Журнал «» 5(25) 2012

Наявність гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) значно погіршує прогноз хворого на гіпертонічну хворобу (ГХ), що є незалежним фактором ризику серцево-судинних ускладнень і передчасної смерті [3]. Поширеність серцево-судинних захворювань серед чоловіків суттєво вища, ніж серед жінок до менопаузи. Однак темпи їх розвитку значно збільшуються з настанням менопаузи, і жінки швидко наздоганяють чоловіків у поширеності серцево-судинних захворювань [1]. Результати проспективних спостережень вказують на певні особливості щодо чинників серцево-судинних захворювань у чоловіків і жінок. Так, у дослідженні LIFE сечова кислота була тісніше асоційована з розвитком серцево-судинних подій у жінок, ніж у чоловіків, незалежно від класичних факторів серцево-судинного ризику (ССР). У дослідженні Women Health Study маркер системного запалення СРБ також був незалежним фактором серцево-судинних подій і розвитку ГХ, особливо у жінок у менопаузі. З огляду на це прозапальні та метаболічні показники (фактори ССР) у хворих на ГХ можуть бути асоційовані з ураженням органів-мішеней і мати певні особливості в чоловіків і жінок.

Метою нашого дослідження є вивчення зв’язку прозапальних і метаболічних факторів ССР із гіпертрофією лівого шлуночка у хворих на ГХ чоловіків і жінок.

Матеріал і методи

У дослідження включено 288 хворих на ГХ І–ІІІ стадії (ІІІ стадія ГХ була зумовлена хронічною хворобою нирок гіпертензивного генезу), 1–3-го ступенів. Серед них 150 чоловіків і 138 жінок, середній вік яких становив відповідно 56,9  ±  0,9 і 59,4  ±  0,8 року. Критеріями виключення були цукровий діабет, ішемічна хвороба серця, серцева недостатність III–IV функціонального класу за NYHA та інші захворювання, які б могли вплинути на результати дослідження. Пацієнти, які були включені в дослідження, не приймали статини; хворі припиняли вживання нестероїдних протизапальних засобів у разі їх періодичного застосування і антигіпертензивних препаратів за два тижні до обстеження.

Комплексне клінічне обстеження хворих включало оцінку скарг, анамнестичних та фізикальних даних, діагностичну пробу з дозованим фізичним навантаженням.

Для оцінки циркадного ритму АТ проводили добове амбулаторне моніторування АТ (ДМАТ) за допомогою монітору ABPM-04 (Meditech, Угорщина). Вимірювання АТ здійснювалось кожні 15 хвилин у період денної активності (з 7-ї до 22-ї години) і кожні 30 хвилин під час нічного сну (з 22-ї до 7-ї години).

Показники гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ) досліджували методом ехокардіографії в режимах М-сканування і секторального сканування на приладах Sonoline SL-1 (Siemens, Німеччина) та Sonoline-Omnia (Siemens, Німеччина) за загальноприйнятою методикою. Масу міокарда ЛШ (ММ ЛШ) розраховували за формулою Пенсильванської конвенції:

ММ ЛШ = 1,04 ґ [(КДР + Тзд + Тмд)³ – КДР³] – – 13,6 (г). 

Індекс ММ ЛШ (ІММ ЛШ) — як її відношення до площі поверхні тіла. Збільшеним вважали ІММ ЛШ, що перебільшував 125 і 110 г/м² у чоловіків і жінок відповідно (згідно з Рекомендаціями Українського товариства кардіологів із профілактики та лікування артеріальної гіпертензії).

Біохімічні дослідження крові проводили за загальноприйнятими методиками. Імунотурбідиметричним методом на автоматичному біохімічному аналізаторі Biosystems A25 визначали вміст С-реактивного білка (СРБ) у крові та добову екскрецію альбуміну з сечею, за якою діагностували мікроальбумінурію (МАУ). Вміст у крові глюкози, глікози­льованого гемоглобіну (HbА1с), креатиніну, сечової кислоти, фібриногену визначали на біохімічному аналізаторі Biosystems A25 (Іспанія) з використанням відповідних тест-систем.

Вміст базального інсуліну, фактора некрозу пухлини альфа (ФНП-a) і інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) визначали радіоімунним методом із використанням стандартних ІРМА-наборів (Immunotech, Чехія). Інсулінорезистентність (ІР) оцінювали за індексом НОМА, що розраховували за формулою:

НОМА = (інсулін натще (мкОд/мл) ґ глюкоза натще (ммоль/л)/22,5.

При значенні індексу НОМА ≥ 2,77 діагностували інсулінорезистентність.

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою програми SPSS, версія 13. Характер розподілення перемінних оцінювали за допомогою тесту Колмогорова — Смірнова для однієї вибірки, за його результатами нормальному розподіленню не підпорядковувались САТ, ДАТ, ПАТ, ІММ ЛШ, МАУ, HbА1с, інсулін, НОМА, СРБ. Залежно від характеру розподілу перемінних застосовувались методи параметричної та непараметричної статистики. Для зручності дані наведені у вигляді М  ±  m.

Результати

Характеристики традиційних і нових факторів ССР у хворих на ГХ чоловіків і жінок наведені в табл. 1. ГЛШ була присутня у 86,7 % чоловіків і у 63,7 % жінок. З метою вивчення особливостей взаємозв’язку між ІММ ЛШ та факторами ССР залежності від статі пацієнтів був проведений кореляційний аналіз окремо в групах чоловіків і жінок. В осіб чоловічої статі визначався прямий кореляційний зв’язок ІММ ЛШ з віком (r = 0,34; p < 0,001) тривалістю ГХ (r = 0,33; p < 0,001), рівнем офісного САТ (r = 0,32; p < 0,001) і ПАТ (r = 0,29; p < 0,001) та амбулаторного АТ (САТ, ДАТ). Крім того, ІММ ЛШ у чоловіків обернено асоціювався з добовим індексом САТ та прямо з варіабельністю САТ і ДАТ в денний період, САТ у нічні години.

Частковий кореляційний аналіз показав, що асоціація між ІММ ЛШ і показниками амбулаторного АТ не залежить від віку (рис. 1).

У чоловіків всі нові фактори ССР, що вивчались, були прямо асоційовані з ІММ ЛШ: МАУ (r = 0,64; р < 0,001), глюкоза (r = 0,24; p = 0,003), HbA1c (r = 0,45; р < 0,001), інсулін (r = 0,39; р < 0,001), НОМА (r = 0,42; р < 0,001), СРБ (r = 0,43; р < 0,001), ФНП-a (r = 0,41; р = 0,02), ІЛ-6 (r = 0,35; р = 0,04), фібриноген (r = 0,32; р = 0,003), СК (r = 0,24; р = 0,005). Після урахування віку, окружності талії (ОТ), систолічного і пульсового АТ достовірно втрачений зв’язок ІММ ЛШ з фібриногеном, IЛ-6 і СК; всі інші кореляції залишились значимими.

Таким чином, до моделі покрокового регресійного аналізу у чоловіків було включено 3 блоки перемінних: перший — вік, тривалість ГХ; другий — показники амбулаторного АТ, добовий індекс САТ, варіабельність АТ у денний період і САТ уночі; третій — МАУ, глюкоза, інсулін, НОМА, СРБ. У регресійну модель не було включено HbA1c і ФНП-a через суттєво меншу кількість спостережень порівняно з іншими незалежними перемінними. У створеній моделі (r² = 0,53) детермінантами ІММ ЛШ є вік, рівень середньодобового САТ, МАУ та індекс НОМА (табл. 2).

У жінок, як і у чоловіків, ІММ ЛШ був прямо асоційований із тривалістю ГХ (r = 0,37; р < 0,001), офісним САТ (r = 0,23; р = 0,006) і ПАТ (r = 0,31; р < 0,001), але не залежав від віку. Щодо показників амбулаторного АТ, то з ІММ ЛШ був пов’язаний рівень САТ за добу (r = 0,28; p = 0,001), день (r = 0,22; p = 0,02) і ніч (r = 0,29; p = 0,001) незалежно від віку.

Кореляційний аналіз у групі жінок показав наявність асоціації ІММ ЛШ з МАУ (r = 0,58; р < 0,001), базальним інсуліном (r = 0,29; р = 0,003), НОМА (r = 0,26; р = 0,009), фібриногеном (r = 0,24; р = 0,04), СРБ (r = 0,47; р < 0,001), СК (r = 0,46; р < 0,001), що залишалась достовірною після урахування віку, ОТ і рівня АТ. На основі виявлених співвідношень, не залежних від класичних факторів ССР, була сформована модель для покрокового регресійного аналізу, що включала тривалість ГХ і показники амбулаторного САТ (перший блок); МАУ, інсулін, НОМА, СРБ, СК (другий блок). В цій моделі (r² = 0,50) найвпливовішими факторами, що визначають ІММ ЛШ у жінок, є тривалість ГХ, МАУ, вміст у крові СК і СРБ (табл. 2).

Таким чином, було встановлено, що характер зв’язків між ІММ ЛШ та факторами ССР залежить від статі хворого на ГХ. У чоловіків ІММ ЛШ самостійно асоціюється з віком, рівнем САТ протягом доби, величиною екскреції альбуміну з сечею та інсулінорезистентністю, тоді як у жінок — із тривалістю ГХ, МАУ, урикемією та активацією системного запалення.

Обговорення

Отримані нами результати щодо особливостей зв’язку ГЛШ з прозапальними і метаболічними факторами ССР у хворих на ГХ залежно від статі знаходять підтвердження в поодиноких клінічних роботах. У дослідженні Y. Shigematsu та співавт. (2006) був описаний вплив статі на взаємозв’язок між інсулінорезистентністю та ІММ ЛШ. Як і в нашій роботі, ІММ ЛШ у чоловіків був асоційований із віком і індексом НОМА, у жінок такого зв’язку не визначалось, і ІММ ЛШ у них залежав виключно від індексу маси тіла [12]. Однак на відміну від наведеного дослідження в нашій роботі вивчались показники не тільки вуглеводного, а й пуринового метаболізму і прозапальної активності крові, що дозволило ширше вивчити це питання і встановити певні відмінності у чоловіків і жінок. Спільним фактором, асоційованим із ГЛШ у чоловіків і жінок, є ступінь екскреції альбуміну з сечею. Крім цього, у чоловіків най­впливовішими факторами збільшення ІММ ЛШ є вік, підвищення середньодобового САТ і інсулінорезистентність, тоді як у жінок — тривалість ГХ, урикемія й активація системного запалення. Наведені особливості вказують на те, що зростання маси міокарда ЛШ у жінок і чоловіків ймовірно реалізується різними шляхами. Передумовою для цього можуть бути гормональні зміни у жінок у менопаузі. В експерименті, а також у клінічних роботах у жінок продемонстровано підвищення активності системного запалення (зростання рівня СРБ, цитокінів і хемокінів) за умов фізіологічної менопаузи та оваріоектомії [10]. Можливим поясненням цьому є активація РАС, спричинена дефіцитом естрогенів, що беруть участь у регуляції синтезу ангіотензиногену гепатоцитами [8] і рівень яких сприяє збільшенню активності реніну та АПФ [13]. Підвищення рівня ангіотензину ІІ сприяє активації ядерного фактора транскрипції NF-kB (регулює експресію генів, відповідальних за процеси запалення), що сприяє продукції прозапальних цитокінів та ініціює запальний процес низької градації [11].

Поряд із результатами нашого дослідження ще кілька робіт указують на те, що асоціація між умістом сечової кислоти й ІММ ЛШ спостерігається тільки в жінок [5, 8]. Результати масштабного епідеміологічного дослідження (The Third National Health and Nutrition Examination Survey) свідчать про зростання вмісту сечової кислоти в крові жінок у період менопаузи. Науковці припускають, що дефіцит естрогенів призводить до зменшення тубулярної екскреції сечової кислоти і, відповідно, до збільшення її вмісту в крові. Аргументом на користь цього є зниження урикемії під впливом гормонозамісної терапії у жінок у менопаузі [4].

Зв’язок між сечовою кислотою і ІММ ЛШ ймовірно реалізується через активацію РАС на тлі гіпер­урикемії, а також завдяки прозапальним і проліферативним ефектам, що сечова кислота проявляє в інтрацелюлярному просторі [2, 6]. Активація системного запалення з підвищенням рівня ФНП-a супроводжується активацією матриксних металопротеїназ, що сприяє накопиченню колагену в екстрацелюлярному просторі та сприяє розвитку ГЛШ. За даними клінічних і експериментальних досліджень урикемія тісно пов’язана з системним запаленням [14], і, можливо, комбінація цих двох факторів відіграє вагому роль у збільшенні ІММ ЛШ у жінок.

В обстежених нами осіб чоловічої статі тою ж мірою, що і у жінок, було виражене системне запалення й урикемія, однак на відміну від жінок най­впливовішими факторами збільшення ІММ ЛШ у них є підвищення систолічного АТ і поглиблення інсулінорезистентності, наслідком якої є гіперінсулінемія. Гіперінсулінемія сприяє розвитку ГЛШ за рахунок активації рецепторів інсуліноподібного фактора росту першого типу, а також опосередковано через стимуляцію симпатоадреналової системи, підвищення рівня ендотеліну-1 й порушення натрієвого балансу [9].

Перехресний характер наведеного дослідження не дає змоги визначити причинно-наслідкові зв’язки і пояснити, чому розвиток ГЛШ у чоловіків і жінок ймовірно реалізується різними шляхами. У цьому сенсі перспективним напрямом є довготривалі спостереження, що, можливо, допоможуть визначити предиктори ГЛШ в осіб жіночої та чоловічої статі.

Висновки

1. У хворих на ГХ чоловіків збільшення ІММ ЛШ найтісніше асоціюється з віком, зі зростанням рівня середньодобового систолічного АТ, зі збільшенням екскреції альбуміну з сечею та з поглиб­ленням інсулінорезистентності.

2. У хворих на ГХ жінок збільшення ІММ ЛШ найтісніше асоціюється з тривалістю ГХ, зі зростанням мікроальбумінурії та урикемії, а також з активацією системного запалення.

3. Виявлені особливості щодо зв’язку нових факторів ССР з ГЛШ ймовірно свідчать про відмінні механізми збільшення маси міокарда ЛШ у хворих на ГХ чоловіків і жінок.