназальных ирригациях поваренной соли (от 7 до 32 % в разных исследованиях). Кроме того, в свете недавних сообщений о первичном амебном энцефалите при использовании загрязненной воды изпод крана для назальных ирригаций поваренной соли соответствующие растворы следует готовить с использованием стерильной воды или воды из бутылок. Назальные ирригации поваренной соли хуже переносятся младенцами и детьми раннего возраста, могут вынудить их кричать и тем нивелировать любые положительные эффекты.

Выводы и потребность в исследованиях. Принимая во внимание небольшое, но устойчивое воздействие на симптомы и качество жизни и сравнительно мягкие побочные эффекты, можно считать клинически полезной интраназальную ирригацию физиологического или гипертонического раствора поваренной соли в качестве дополнения к антимикробной терапии у взрослых и детей. Оптимальную концентрацию, объем, частоту введений и наиболее адекватный способ назальной ирригации раствором поваренной соли еще предстоит изучить.

В канадских рекомендациях соответствующая рекомендация сформулирована так:

19. Ирригации поваренной соли могут приносить симптоматическое облегчение (значимая рекомендация, опция).

Комментарии. Несмотря на ограниченную доказательную базу, ирригации солевых растворов широко используются в качестве дополнительной терапии у больных с ОБРС — во многом благодаря умеренному облегчению симптомов заболевания и хорошей переносимости.

XII. Рекомендуется ли интраназальное введение кортикостероидов в качестве дополнения к антимикробной терапии у больных с ОБРС?

Рекомендация

Краткое изложение доказательств

Улучшение симптоматики при кратковременном использовании ИКС по сравнению с плацебо документировано в 5 исследованиях и в Кокрейновском обзоре, хотя ОР улучшения находился на грани статистической значимости (табл. 16). Так, клиническое улучшение зарегистрировано у 73 % больных, получавших ИКС, по сравнению с 66 % в группе плацебо (ОР 1,11; 95% ДИ 1,04–1,18, NNT = 15). В 2 исследованиях, в которых изучали частоту осложнений и рецидивов, не выявлено различий между группами вмешательства и плацебо. Следовательно, позитивный эффект ИКС, закономерно выявлявшийся в нескольких исследованиях, выражен сравнительно слабо. С другой стороны, качество полученных доказательств оценивается высоко. Кроме того, дозозависимый эффект продемонстрирован при использовании мометазона в дозах 400 и 200 мкг/сут: ОР 1,10; 95% ДИ 1,02–1,18 по сравнению с ОР 1,04; 95% ДИ 0,98–1,11. Позитивный эффект ИКС связывают с их противовоспалительными свойствами, что приводит к уменьшению отека слизистых и улучшению дренажа.

Еще в одном исследовании 207 взрослых больных с ОБРС были рандомизированы в группы интраназального введения будесонида (200 мкг в ноздрю 1 раз в сутки) или плацебо сроком на 10 дней. Различия между группами в клинической эффективности отсутствовали (ОШ 0,93; 95% ДИ 0,54–1,62). Однако симптомы у включенных пациентов до начала исследования были сравнительно непродолжительными (медиана 7 дней; размах колебаний от 4 до 14 дней), что не позволяет исключить, что хотя бы у части больных не было бактериальной инфекции. В пользу этого предположения свидетельствует также тот факт, что 69 % больных из группы плацебо полностью выздоровели к 10му дню.

Рекомендация в поддержку использования ИКС в качестве дополнительной терапии придает довольно большое значение некоторому добавочному облегчению симптоматики и уделяет мало внимания необходимости избегать повышения расходов на лечение.

Польза. ИКС облегчают симптомы заболевания и оказывают противовоспалительное действие на слизистую носа, что теоретически уменьшает воспаление слизистой остеомиатального комплекса и обеспечивает дренирование синусов.

Вред. Риск кратковременного использования ИКС минимальный, но может включать в себя повышенную чувствительность к возникновению кандидоза полости рта. Рутинное применение ИКС неизбежно повышает стоимость лечения ОБРС. Интраназальное введение медикаментов может характеризоваться посредственной переносимостью.

Остальное. Значимость рекомендации назначать ИКС для лечения ОБРС невелика, и врач может следовать ей по своему усмотрению, поскольку польза от использования ИКС небольшая, а NNT = 15. Однако у больных с сопутствующим аллергическим ринитом ИКС следует применять рутинно.

Выводы и потребность в исследованиях. В клинических исследованиях документирована относительная безопасность и эффективность ИКС для умеренного облегчения симптомов у больных с ОБРС. Необходимо продолжение исследований с включением большего числа пациентов.

Канадские эксперты высказались по этому поводу так:

12. Топические интраназальные кортикостероиды (ИКС) могут быть полезными в качестве единственного средства лечения больных с легким и среднетяжелым ОБРС (значимая рекомендация, доказательства среднего уровня).

14. Больным с ОБРС следует назначать дополнительную терапию (значимая рекомендация, опция).

15. Топические ИКС могут способствовать увеличению частоты выздоровления и улучшать симптомы заболевания, если они назначаются одновременно с антибиотиками (значимая рекомендация, доказательства среднего уровня).

Комментарии. Канадские и американские эксперты единодушны в плане позитивной оценки роли ИКС при лечении ОБРС. Заслуживает внимания рекомендация канадских экспертов в пользу монотерапии ИКС у больных с нетяжелым ОБРС. Назначение ИКС оправданно и в случаях сомнений в этиологии заболевания (вирусной или бактериальной), и, как представляется, у больных с вирусными риносинуситами.

Рекомендация

18. Ни топические, ни пероральные деконгестанты, равно как и антигистаминные препараты, не рекомендуются в качестве дополнительного лечения у больных с ОБРС (значимая рекомендация, доказательства невысокого уровня).

Краткое изложение доказательств

Хотя деконгестанты и антигистаминные средства часто назначаются больным с ОБРС, доказательства того, что они ускоряют выздоровление, скудные. Субъективное улучшение носового дыхания не подтверждается объективными результатами ринометрии. Опубликовано несколько РКИ, в которых тестировали возможность использования деконгестантов для местного применения и приема внутрь и антигистаминных средств в дополнение к антибиотикам у взрослых с ОБРС. В одном из них изучали влияние добавления топического деконгестанта (оксиметазолин) по сравнению с гипертоническим (3%), изотоническим (0,9%) растворами поваренной соли и отсутствием топических средств на мукоцилиарный клиренс у больных с ОБРС, получавших амоксициллин/клавуланат по 625 мг внутрь 3 раза в сутки на протяжении 21 дня. Через 20 мин после аппликации статистически значимое улучшение мукоцилиарного клиренса по сравнению с исходными значениями наблюдалось только в группах пациентов, получавших оксиметазолин или гипертонический раствор поваренной соли. Через 3 недели значительное улучшение по сравнению с исходными данными установлено во всех группах вмешательства и у лиц, не получавших топических средств; различия в выраженности улучшения между группами отсутствовали.

В другом исследовании для оценки эффекта оксиметазолина по сравнению с плацебо у больных с острым гайморитом использовали рентгенографию околоносовых пазух; все пациенты принимали также пенициллиновый антибиотик внутрь. Ни субъективная оценка симптомов, ни рентгенологические данные не различались между группами сравнения.

С другой стороны, топическое применение деконгестантов само способно индуцировать воспаление в полости носа. Это утверждение нашло экспериментальное подтверждение у кроликов с ОБРС, которым в одну ноздрю инстиллировали оксиметазолин, а в другую — плацебо. При гистологическом исследовании слизистой оболочки синусов через 48 ч значительно большие воспалительные изменения выявлены на той стороне, где вводился оксиметазолин.

Эффективность антигистаминных средств для приема внутрь (сиропы бромфенирамина и фенилпропаноламина) в комбинации с введением в нос оксиметазолина сравнивали с плацебо (сироп для приема внутрь и раствор поваренной соли для введения в нос) при лечении ОБРС у детей. Все больные в течение 14 дней принимали также амоксициллин внутрь. Добавление деконгестанта и антигистаминного препарата не принесло дополнительной пользы по сравнению с детьми, принимавшими один лишь амоксициллин.

Антагонист Н₁гистаминовых рецепторов лоратадин не обладает антихолинергическими свойствами и не оказывает седативного эффекта. В двойном слепом плацебоконтролируемом РКИ у 139 взрослых с ОБРС и документированными анамнестическими указаниями на аллергию изучали эффективность лоратадина в добавление к стандартной терапии антибиотиками и пероральными стероидами. Все больные получали амоксициллин/клавуланат (2 г/сут) и преднизон внутрь. Лоратадин (10 мг/сут) или плацебо добавляли сроком на 28 дней. Значительное улучшение (субъективное симптоматическое и по результатам ринологического исследования) по сравнению с исходными показателями установлено в группе лоратадина по сравнению с плацебо спустя 2 и 4 недели лечения. В наибольшей степени улучшение касалось некоторых симптомов, в том числе чихания и носового дыхания. Однако изученная популяция больных является уникальной с той точки зрения, что у всех пациентов имело место обострение аллергического риносинусита и полученные данные нельзя переносить на типичных пациентов с ОБРС. Неясно также, не окажутся ли ИКС эффективнее пероральных стероидов, уменьшая тем самым дополнительный эффект лоратадина.

Рекомендация не применять деконгестанты или антигистаминные средства в качестве дополнительной терапии ОБРС придает большее значение необходимости избежать НЛЯ при использовании этих медикаментов и меньшее — некоторому облегчению симптомов. Эти препараты могут улучшать течение заболевания у ряда больных с острым вирусным риносинуситом, когда антибиотики не показаны.

Польза. Деконгестанты для местного применения или приема внутрь могут приводить к субъективному ощущению улучшения носового дыхания.

Вред. Деконгестанты для местного применения способны индуцировать возобновление заложенности в носу и воспаления, а антигистаминные препараты для приема внутрь могут вызвать сонливость, сухость во рту и другие побочные эффекты. FDA не рекомендует использовать эти безрецептурные препараты у младенцев и детей в возрасте < 2 лет изза опасности тяжелых и даже жизнеугрожающих побочных эффектов. Такие безрецептурные средства следует с осторожностью использовать у детей ≥ 2 лет, особенно если они содержат многие активные ингредиенты.

Остальное. Ничего.

Выводы и потребность в исследованиях. У больных с ОБРС следует избегать использования топических и пероральных деконгестантов и антигистаминных препаратов. Напротив, симптоматическое лечение должно фокусироваться на восполнении жидкости и применении анальгетиков, антипиретиков, орошений растворами поваренной соли и ИКС.

Канадские эксперты высказались по этой теме иначе:

17. Пероральные деконгестанты могут принести симптоматическое облегчение (значимость рекомендации умеренная, опция).

18. Топические деконгестанты могут принести симптоматическое облегчение (значимость рекомендации умеренная, опция).

Комментарии. Пероральные деконгестанты, по мнению канадских экспертов, уменьшают заложенность носа и, в отсутствие противопоказаний к их применению, могут использоваться вплоть до исчезновения симптомов. Топические деконгестанты не следует применять свыше 72 ч изза опасений возврата застоя в носу (феномен рикошета).

Кроме того, канадские эксперты отметили отсутствие клинических исследований в поддержку использования антигистаминных средств при ОБРС и высказались в поддержку использования анальгетиков (ацетаминофена или нестероидных противовоспалительных средств) — для достижения симптоматического облегчения.

В целом позиция канадских экспертов по вопросу использования деконгестантов представляется более взвешенной: хотя эти препараты не влияют на выраженность воспаления и не восстанавливают проходимость соустий, они способны оказать симптоматический эффект и принести пользу по крайней мере части пациентов.

Больной, не отвечающий на лечение

Рекомендация

Краткое изложение доказательств

Как правило, клинический ответ на эффективную АБТ у больных с ОБРС наблюдается к 3–5му дню после ее начала. Например, в одном из плацебоконтролируемых исследований у детей с ОБРС 45 % больных, получавших антибиотики, и 11 % пациентов из группы плацебо выздоровели на 3й день вмешательства (полное разрешение респираторных симптомов), а у многих к этому сроку наступило улучшение. И наоборот, в другом проспективном исследовании, в котором сравнивали высокие дозы амоксициллина/клавуланата с плацебо, у 19 из 23 детей с клиническими неудачами (19 человек из группы плацебо и 4 — из группы АБТ) в течение 72 ч либо наступило клиническое ухудшение, либо отсутствовало улучшение.

Бактериологические исследования свидетельствуют, что элиминация большинства возбудителей из гайморовой пазухи происходит в течение 3 дней от начала адекватной АБТ. При этом наиболее длительные сроки эрадикации микроорганизмов отмечаются при инфекциях, вызванных S.pneumoniae, за которыми следуют H.influenzae и M.catarrhalis. Во многих исследованиях установлена сильная корреляция между сроками эрадикации возбудителей и наступлением клинического улучшения. Таким образом, у большинства больных, получающих адекватную антимикробную терапию, и бактериологического, и клинического ответа следует ожидать в течение 3–5 дней.

Если жалобы и симптомы заболевания ухудшаются, несмотря на эмпирическую АБТ в течение 72 ч, следует рассмотреть возможные причины клинической неудачи, в том числе инфекции, вызванные резистентными патогенами, структурные аномалии и небактериальные причины. При отсутствии клинического улучшения на протяжении 3–5 дней эмпирической АБТ предлагается обратиться к альтернативным терапевтическим стратегиям — даже если клиническое ухудшение не наступило. Следует иметь в виду, что у больных старших возрастных групп и у лиц с сопутствующими заболеваниями для наступления клинического улучшения может потребоваться больше времени. Возраст больного и клиническая тяжесть синусита перед началом лечения являются независимыми предикторами длительности заболевания у взрослых. Тем не менее даже среди лиц старческого возраста или пациентов с тяжелым заболеванием некоторое улучшение должно наступить спустя 3–5 дней адекватной антимикробной терапии.

Польза. Ключевое значение для оценки ответа на эмпирическую антимикробную терапию имеет тщательная клиническая оценка пациента на 3–5й дни терапии. При подозрении на клиническую неудачу следует рассмотреть альтернативные терапевтические стратегии.

Вред. Преждевременная замена препаратов выбора на альтернативные антибиотики с более широким спектром активности может способствовать чрезмерному использованию антибиотиков, увеличению стоимости лечения и числа НЛЯ.

Остальное. Данные о частоте эрадикации бактерий при ОБРС получены главным образом при использовании респираторных фторхинолонов. Соответствующая информация о других классах антибиотиков скудная.

Выводы и потребность в исследованиях. Клиническую неудачу следует предполагать у всех больных, у которых не наступило улучшение на 3–5й день после начала антимикробной терапии. Окончательное решение о том, что имеет место: клиническая неудача или замедленное разрешение симптомов, базируется на клиническом суждении и тщательном наблюдении за больным. Необходимы исследования по оценке частоты эрадикации возбудителей при использовании разных классов антибиотиков и соотнесение этих данных с клиническим ответом на лечение.

Рекомендация

20. Алгоритм лечения больных, не отвечающих на стартовую эмпирическую антимикробную терапию, представлен на рис. 1. У больных с клиническим ухудшением спустя 72 ч либо при отсутствии улучшения спустя 3–5 дней от начала эмпирической антимикробной терапии препаратом выбора следует исключить возможность инфицирования резистентным патогеном, неинфекционную этиологию, структурные аномалии либо другие причины клинической неудачи (значимая рекомендация, доказательства низкого уровня).

Краткое изложение доказательств

У больных с предполагаемым ОБРС, не отвечающих на стартовую эмпирическую антимикробную терапию, следует исключить возможные причины неудачи, включая инфекцию, вызванную резистентным возбудителем, неадекватное дозирование и неинфекционные причины (например, аллергию и структурные аномалии).

Опубликованы единичные РКИ, в которых микробиологический диагноз ОБРС подтверждался пункцией синуса во время клинической неудачи или последующего наблюдения. Из доступных плацебоконтролируемых исследований (почти во всех из них диагноз устанавливали клинически) только в одном представлены данные об эффективности антимикробного препарата при лечении клинических неудач. В этом исследовании 4 больным, получавшим высокие дозы амоксициллина/клавуланата, и 19 пациентам из группы плацебо (у всех были диагностированы клинические неудачи) назначали цефподоксим. Во всех случаях документированы благоприятные исходы по завершении 10дневного курса терапии этим антибиотиком, хотя причины клинических неудач при лечении антибиотиком выбора у этих больных остались неясными (пункция синуса у этих пациентов не производилась). Еще в 1 исследовании у 20 детей с ОБРС, у которых развились клинические неудачи при стартовой эмпирической антимикробной терапии, провели микробиологическое исследование материала, полученного при пункции синусов. У половины пациентов выявлено повышение уровня резистентности возбудителей, о чем свидетельствовало увеличение минимальной подавляющей концентрации (МПК) антибиотика в 2 и более раза по сравнению с МПК изолятов, полученных до начала лечения. Таким образом, у всех больных с клиническими неудачами на фоне стартовой эмпирической антимикробной терапии следует предполагать и неадекватное дозирование, и антибиотикорезистентность. Для адекватного дозирования антибиотиков при инфекциях дыхательных путей следует соблюдать ФК/ФД принципы.

При выборе альтернативного режима у больных с клиническими неудачами предпочтение отдают препаратам с более широким спектром активности, относящимся к другим классам антибиотиков. Выбранные медикаменты должны быть активными в отношении ПНЧ S.pneumoniae, ампициллинорезистентных H.influenzae и других респираторных патогенов, вырабатывающих bлактамазы. Перечень антибиотиков, которые рекомендуются детям и взрослым в случаях клинических неудач при использовании препаратов выбора, представлен в табл. 12 и 13. Алгоритм ведения больных с клиническими неудачами представлен на рис. 1. Если симптомы персистируют или усугубляются вопреки терапии альтернативным препаратом на протяжении 72 ч, следует направить больного на консультацию к специалисту (отоларингологу, аллергологу или инфекционисту) и предпринять дополнительные исследования (такие как пункция синуса или забор материала из среднего носового хода для проведения микробиологического исследования, КТ или МРТ).

Польза. Обеспечивается систематический и базирующийся на алгоритмах подход к антимикробной терапии больных с клиническими неудачами.

Вред. Возможность оказания большего селективного давления на возникновение резистентности вследствие «антимикробного прибоя» и увеличения числа НЛЯ без дополнительной пользы от АБТ.

Остальное. Ничего.

Выводы и потребность в исследованиях. Необходимы РКИ для оценки и оптимизации клинических подходов к лечению больных с клиническими неудачами на фоне стартовой эмпирической АБТ и для систематической оценки всех причин клинических неудач.

Канадские эксперты сформулировали соответствующую рекомендацию следующим образом:

13. Если больной не отвечает на стартовую терапию в течение 72 ч от ее начала, следует предположить клиническую неудачу. Если неудача возникла на фоне лечения ИКС, следует назначить антибиотик. Если неудача развилась на фоне лечения антибиотиком, она может быть обусловлена снижением чувствительности или резистентностью бактерий к этому препарату и следует назначить антибиотик другого класса (значимая рекомендация, опция).

Комментарии. Бактериологический эффект от использования антибиотиков следует ожидать в течение 48 ч. Таким образом, хотя бы частичное облегчение симптоматики должно произойти в течение 72 ч. Если симптоматика остается в течение этого времени неизменной, следует предполагать клиническую неудачу и назначить альтернативный антибиотик, а в случае и его неэффективности — антибактериальный препарат другого класса.

В целом рекомендации экспертов IDSA представляются более гибкими, и в реальной клинической практике лучше ориентироваться на них.

XVI. При лечении больных с ОБРС, не реагирующих на эмпирическую терапию и препаратом выбора, и альтернативным антибиотиком, важно получить материал для культурального исследования, чтобы установить, имеет ли место персистирующая бактериальная инфекция и присутствуют ли резистентные патогены. Следует ли у таких пациентов получать материал посредством пункции синуса или при эндоскопии либо достаточно посеять мазки из носоглотки?

Рекомендации

Краткое изложение доказательств

В 5 исследованиях сравнивали результаты посева мазка из носоглотки и аспирата из синусов у взрослых — как здоровых, так и больных острым гайморитом. В 4 из них данные коррелировали плохо (42–65 %). Еще в 1 исследовании предполагаемые респираторные патогены редко выделялись при посеве мазков из носоглотки здоровых взрослых людей (0–4 %) по сравнению с больными острым гайморитом (6–61 %). Если при посеве аспирата из синусов выделялся предполагаемый возбудитель синусита (т.е. S.pneumoniae, H.influenzae или M.catarrhalis), та же самая бактерия обнаруживалась при микробиологическом исследовании мазков из носоглотки в 91 % случаев (в зависимости от вида микроорганизмов позитивная предсказательная ценность равнялась 20–93 %, негативная предсказательная ценность — 84–100 %). В целом посев мазков из носоглотки считается недостоверным для установления микробиологического диагноза ОБРС.

Напротив, результаты микробиологического исследования материала, полученного из среднего носового хода под эндоскопическим контролем, лучше коррелируют с результатами посева аспирата из синусов. У взрослых чувствительность культурального исследования материала, полученного из среднего носового хода под эндоскопическим контролем, составляет 81 %, специфичность — 91 %, позитивная предсказательная ценность — 83 %, негативная предсказательная ценность — 89 %. В целом точность метода равняется 87 % (95% ДИ 81,3–92,8).

У детей корреляция между результатами микробиологического исследования материала из среднего носового хода, взятого под эндоскопическим контролем, и аспирата из синусов не установлена. Тем не менее у детей даже без респираторных симптомов при микробиологическом исследовании материала из среднего носового хода часто выделяют S.pneumoniae и H.influenzae.

Польза. Самые точные микробиологические данные о возбудителях синуситов получают при посеве аспирата из синусов по сравнению с мазками из носоглотки или материалом из среднего носового хода, полученным под эндоскопическим контролем. Однако материал из среднего носового хода получить легче, процедура менее инвазивная и лучше переносится больными.

Вред. Пункция синуса — процедура инвазивная, она требует затрат определенного времени и хуже переносится пациентами.

Остальное. Результаты культурального исследования материала из среднего носового хода могут не коррелировать с инфекцией сфеноидальных синусов, но, как полагают, коррелируют с инфекцией этмоидального и фронтального синусов, поскольку последние дренируются непосредственно через средний носовой ход. Напротив, посев материала из гайморовой пазухи, повидимому, не позволяет идентифицировать патогены из этмоидальных, фронтальных или сфеноидальных синусов.

Выводы и потребность в исследованиях. Необходимо больше данных, чтобы валидизировать использование результатов культурального исследования материала из среднего носового хода для оценки частоты микробиологической эрадикации и эффективности антимикробной терапии.

Рекомендация

Краткое изложение доказательств

В большинстве случаев ОБРС рентгенологическое исследование излишне, поскольку результаты рентгенографии в прямой проекции или КТ неспецифичны и не позволяют отличить бактериальную инфекцию от вирусной. Польза визуализирующих исследований заключается в определении локализации заболевания и его распространения за пределы первоначального очага. В целом более современные визуализирующие исследования (КТ, МРТ) резервируются для рецидивирующих и осложненных случаев заболеваний либо при подозрении на развитие гнойных осложнений.

Гнойные осложнения при ОБРС встречаются редко и представлены главным образом целлюлитом глазницы и интракраниальным распространением инфекции. Частота гнойных осложнений у госпитализированных детей с синуситом в США оценивается в 3,7–11 %. Только 1 из примерно 95 тыс. госпитализаций в США обусловлена абсцессом мозга, ассоциированным с синуситом.

В целом доказательства в пользу предпочтительности КТ перед МРТ для диагностики гнойных осложнений ОБРС очень ненадежные и представлены главным образом сообщениями об отдельных случаях и небольшими ретроспективными обсервационными исследованиями. КТ считается золотым стандартом для оценки костных и анатомических изменений, ассоциирующихся с острым или хроническим синуситом, в то время как МРТ полезна для дальнейшей характеристики выраженности мягкотканных отклонений и воспаления. КТ необходима также для планирования хирургического вмешательства и интраоперационной навигации под визуализирующим контролем.

В одном из медицинских центров США ретроспективно проанализировали диагностическую точность клинического суждения, КТ и МРТ для выявления орбитальных и интракраниальных осложнений, исходящих из синуситов и подтвержденных интраоперационными находками. За период 1985–1999 гг. имели место 82 случая у детей и взрослых. По данным анализа 43 случаев инфекций глазницы (у большинства больных был односторонний этмоидальный синусит, осложненный периорбитальным целлюлитом), диагностическая точность клинического суждения и КТ равнялась соответственно 82 и 91 %. По данным анализа 39 больных с интракраниальными инфекциями (большинство со сфеноидальным синуситом, осложненным менингитом), диагностическая точность клинического суждения, КТ и МРТ равнялась соответственно 82, 87 и 97 %. Таким образом, МРТ более чувствительна, чем КТ, для определения вовлечения мягких тканей у больных с предполагаемыми внутричерепными осложнениями и не ассоциируется с ионизирующей радиацией.

По данным ретроспективного описательного исследования у 12 детей с сингенной внутричерепной эмпиемой (СВЭ), при использовании КТ без контрастирования у 4 больных диагноз был пропущен. Исследование в аксиальной позиции не позволило установить диагноз СВЭ у 1 ребенка со сфеноидальным и этмоидальным синуситом, и для выявления этого заболевания и оценки его выраженности потребовалось исследование в корональной позиции. При использовании КТ с контрастированием или МРТ диагноз СВЭ был установлен у всех 12 детей.

По мнению экспертов Американского колледжа радиологов, МРТ и КТ являются взаимно дополняющими исследованиями при подозрении на орбитальные и/или интракраниальные осложнения у больных с синуситом. Рекомендация экспертов IDSA в пользу предпочтения КТ с контрастированием, а не МРТ, придает большее значение сравнительной доступности и быстроте постановки диагноза с помощью КТ, а также отсутствию необходимости применять седативные средства, которая часто возникает при проведении МРТ у младенцев и детей.

Польза. Доступность КТ и МРТ значительно улучшила лечение и исходы у больных с предполагаемыми орбитальными или интракраниальными осложнениями ОБРС.

Вред. Использование этих процедур сопряжено с некоторыми опасностями. При КТ больные в известной степени облучаются, что при неоднократном сканировании может привести к индуцированному облучением заболеванию. При КТ и МРТ возможны аллергические реакции на средства, использующиеся для контрастирования. Следует соблюдать необходимые предосторожности у больных с заболеваниями почек.

Остальное. Ничего.

Выводы и потребность в исследованиях. Поскольку большая часть научных знаний в этой области базируется на ретроспективных описаниях случаев или серий наблюдений, значимость доказательств невысокая. Поскольку технология продолжает совершенствоваться, необходимы новые исследования для уточнения показаний к использованию этих визуализирующих методик в лечении ОБРС.

Комментарии. Эти вопросы не нашли должного отражения в сформулированных рекомендациях канадских экспертов, хотя в той или иной мере обсуждаются в тексте документа. В целом их мнение согласуется с точкой зрения американских коллег.

XVIII. Когда показано направление больного с предполагаемым ОБРС к специалисту?

Рекомендация

25. Больных с тяжелым заболеванием и дефектами иммунитета, у которых клиническое состояние продолжает ухудшаться, несмотря на продленные курсы антимикробной терапии, либо с рецидивами острого риносинусита со светлыми промежутками между ними следует направлять на консультацию к специалисту (отоларингологу, инфекционисту или аллергологу). Поскольку данное утверждение является не столько рекомендацией, сколько проявлением «качественной клинической практики», уровень доказательности не приводится.

Краткое изложение доказательств

Большинство больных с ОБРС отвечают на эмпирическую АБТ обычно в течение 3–5 дней от ее начала. Однако если больной не отвечает на лечение даже после замены антибиотика на препарат с более широким спектром активности (вследствие предполагаемой бактериальной резистентности), следует обратиться к специалисту — отоларингологу, аллергологу или инфекционисту. Выбор конкретного специалиста должен базироваться на показании для обращения и вероятной причине клинической неудачи — по своей природе хирургической, медикаментозной или иммунологической/аллергической. Для подтверждения диагноза, вероятно, лучше всего обратиться к отоларингологу, который может также посодействовать в получении материала для микробиологического исследования из синуса или среднего носового хода. Больных с тяжелой инфекцией, особенно больных с дефектами иммунитета, либо пациентов с многочисленными медицинскими проблемами, которые могут затруднять адекватное дозирование или предрасполагать к инфекциям, вызванным необычными микроорганизмами, следует направлять к инфекционисту. Больных с рецидивирующей инфекцией или с подозрением на сопутствующие аллергические или иммунологические расстройства направляют к аллергологу. Пациенты, состояние которых быстро ухудшается либо у которых появляются признаки развития орбитальных или интракраниальных гнойных осложнений, нуждаются в срочной консультации и междисциплинарном оказании помощи.

Польза. Быстрое и адекватное обращение к специалистам должно ускорить выздоровление больных с осложненными ОБРС.

Вред. Промедление со своевременным обращением к специалистам может увеличить длительность заболевания, привести к его хронизации, а иногда — к фатальным последствиям, если не распознаны жизнеугрожающие осложнения. Избыточные обращения к специалистам увеличивают стоимость оказания медицинской помощи.

Остальное. Ничего.

Выводы и потребность в исследованиях. Своевременное обращение к специалистам показано в случаях, когда хронические или рецидивирующие симптомы оказывают выраженное негативное влияние на трудоспособность и качество жизни пациента. Для улучшения медицинской помощи и предупреждения развития хронических последствий необходимо облегчить доступ к важнейшим диагностическим возможностям (таким как визуализирующие исследования, эндоскопия, хирургическая биопсия и иммунологическое тестирование).

Показания для обращения к специалистам:

— тяжелая инфекция (высокая персистирующая лихорадка с температурой тела > 39 °C; отек глазницы; сильная головная боль; нарушение зрения; изменение психического статуса; менингеальные знаки);

— упорная (стойкая) инфекция с неэффективностью продленных курсов антимикробной терапии;

— иммунодефицит;

— множественные медицинские проблемы, которые могут ухудшать ответ на лечение (например, заболевания печени или почек, повышенная чувствительность к антибиотикам, трансплантация органа);

— необычные или резистентные возбудители;

— грибковый синусит или гранулематозное заболевание;

— нозокомиальная инфекция;

— анатомические дефекты, вызывающие обструкцию и требующие хирургического вмешательства;

— многочисленные рецидивы острого бактериального риносинусита (3–4 эпизода в год), указывающие на возможность хронического синусита;

— хронический синусит (с полипами или астмой, либо без них) с рецидивирующими обострениями;

— оценка иммунотерапии по поводу аллергического ринита.

В канадских рекомендациях соответствующее предложение выглядит так:

4. Больных с острым синуситом с очень тяжелыми симптомами заболевания или признаками системной интоксикации или при подозрении на вовлечение глазницы или внутричерепных структур следует направить на срочную консультацию (значимая рекомендация, опция).

Комментарий. По мнению канадских экспертов, «красными флагами» для неотложного направления больного к специалистам являются:

— системная интоксикация;

— нарушение психического статуса;

— тяжелая головная боль;

— отек глазницы или изменение остроты зрения.

Таких больных предлагается направлять к отоларингологу, но подчеркивается необходимость консультаций офтальмолога, нейрохирурга, инфекциониста и других специалистов.

Заключение

В новых североамериканских рекомендациях по диагностике и лечению острого риносинусита излагается систематизированный подход к решению этой проблемы. Большинство положений обоих документов актуальны и для отечественной практики. Их успешному внедрению в жизнь могла бы способствовать разработка соответствующих украинских рекомендаций с привлечением специалистов разного профиля: отоларингологов, микробиологов, семейных врачей, терапевтов, педиатров, инфекционистов и многих других.

Список литературы

1. Fokkens W., Lund V., Mullol J. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps // Rhinology. — 2007. — 45 (Suppl. 20). — 1139.

2. Rosenfeld R.M., Singer M., Jones S. Systematic review of antimicrobial therapy in patients with acute rhinosinusitis // Otolaryngol. Head & Neck Surg. — 2007. — 137. — S3245.

3. Desrosiers M., Evans G.A., Keith P.K., Wright E.D., Kaplan A., Bouchard J. et al. Canadian clinical practice guidelines for acute and chronic rhinosinusitis // J. OtolaryngologyHead & Neck Surgery. — 2011. — 40 (S2). — S99S142.

4. Chow A.W., Benninger M.S., Brook I., Brozek J.L., Goldstein E.J.C., Hicks L.A. et al. IDSA clinical practice guideline for acute bacterial rhinosinusitis in children and adults // Clin. Infect. Dis. Advance. Access published March 20, 2012.

5. Hansen J.G., Schmidt H., Rosborg J., Lund E. Predicting acute maxillary sinusitis in a general practice population // BMJ. — 1995. — 311. — 2336.

6. Berg O., Carenfelt C. Analysis of symptoms and clinical signs in the maxillary sinus empyema // Acta Otolaryngol. — 1988. — 105. — 3439.

7. Hansen J.G., Hojbjerg T., Rosborg J. Symptoms and signs in cultureproven acute maxillary sinusitis in a general practice population // APMIS. — 2009. — 117. — 7249.

8. Hickner J.M., Bartlett J.G., Besser R.E. et al. Principles of appropriate antibiotic use for acute rhinosinusitis in adults: background // Ann. Emerg. Med. — 2001. — 37. — 70310.

9. Berg O., Carenfelt C. Analysis of symptoms and clinical signs in the maxillary sinus empyema // Acta Otolaryngol. (Stock). — 1988. —105. —3439.

10. Williams J.W. Jr, Simel D.L., Roberts L., Samsa G.P. Clinical evaluation for sinusitis. Making the diagnosis by history and physical examination // Ann. Intern. Med. — 1992. — 117. — 70510.

11. Karageorgopoulos D.E., Giannopoulou K.P., Grammatikos A.P., Dimopoulos G., Falagas M.E. Fluoroquinolones compared with betalactam antibiotics for the treatment of acute bacterial sinusitis: a metaanalysis of randomized controlled trials // CMAJ. — 2008. — 178. — 84554.

12. Falagas M.E., Karageorgopoulos D.E., Grammatikos A.P., Matthaiou D.K. Effectiveness and safety of short vs. long duration of antibiotic therapy for acute bacterial sinusitis: a metaanalysis of randomized trials // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2009. — 67. — 16171.

13. Henry D.C., Riffer E., Sokol W.N. et al. Randomized doubleblind study comparing 3 and 6day regimens of azithromycin with a 10day amoxicillinclavulanate regimen for treatment of acute bacterial sinusitis // Antimicrob. Agents Chemother. — 2003. — 47. — 27704.

14. Murray J.J., Emparanza P., Lesinskas E. et al. Efficacy and safety of a novel, singledose azithromycin microsphere formulation versus 10 days of levofloxacin for the treatment of acute bacterial sinusitis in adults // Otolaryngol. Head Neck Surg. — 2005. —133. — 194200.

15. Ioannidis J.P., ContopoulosIoannidis D.G., Chew P., Lau J. Metaanalysis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for upper respiratory tract infections // J. Antimicrob. Chemother. — 2001. —48. —67789.

16. Poole M., Anon J., Paglia M. et al. A trial of highdose, shortcourse levofloxacin for the treatment of acute bacterial sinusitis // Otolaryngol. Head Neck Surg. — 2006. — 134. — 107.

17. Sher L.D., McAdoo M.A., Bettis R.B. et al. A multicenter, randomized, investigatorblinded study of 5 and 10day gatifloxacin versus 10day amoxicillin/clavulanate in patients with acute bacterial sinusitis // Clin. Ther. — 2002. — 24. — 26981.

18. Ferguson B.J., Anon J., Poole M.D. et al. Short treatment durations for acute bacterial rhinosinusitis: five days of gemifloxacin versus 7 days of gemifloxacin // Otolaryngol. Head Neck Surg. — 2002. — 127. — 16.

19. Seggev J.S., Enrique R.R., Brandon M.L. et al. A combination of amoxicillin and clavulanate every 12 hours vs every 8 hours for treatment of acute bacterial maxillary sinusitis // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. — 1998. — 124. — 9215.

20. Riffer E., Spiller J., Palmer R. et al. Once daily clarithromycin extendedrelease vs twicedaily amoxicillin/clavulanate in patients with acute bacterial sinusitis: a randomized, investigatorblinded study // Curr. Med. Res. Opin. — 2005. — 21. — 6170.

21. ParkWyllie L.Y., Juurlink D.N. et al. Outpatient gatifloxacin therapy and dysglycemia in older adults // N. Engl. J. Med. — 2006. — 354. — 135261.

22. Meltzer E.O., Bachert C., Staudinger H. Treating acute rhinosinusitis: comparing efficacy and safety of mometasone furoate nasal spray, amoxicillin, and placebo // J. Allergy Clin. Immunol. — 2005. — 116. — 128995.

23. Nayak A.S., Settipane G.A., Pedinoff A. et al. Effective dose range of mometasone furoate nasal spray in the treatment of acute rhinosinusitis // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2002. — 89. — 2718.

24. Dolor R.J., Witsell D.L., Hellkamp A.S., Williams J.W. Jr, Califf R.M., Simel D.L. Comparison of cefuroxime with or without intranasal fluticasone for the treatment of rhinosinusitis. The CAFFS Trial: a randomized controlled trial // JAMA. — 2001. — 286. — 3097105.

25. Williamson I.G., Rumsby K., Benge S. et al. Antibiotics and topical nasal steroid for treatment of acute maxillary sinusitis: a randomized controlled trial // JAMA. — 2007. — 298. — 248796.

Журнал «Болезни и антибиотики» 2 (7) 2012

Вернуться к номеру

Обзор новых североамериканских рекомендаций по диагностике и лечению острого риносинусита у детей и взрослых

Версия для печати

Обзор терапевтических затруднений при ОБРС

Недостаточная точность современных методов диагностики

Визуализирующие исследования при подозрении на ОБРС

Клиническая дифференциация ОБРС и вирусных ИВДП

Результаты РКИ антимикробной терапии при предполагаемом ОБРС

Выбор режима эмпирической антимикробной терапии предполагаемого ОБРС на основании результатов РКИ

Клиническое значение резистентности к антибиотикам

Рекомендации

Стартовая терапия

Больной, не отвечающий на лечение

Рекомендации по стартовой терапии

Больной, не отвечающий на лечение

Заключение

Вернуться к номеру