Газета «Новости медицины и фармации» 1-2 (442-443) 2013

Сесть за письменный стол меня побудила новость о том, что с начала 2013 г. на фармацевтическом рынке Украины появился еще один оригинальный ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) — зофеноприл. В середине 70­х годов прошлого века был синтезирован первый пероральный ингибитор АПФ — каптоприл, и с тех пор число представителей этого класса, используемых в клинической практике, увеличилось до нескольких десятков. Сегодня ингибиторы АПФ широко применяются для профилактики и лечения сердечно­сосудистых заболеваний — от артериальной гипертензии (АГ) до сердечной недостаточности, они способны как снижать риск развития осложнений артериальной гипертензии, так и улучшать прогноз у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Механизм действия ингибиторов АПФ одинаков — они способны тормозить активность превращения ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II и тем самым подавлять повышенную активность ренин­ангиотензин­альдостероновой системы (РААС) в крови и тканях. Вместе с тем ингибиторы АПФ значительно различаются между собой по химической структуре, мощности, биодоступности, продолжительности действия, способности влиять на тканевую РААС. В зависимости от химической структуры части молекулы, связывающейся с АПФ, ингибиторы АПФ могут быть разделены на 3 группы: содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, зофеноприл), карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, квинаприл, трандолаприл, спираприл) или фосфинильную группу (фозиноприл).

При введении в клиническую практику нового ингибитора АПФ нам важно оценить его антигипертензивную активность, наличие определенных клинических преимуществ, способность влиять на прогноз. Зофеноприл выделяется среди класса ингибиторов АПФ физико­химическими свойствами, особенностями фармакодинамики и фармакокинетики, из которых наибольшее клиническое значение имеют его высокая липофильность, выраженная антиоксидантная активность, кардиоселективность [3, 9].

В настоящей статье дана характеристика основных фармакологических свойств зофеноприла, а также представлен накопленный за рубежом опыт его применения при различных заболеваниях сердечно­сосудистой системы.

После приема внутрь зофеноприл быстро и полностью всасывается в желудочно­кишечном тракте (96 %), становится активным после превращения в результате гидролиза (в основном в слизистой оболочке кишечника, а также в печени, легких и плазме крови) в диацидный метаболит — зофеноприлат. Биодоступность зофеноприлата составляет в среднем 78 %, в течение 60 минут после приема внутрь его плазменные концентрации достигают максимума.

Важной отличительной особенностью зофеноприла является двойной путь выведения: около 60 % препарата выводится с мочой, остальная часть (около 40 %) — с желчью и калом [14, 15].

Зофеноприл выделяется среди других ингибиторов АПФ более выраженным и более длительным торможением активности АПФ в сердце и сосудах, поскольку является одним из наиболее липофильных ингибиторов АПФ. Какое значение имеет высокая липофильность? Благодаря этому свойству препарат легко проникает в органы и ткани, проявляя особое сродство к сердцу и сосудам, и вызывает значительное (на 70–90 %) снижение активности АПФ в сердце через 4 часа после приема препарата внутрь, этот эффект сохраняется в течение 24 часов. Выраженное и продолжительное ингибирование АПФ в сердце обусловливает длительный антиишемический и кардиопротективный эффект (в том числе регресс гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ)), с накоплением зофеноприлата в сосудах связывают его способность защищать сосудистый эндотелий от повреждения свободными радикалами и уменьшать инактивацию оксида азота [3, 16].

Зофеноприл относится к длительно действующим сульфгидрильным ингибиторам АПФ. Уникальность его молекулы состоит в наличии двух сульфгидрильных групп, из которых одна образует тиоэфирную связь с бензоильным остатком, а другая прочно связана с фениловым остатком. Имеет ли это значение в клинической практике? Несомненно. Именно с наличием SH­групп в структуре молекулы зофеноприла связывают его антиоксидантную активность в сердечной ткани — способность противодействовать окислительному стрессу, связывать свободные радикалы, которые являются одним из главных повреждающих факторов, ведущих к развитию дисфункции эндотелия сосудов. Кардиопротективное действие зофеноприла связано не только с его антиоксидантной активностью, но и со способностью активировать АТФ­зависимые калиевые каналы и тормозить активность внутрисердечной РААС.

Антиоксидантные свойства сульфгидрильной группы и протективный эффект зофеноприла на эндотелий осуществляются, как было показано в целом ряде экспериментальных исследований, за счет его воздействия на NO: активизируя эндотелиальную NO­синтазу, он более значимо, чем другие ингибиторы АПФ, не имеющие SH­групп в структуре молекулы, подавляет выработку вазоконстрикторных факторов (ингибирует высвобождение эндотелина­1) и молекул адгезии, стимулирует продукцию окиси азота и таким образом уменьшает эндотелиальную дисфункцию [12, 15].

С выраженным антиоксидантным действием зофеноприла ассоциируется уменьшение повреждения миокарда и быстрое восстановление коронарного кровотока в условиях ишемии­реперфузии, что проявляется в уменьшении высвобождения креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы, более быстром восстановлении сократительной способности левого желудочка. В ишемизированном миокарде зофеноприл увеличивает образование простагландинов, которые, как считается, играют кардиопротективную роль, и этот эффект также, вероятнее всего, связан с наличием SH­групп [13, 19].

Учитывая то, что нарушение эндотелиальной функции, которое проявляется в том числе уменьшением высвобождения оксида азота, играет важную роль в патогенезе как артериальной гипертензии, так и атеросклероза, уникальное NO­сберегающее действие зофеноприла делает его препаратом выбора для длительного лечения АГ, а также сердечно­сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза [17, 20].

Антигипертензивный эффект зофеноприла хорошо изучен в ходе различных по масштабу международных плацебо­контролируемых и рандомизированных клинических исследований. В целом было выявлено, что при неосложненной мягкой и умеренной АГ зофеноприл в дозе 30–60 мг/сут обладает сопоставимой эффективностью и переносимостью в сравнении с антигипертензивными препаратами основных классов (гидрохлортиазид, атенолол, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, амлодипин, нифедипин, кандесартан) [2, 3, 16].

Зофеноприл обладает дозозависимым эффектом в диапазоне 7,5–60 мг/сут, средняя начальная терапевтическая доза составляет 30 мг/сут, при необходимости дозу увеличивают до 60 мг/сут. Несмотря на относительно короткий период полужизни зофеноприла в плазме крови, отмечено, что его антигипертензивный эффект при однократном приеме в день сохраняется более 24 ч, что обеспечивает профилактику подъемов АД и эпизодов ишемии в ранние утренние часы, когда есть наибольший риск развития серьезных сердечно­сосудистых осложнений (инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта).

В связи с тем что эссенциальная АГ часто сочетается с другими заболеваниями (прежде всего с ИБС и хронической сердечной недостаточностью (ХСН)), выбор гипотензивного средства должен рассматриваться с учетом его эффективности при этих патологиях [18].

Как сегодня решается вопрос о назначении ингибиторов АПФ при инфаркте миокарда? С одной стороны, назначение ингибиторов АПФ в первые часы острого ИМ должно быть максимально эффективным с точки зрения уменьшения/предупреждения постинфарктного ремоделирования сердца на наиболее ранних этапах его возникновения. С другой стороны, это может быть опасным в случае нестабильной гемодинамики, когда вазодилататоры из­за снижения АД могут вызвать уменьшение коронарного кровотока и ишемическое повреждение миокарда. Поэтому понятно, что при решении вопроса о целесообразности назначения ингибиторов АПФ в первые часы и дни острого ИМ крайне важно определить у каждого конкретного больного соотношение между возможной пользой от такой терапии и связанным с ней риском, что в реальной клинической практике сделать очень трудно.

Применению зофеноприла при ИМ посвящено значительное количество опубликованных работ [1, 4–6, 21]. Так, в целом ряде экспериментальных исследований, выполненных на животных, показан благоприятный эффект зофеноприла на коронарный кровоток, а также его способность предотвращать или уменьшать повреждение миокарда, вызванное ишемией и реперфузией, снижать электрическую нестабильность миокарда, а также блокировать ангиотензинзависимое постинфарктное ремоделирование миокарда.

Для оценки применения зофеноприла при лечении различных групп пациентов с острым ИМ была проведена крупная исследовательская программа SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long­term Evaluation), включающая ряд рандомизированных клинических исследований.

Пилотное открытое рандомизированное исследование SMILE было ориентировано на оценку безопасности зофеноприла и включало 204 пациента с острым ИМ, не получавших тромболитической терапии, которым в течение первых 24 часов после начала ИМ был назначен зофеноприл (30 мг два раза в день после периода титрования) или традиционное лечение, не включавшее ингибитор АПФ, период лечения продолжался в течение 12 месяцев после рандомизации. Исследование выявило уменьшение ранней смертности в группе больных, получавших зофеноприл (7,8 против 10,7 % среди получавших плацебо), а также достоверно более редкое возникновение острой левожелудочковой недостаточности (на 63 %). Не было значимого влияния на показатели АД, что позволило авторам сделать заключение, что терапия зофеноприлом может быть безопасным и эффективным добавлением к любому препарату, рекомендуемому для лечения пациентов с острым ИМ [4].

В исследовании SMILE­1, крупном рандомизированном двойном слепом плацебо­контролируемом, были получены убедительные доказательства значительной пользы от раннего начала терапии ингибиторами АПФ у больных с острым ИМ без клинических проявлений СН. В исследование были включены 1556 больных с ИМ передней стенки ЛЖ, не получавших тромболитической терапии вследствие поздней госпитализации или наличия противопоказаний, которых рандомизировали для получения 7,5 мг 2 раза в день зофеноприла или плацебо в течение 24 ч после развития клинических проявлений ИМ с титрацией дозы по уровню САД (> 100 мм рт.ст.) до максимальной — 30 мг 2 раза в день. Лечение продолжалось в течение 6 недель. Эффективность терапии зофеноприлом оценивали через 6 недель и через 1 год [1, 5, 6].

Анализ результатов исследования показал, что у больных, получавших зофеноприл, в первые 6 нед. терапии риск развития первичной конечной точки (общая смертность + развитие тяжелой застойной СН) был ниже на 34 %, чем в группе плацебо, риск смерти от любых причин снизился на 22 %. Показатель ранней смертности в первые 24 ч снизился в группе зофеноприла на 46 %. Через 1 год общая смертность в группе больных, получавших зофеноприл, оставалась на 29 % ниже, чем в контрольной группе [7]. Таким образом, в результате исследования была подтверждена гипотеза, что применение зофеноприла в течение 24 ч от момента появления симптомов способно улучшить клинический исход пациентов группы высокого риска с ОИМ передней стенки, не получающих тромболитической терапии.

Рандомизированное двойное слепое исследование SMILE­2 было проведено для сравнения относительной безопасности и эффективности двух ингибиторов АПФ зофеноприла и лизиноприла у 1024 пациентов с ИМ, получавших тромболитическую терапию в течение 12 часов от появления симптомов. Главной целью было сравнение частоты развития выраженной, связанной с препаратом гипотензии у пациентов, получавших зофеноприл (30–60 мг/день) или лизиноприл (5–10 мг/день). [8]. Результаты исследования показали, что частота развития выраженной лекарственной гипотонии была статистически значимо ниже при лечении зофеноприлом (6,7 против 9,8 %; р = 0,048). Результаты исследования SMILE­2 показали, что зофеноприл может безопасно назначаться пациентам с острым ИМ, получающим тромболитическую терапию, и что он связан с относительно низким процентом тяжелой гипотензии при соблюдении режима дозировок. Зофеноприл более безопасен, чем лизиноприл, при назначении в первые часы и дни острого ИМ и потому может считаться ингибитором АПФ первого ряда для лечения больных острым ИМ.

Третье многоцентровое клиническое исследование SMILE­ISCHEMIA было посвящено изучению антиишемических свойств зофеноприла у больных, перенесших острый ИМ, получавших тромболитическую терапию и не имеющих нарушений систолической функции ЛЖ через 6 недель после начала заболевания. В исследование были включены 349 пациентов, которым были назначены зофеноприл в дозе 30–60 мг/сут (n = 177) или плацебо (n = 172) общей продолжительностью 6 месяцев. Результаты показали, что первичная конечная точка (изменения сегмента ST­T на амбулаторной ЭКГ + новые смещения сегмента ST­T при 48­часовом мониторировании ЭКГ, изменения ЭКГ и/или симптомы стенокардии во время нагрузочного теста + повторный ИМ, необходимость реваскуляризирующих вмешательств в связи со стенокардией или другие клинические признаки ишемии миокарда за 6 месяцев наблюдения) у больных, получавших зофеноприл, возникала достоверно реже, чем при приеме плацебо (соответственно в 20,3 и 35,9 % случаев, р = 0,001). Основные сердечно­сосудистые события были равномерно распределены между обеими группами, с меньшей частотой прогрессирования ХСН в группе зофеноприла. Результаты этого клинического исследования подтверждают гипотезу об антиишемическом кардиопротективном эффекте зофеноприла при назначении пациентам с нормальной функцией ЛЖ после острого ИМ [10].

Таким образом, данные, полученные у больных острым ИМ в рамках научно­­исследовательской программы SMILE, подтвердили результаты экспериментальных исследований о высокой кардиопротективной эффективности зофеноприла. В основе его кардиопротективных эффектов лежат антиоксидантная активность, связанная с наличием сульфгидрильной группы, и способность подавлять активность АПФ не только в крови, но и в сердце и сосудистой стенке.

Еще один вопрос, активно обсуждаемый среди клиницистов, касается степени взаимодействия между ингибиторами АПФ и ацетилсалициловой кислотой (АСК) у пациентов с ИМ и с застойной СН, поскольку оба класса взаимодействуют простагландин­опосредованными путями. Во многих опубликованных работах предполагается, что клиническая польза от некоторых ингибиторов АПФ может быть значительно снижена сопутствующим применением АСК, а ее применение является обязательным для большинства пациентов с ИБС. Существуют противоречивые доказательства возможного отрицательного взаимовлияния этих препаратов на выживаемость кардиологических пациентов [11, 14].

В свете дискуссий о потенциально негативном взаимодействии ингибиторов АПФ и АСК большой интерес представляет многоцентровое рандомизированное двойное слепое в параллельных группах исследование SMILE­4, которое посвящено оценке влияния 12­месячной терапии зофеноприлом (30 мг дважды в сутки) или рамиприлом (5 мг дважды в сутки) в сочетании с АСК (100 или 325 мг) на систолическую дисфункцию ЛЖ у 771 пациента, перенесших острый ИМ и имеющих клинические или эхокардиографические признаки систолической дисфункции ЛЖ [11].

Результаты показали значительное уменьшение первичной точки (однолетняя сердечно­сосудистая смертность и госпитализация по поводу сердечно­сосудистых причин) в группе с зофеноприлом (на 30 %), в основном за счет уменьшения частоты госпитализации, при этом смертность достоверно не различалась. Авторы делают вывод, что у больных с дисфункцией ЛЖ после острого ИМ эффективность комбинации зофеноприла с АСК была выше по сравнению с комбинацией рамиприла и АСК, что показывает важные клинические аспекты применения ингибиторов АПФ у больных с дисфункцией ЛЖ или явной СН.

Подводя общий итог программы SMILE, можно констатировать, что применение зофеноприла в раннем периоде острого ИМ приводит к значимому и достоверному улучшению клинических исходов, уменьшению частоты развития серьезных сердечно­сосудистых событий [9]. Эффективность и безопасность зофеноприла была продемонстрирована при сравнении его с плацебо, а также с лизиноприлом и рамиприлом. Можно сказать, что результаты проекта SMILE расширяют возможности практикующих врачей по выбору ингибиторов АПФ для лечения больных, перенесших острый ИМ.

Таким образом, на фармацевтическом рынке Украины появился зофеноприл — ингибитор АПФ с высокой тканевой аффинностью, обладающий кардио­ и вазопротективными свойствами с дополнительными преимуществами — высокой антиоксидантной активностью, что позволяет использовать его для лечения и профилактики сердечно­сосудистых заболеваний. На основании данных целого ряда клинических исследований доказана высокая эффективность зофеноприла у пациентов с АГ, острым ИМ при хорошем профиле переносимости, что позволяет рекомендовать его для широкого применения в кардиологической практике.