Журнал «» 5(25) 2012

В ряде масштабных проспективных эпидемиологических исследований выявлена взаимосвязь повышенного уровня мочевой кислоты и риска развития сердечно-сосудистых осложнений как в общей популяции, так и у больных с артериальной гипертензией (АГ) [2, 11, 17]. Доказано, что повышение содержания мочевой кислоты в плазме крови у больных с нелеченой АГ является предиктором увеличения риска смерти. На сегодняшний день получены данные, указывающие на патогенетическую роль гиперурикемии в развитии артериальной гипертензии и ее значение для развития инфаркта миокарда и инсульта [1, 9, 23].

Существует несколько механизмов, лежащих в основе связи между гиперурикемией и повышением артериального давления (АД). Молекула мочевой кислоты не является инертной — она индуцирует воспалительный процесс, стимулируя выделение ряда медиаторов воспаления, в том числе и обладающих вазоконстрикторными свойствами. Воспалительный процесс и ишемизация почечной ткани способствуют активации ренин-ангиотензиновой системы (РАС), что приводит к повышению АД. Таким образом, мочевая кислота, непосредственно и опосредованно поражая тубулоинтерстициальную ткань почек, приводит к нарушению экскреции и развитию гиперурикемии [19]. Последняя стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток, способствует вазоконстрикции, повреждению целостности эндотелия сосудов, развитию эндотелиальной дисфункции и повышению жесткости артерий, что также приводит к развитию гипертензии [7, 8, 14].

Показано, что повышенный уровень мочевой кислоты в крови является независимым фактором риска развития и прогрессирования АГ [9, 11]. Участие мочевой кислоты в формировании АГ подтверждается и антигипертензивным эффектом аллопуринола (препарата, снижающего уровень урикемии) у пациентов с нелеченой гипертензией [10]. Увеличение ее содержания в крови отмечают не менее чем у 25 % больных с АГ [18]. С другой стороны, у 30 % лиц с гиперурикемией регистрируется повышенное артериальное давление [16]. При сочетании АГ с повышением уровня мочевой кислоты в крови риск развития сердечно-сосудистых заболеваний возрастает в 3–5 раз [3], поэтому важное значение имеет использование антигипертензивных препаратов, не вызывающих появления гиперурикемии, а в случаях, когда она уже имеет место, необходимо применение препаратов, способствующих уменьшению уровня мочевой кислоты в крови. Блокатор рецепторов ангиотензина ІІ лозартан является единственным препаратом, оказывающим и антигипертензивное, и антиурикемическое действие [21, 24]. Считают, что данный эффект связан с ингибирующим воздействием лозартана на реабсорбцию мочевой кислоты в эпителиальных клетках проксимальных канальцев и не зависит от блокады РАС [5, 6]. Урикозурическое действие лозартана сохраняется при его комбинировании с мочегонными средствами, что предупреждает существенное повышение уровня мочевой кислоты в крови при применении лозартана с гидрохлортиазидом.

С целью изучения взаимосвязи между назначением лозартана, а также его комбинации с различными дозами гидрохлортиазида и динамикой урикемии проведено открытое многоцентровое клиническое исследование LAURA (Lorista And URic Acid, 2011), которое осуществляли 98 участковых врачей в 25 городах Украины. В качестве испытуемого лозартана был использован препарат Лориста, для комбинированого применения лозартана с гидрохлортиазидом — Лориста Н и Лориста HD — препараты компании КРКА (Словения).

Материал и методы

В исследование было включено 505 пациентов, из них 165 мужчин (33 %) и 340 женщин (67 %) (средний возраст 60,9 ± 5,0 года), находившихся на амбулаторном лечении по месту жительства.

Критериями включения в исследование были недостаточно контролируемая (АД ≥ 140/90 мм рт.ст.) или впервые выявленная АГ, а также необходимость смены схемы лечения из-за наличия побочных эффектов от применяемых антигипертензивных средств.

Критериями исключения считали повышенную чувствительность к лозартану, гидрохлортиазиду, сульфаниламидам, а также беременность и лактацию, возраст до 18 лет, тяжелую почечную и/или печеночную недостаточность, нарушения водно-электролитного баланса, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки.

Лозартан и его комбинацию с гидрохлортиазидом добавляли к принимаемой пациентами терапии. Лористу назначили 170 пациентам в средней дозе 78,5 мг/сут, Лористу Н (лозартан 50 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг) — 235, Лористу НD (лозартан 100 мг/гидрохлортиазид 25 мг) — 100 пациентам. Режим дозирования Лористы определялся врачом-исследователем самостоятельно, соответственно инструкции к медицинскому использованию препаратов, опыту врача, стадии и степени АГ, кардио­васкулярному риску и сопутствующей терапии.

Контроль антигипертензивной эффективности указаного лечения осуществляли через один и три месяца терапии. Уровень мочевой кислоты в крови определяли до лечения, а также через один и три месяца лечения в лаборатории «Синэво», которая была партнером исследования.

Оценка эффективности и безопасности терапии. Оценку эффективности терапии проводили с помощью контроля динамики АД в процессе исследования на фоне применения испытуемых препаратов. Офисное систолическое (САД) и диастолическое АД (ДАД) измеряли согласно рекомендациям Украинской ассоциации кардиологов: трехкратно с интервалом 2 мин в сидячем положении пациента после 5 минут в состоянии покоя стандартным сфигмоманометром. Использовали среднее значение 3 измерений АД, которые проводили во время каждого визита к врачу. Терапия считалась эффективной при достижении к концу наблюдения офисного АД менее 140/90 мм рт.ст.

Оценка безопасности терапии проводилась путем мониторирования нежелательных явлений, связанных, по мнению врача, с применением Лористы, Лористы Н и Лористы HD.

Статистическая обработка. Статистическую обработку полученных данных проводили после создания базы данных в системе Windows Excel. Достоверность различий средних показателей оценивали по t-критерию Стьюдента. Статистически значимыми считали результат при Р < 0,05.

Результаты исследования

В исследовании LAURA, включившем 505 пациентов с гипертонической болезнью I–III стадии, гиперурикемия выявлена у 27 % обследованных лиц.

Исходно средний уровень САД в целом по группе составил 164,0 ± 0,8 мм рт.ст., ДАД — 96,9 ± 0,4 мм рт.ст. (рис. 1). На фоне терапии с включением лозартана (Лориста, Лориста Н и Лориста HD) был отмечен существенный антигипертензивный эффект: через один месяц средний уровень САД снизился на 23,4 мм рт.ст. (до 140,9 ± 0,7 мм рт.ст., Р < 0,001), ДАД — на 12,3 мм рт.ст. (до 84,6 ± 0,4 мм рт.ст., Р < 0,001). Спустя 3 месяца лечения антигипертензивный эффект терапии усилился — отмечена полная нормализация не только ДАД, но и САД: средний уровень САД снизился на 33,7 мм рт.ст. и достиг 131,3 ± 0,6 мм рт.ст. (Р < 0,001), ДАД — на 17,0 мм рт.ст. и составил 79,9 ± 0,4 мм рт.ст. (Р < 0,001).

Терапия Лористой и комбинацией лозартана с гидрохлортиазидом (Лориста Н и Лориста HD) сопровождалась не только значимым снижением АД, но и существенным урикозурическим эффектом, выраженность которого зависела от исходного содержания мочевой кислоты в плазме крови. При нормальном уровне мочевой кислоты в крови лозартан не снижал его, однако при повышенном оказывал выраженный урикозурический эффект.

У пациентов с нормоурикемией (у женщин — < 340 мкмоль/л, у мужчин до 65 лет — < 420 мкмоль/л, у мужчин старше 65 лет — < 500 мкмоль/л) исходный уровень мочевой кислоты в плазме крови составил 291,7 ± 3,5 мкмоль/л, через 1 и 3 месяца терапии Лористой он существенно не изменился, составив 298,4 ± 4,3 мкмоль/л и 293,6 ± 4,4 мкмоль/л соответственно (Р > 0,05 в обоих случаях).

У лиц с гиперурикемией прием препаратов сопровождался значительным снижением содержания мочевой кислоты в крови — с 445,7 ± 8,0 мкмоль/л до 396,4 ± 8,9 мкмоль/л (Р < 0,001) через 1 месяц терапии и до 387,4 ± 8,3 мкмоль/л (Р < 0,001) — в конце срока наблюдения (рис. 2).

Положительное влияние лозартана на уровень мочевой кислоты в исследовании LAURA наблюдали не только при монотерапии лозартаном, но и при его сочетании с тиазидным диуретиком гидрохлортиазидом, применение которого, как известно, способствует увеличению урикемии. При назначении фиксированной комбинации лозартана с диуретиком (Лориста Н и Лориста HD) мы не отмечали повышения содержания мочевой кислоты в крови, напротив, уже через месяц терапии наблюдалась тенденция к снижению ее уровня.

При изучении влияния препаратов на уровень мочевой кислоты в гендерном аспекте выявлено существенно более выраженное уменьшение урикемии у женщин по сравнению с таковым у лиц мужского пола: спустя один месяц наблюдения на фоне применения Лористы уровень мочевой кислоты снизился у женщин с 409 ± 10 мкмоль/л до 361 ± 9 мкмоль/л (Р < 0,001). Подобная динамика, но несколько менее выраженная (Р < 0,05) наблюдалась у них и при назначении лозартана в комбинации с диуретиком. Так, через 1 месяц терапии с включением Лористы Н уровень мочевой кислоты у лиц женского пола достоверно снизился с 427 ± 17 мкмоль/л до 365 ± 20 мкмоль/л (Р < 0,05). Положительное влияние моно- и комбинированной терапии с включением лозартана на содержание мочевой кислоты в крови сохранялось у женщин и через 3 месяца лечения.

У лиц мужского пола существенный гипоурикемический эффект проявился только через 3 месяца монотерапии лозартаном: уровень мочевой кислоты у них снизился с 526 ± 14 мкмоль/л до 478 ± 18 мкмоль/л (Р < 0,05). В отличие от снижения урикемии у женщин у мужчин назначение комбинации лозартана с диуретиком существенно не влияло на содержание мочевой кислоты в крови.

Известно, что применение гидрохлортиазида способствует повышению уровня мочевой кислоты в крови [15] и риск развития подагры на фоне такой терапии повышается в 3 раза [6]. Однако исследование LAURA показало, что при одновременном приеме гидрохлортиазида с лозартаном (Лориста Н и Лориста HD) не наблюдается усугубления урикемии, поскольку сочетанное их применение способствует нивелированию урикемического эффекта диуретика, а у лиц женского пола такая комбинированная терапия вызывает достоверное снижение уровня мочевой кислоты в крови.

Многофакторный регрессионный анализ, проведенный в ряде исследований, свидетельствует, что снижение уровня мочевой кислоты в крови на фоне терапии лозартаном не завист от его антигипертензивного эффекта, что указывает на уникальные молекулоспецифичные свойства препарата, как считают, не связанные с блокадой РАС [12].

Применение Лористы, Лористы Н и Лористы HD в исследовании LAURA сопровождалось незначительной частотой развития нежелательных эффектов.

Кашель наблюдали в 0,6 % случаев, головокружение, сопровождавшееся тошнотой, — у 0,2 % больных, что сопоставимо с частотой развития побочных эффектов при применении плацебо. В связи с нежелательными явлениями или без указания причины терапию прервали всего 4 пациента, что составило 0,6 % и свидетельствует о высокой приверженности пациентов к проводимому лечению.

В настоящее время известен ряд препаратов, снижающих уровень мочевой кислоты в крови путем уменьшения ее синтеза (аллопуринол, оксипуринол, фебуксостат) или усиления ее экскреции с мочой (пробенецид, бензобромарон). Их применение у лиц с гиперурикемией при отсутствии ее клинических проявлений считают необоснованным и чреватым рядом нежелательных эффектов. Учитывая современную стратегию лечения АГ, направленную на предотвращение отрицательного влияния факторов риска на прогноз, оптимальной является уникальная возможность уменьшения неблагоприятных последствий гиперурикемии благодаря гипоурикемическому эффекту лозартана, который наблюдается параллельно с его антигипертензивным действием.

Результаты исследования LAURA свидетельствуют, что назначение лозартана показано пациентам с АГ и сопутствующей гиперурикемией, поскольку это способствует нормализации уровня мочевой кислоты в крови. Положительным моментом терапии с включением лозартана является тот факт, что препарат не уменьшает нормальный уровень мочевой кислоты в крови. Известно, что ее чрезмерно низкое содержание ассоциируется с ухудшением прогноза [13, 22].

Наши данные согласуются с результатами ряда исследований [5, 12, 24], в которых лозартан снижал уровень мочевой кислоты в крови еще более существенно, чем в исследовании LAURA, — на 20–25 %.

Считают, что урикозурическим свойством обладает молекула лозартана, а не его активный метаболит Е-3174. Лозартан блокирует реабсорбцию мочевой кислоты в проксимальных канальцах почек [21] и таким образом способствует увеличению ее экскреции с мочой. Механизм урикозурического эффекта лозартана состоит в том, что процессы секреции мочевой кислоты в проксимальных канальцах регулируются посредством уратно-анионных обменников и уратных потенциал-зависимых переносчиков, а лозартан ингибирует в них обмен уратов на лактат и хлорид. При этом он проявляет более выраженную аффинность, чем такое классическое средство лечения подагры, как пробенецид [4]. Важно отметить, что урикозурическое действие лозартана не сопровождается образованием камней в почках вследствие способности препарата повышать pH мочи, что приводит к увеличению растворимости в ней мочевой кислоты [20].

Выраженная урикозурическая способность лозартана конвертируется в значительное снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости при его применении, что было убедительно показано в исследовании LIFE (2003), которое  впервые продемонстрировало положительную связь между снижением уровня мочевой кислоты в крови при применении лозартана и уменьшением сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ. Регрессионный анализ, проведенный в этом исследовании, свидетельствует, что снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии с включением лозартана на 29 % обусловлено именно урикозурическим эффектом препарата.

Интерес представляют данные, полученные в метаанализе Choi и соавт. (2012), которые показали, что применение лозартана у лиц с АГ ассоциируется со снижением у них риска развития подагры (клинически выраженной урикемии) [6]. По сравнению с другими антигипертензивными препаратами лозартан на 44 % уменьшает риск развития подагры, в то время как другие блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ, b-адреноблокаторы и диуретики повышают его в 1,4–2,9 раза.

Таким образом, исследование LAURA показало, что терапия с включением лозартана оказывает выраженное антигипертензивное действие, нарастающее к 3-му месяцу терапии. Наряду с понижением АД лозартан избирательно влияет на уровень мочевой кислоты в крови, уменьшая его у пациентов с исходной гиперурикемией и не влияя на ее содержание у больных с нормоурикемией.

На начальных этапах лечения урикозурический эффект более выражен у женщин, чем у мужчин, а спустя 3 месяца терапии он не зависит от половой принадлежности.

Сочетание лозартана с диуретиком нивелирует гиперурикемический эффект последнего: применение Лористы Н (12,5 мг гидрохлортиазида) сопровождается снижением содержания мочевой кислоты в крови, а Лористы HD (25 мг гидрохлортиазида) — отсутствием повышения этого показателя.

Изложенное позволяет заключить, что у пациентов с гипертонической болезнью и гиперурикемией лозартан и его комбинация с тиазидным диуретиком (Лориста Н и Лориста HD) является терапией выбора, учитывая выраженный урикозурический эффект этого препарата.

Сокращенная информация о лекарственном средстве Лориста
(КРКА, Словения)

Название и характеристика. Состав. Лориста (лозартан) 50 мг № 30, № 60, № 90; 100 мг № 30; Лориста Н (лозартан 50 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг) № 30, № 60, № 90; Лориста Н 100 (лозартан 100 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг) № 30; Лориста HD (лозартан 100 мг + гидрохлоротиазид 25 мг) № 30. ­Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Фармакотерапевтическая группа. Простые препараты антагонистов ангиотензина II. АТС C09С. Антагонисты ангиотензина II и диуретики. АТС C09D. Лечебные свойства. Показания. Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых, а также у детей старше 6 лет; лечение заболевания почек у взрослых пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом II типа с протеинурией ≥ 0,5 г/сутки — как часть антигипертензивной терапии; лечение хронической сердечной недостаточности (у пациентов в возрасте 60 лет и старше), когда применение ИАПФ считается невозможным по причине несовместимости, особенно при кашле, или противопоказано; снижение риска развития инсульта у взрослых пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и гипертрофией левого желудочка, что документально подтверждено с помощью ЭКГ; лечение АГ, когда монотерапия лозартаном или монотерапия гидрохлоротиазидом недостаточна (для препаратов Лориста Н, Лориста Н 100, Лориста HD), снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний и летальных случаев у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка (для препарата Лориста Н 100). Противопоказания. Повышенная чувствительность к лозартану или к другим компонентам препарата, тяжелые нарушения функции печени, беременность и период кормления грудью. Для Лористы Н, Лористы Н 100 и Лористы НD дополнительно — повышенная чувствительность к веществам, являющимся производными сульфонамида, тяжелая почечная недостаточность, анурия, холестаз, обструктивные заболевания желчевыводящих путей, терапевтически резистентная гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия или симптоматическая гиперурикемия/подагра. Способ применения и дозы. Лористу применяют независимо от приема пищи. При лечении АГ начальная доза Лористы — 50 мг. Если этой дозы недостаточно для достижения целевого уровня АД, рекомендуется перевести пациента на Лористу Н, или Лористу 100, или Лористу Н 100, или Лористу НD, максимальная суточная доза — 100 мг лозартана. Для детей с массой тела более 20 кг и менее 50 кг рекомендуемая доза составляет 25 мг один раз в сутки, с массой более 50 кг — 50 мг 1 раз в сутки. Побочные реакции. У некоторых пациентов может возникать головокружение, астения, артериальная гипотензия, головная боль, гиперкалиемия и другие. Фармакологические свойства. Лозартан — синтетический антагонист рецепторов ангиотензина II для перорального применения. Он селективно связывается с рецептором AT1, блокирует все влияния ангиотензина II независимо от источника или пути синтеза и приводит к снижению артериального давления. В комбинации с гидрохлоротиазидом достигается значительное дополнительное снижение артериального давления. Регистрация. РП МЗ Украины № UA/5516/01/01-04 от 25.01.2012; № UA/6454/01/01-02 от 30.05.2012, № UA/12084/01/01 от 30.05.2012. Отпускается по рецепту врача. Информация о лекарственном средстве для использования в профессиональной деятельности медицинскими и фармацевтическими работниками. Распространяется на специализированных семинарах, конференциях, симпозиумах по медицинской тематике. Полная информация о лекарственном средстве приведена в инструкции по медицинскому применению препарата.

ООО «КРКА Украина», 01015, г. Киев, а/я 42, ул. Старонаводницкая, 13, оф. 127,
тел. (044) 354-26-68, факс (044) 354-26-67, e-mail: info.ua@krka.biz, www.krka.ua.