Журнал «» 5(25) 2012

По данным официальной статистики 2010 года, 8,6 млн трудоспособного населения Украины имеют ишемическую болезнь сердца (ИБС), смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, среди которых она доминирует, достигает по стране 63 %, а в ряде индустриальных восточных регионов — и 67 % [1]. Только интенсивное внедрение в практику современных стандартов лечения и профилактики даст возможность в будущем улучшить выживаемость больных. Наряду с постоянной медикаментозной терапией увеличилось значение и реваскуляризации миокарда, однако, как показали результаты, хотя во многом и дискуссионные, исследования COURAGE, правильно подобранная и постоянно применяемая терапия сопоставима по результативности, особенно в популяционном масштабе, с инвазивными методами, поскольку они являются необходимым, но все же только этапом лечения ИБС. Одним из видов неоспоримо значимой терапии независимо от дополнительного применения инвазивных методов лечения и сохраняющей их результаты является антитромбоцитарная терапия. Основой ее в настоящее время как в ситуации острого коронарного синдрома (ОКС), так и после для вторичной профилактики последующих неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ССС) является комбинация ацетилсалициловой кислоты (АСК) и клопидогреля (К), принятая повсеместно в мире. Необходимость приема 2 препаратов, т.н. двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТ), прочно утвердилась в клинической практике и даже вызвала к жизни новые лекарственные формы — комбинированные таблетки АСК + К. Поскольку эффективность совместного приема и фармакодинамическая аддитивность препаратов доказаны в многочисленных клинических исследованиях, начиная с CURE и заканчивая наиболее крупным из последних OASIS 7 [2], соединение этих препаратов в одну таблетку является серьезным средством повышения приверженности больных к постоянной терапии, особенно после перенесенного ОКС, т.к. в госпитальный период приверженность обеспечивают и врач, и страх. В Украине наряду с комбинацией АСК с оригинальным К присутствует и изученная во внутренних многоцентровых исследованиях терапевтической эффективности, в том числе с применением сопутствующей терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП), комбинация 75 мг АСК и 75 мг К в виде препарата Аспигрель (Мили Хелскере Лтд). Однако устоявшиеся стандарты ДАТ стали колебаться в связи с появлением новых пероральных ингибиторов АДФ-рецепторов тикагрелора и празугреля, опасениями врачей в связи с возможным снижением эффективности К, особенно у ряда лиц с разными аллелями CYP2С19, метаболизирующими препарат до активного метаболита, а также взаимодействием К с ИПП, якобы значительно снижающим его эффективность, а сейчас уже и с появлением разногласий по срокам необходимой длительности такой терапии у больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ).

В соответствии с действующими рекомендациями Украинской ассоциации кардиологов [3] и Европейского общества кардиологов 2009 г. [4], оптимальная длительность двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) у пациентов после стентирования коронарной артерии (КА) должна составлять не менее 12 месяцев. Однако целесообразность столь длительного приема ДАТ вновь стала дискутабельной. С одной стороны, учитывая вариабельность ответа на К, вызванную рядом причин, в том числе генетических, было предложено не оправдавшее себя увеличение дозы препарата в исследовании GRAVITAS [5] либо применение тройной антитромбоцитарной терапии, включавшей и цилостазол, в 6-месячном исследовании CILON-T [6]. Это рандомизированное исследование 960 больных после имплантации покрытых стентов, также рандомизированно получавших целевые дозы аторва- либо розувастатина, не установило достоверного позитивного влияния тройной антитромбоцитарной терапии ни на функциональную активность тромбоцитов, ни на частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ССС). С другой стороны, в недавно законченном исследовании PRODIGY (2011) (the PROlonging Dual antiplatelet treatment after Grading stent-induced Intimal hyperplasia studY) [7] при оценке соотношения риск/польза длительной ДАТ у пациентов после стентирования КА был сделан вывод о целесообразности сокращения ее сроков. В исследование было включено 2013 пациентов (74 % с ОКС и 26 % со стабильной стенокардией), которым было проведено стентирование КА; пациенты были рандомизированы для 6- или 24-месячной ДАТ (АСК + К). Первичную конечную точку составили смерть от любых причин, нефатальный ИМ и инсульт. За время наблюдения частота неблагоприятных ССС была практически одинакова при использовании обеих терапевтических стратегий (10,0 против 10,1 % у пациентов с длительностью ДАТ 6 и 24 месяца соответственно). Одновременно с тем более длительный прием ДАТ был связан с достоверным (р = 0,00018) увеличением в 2,2 раза риска развития тяжелых кровотечений по классификации ВАRC (Bleeding Academic Research Consortium) II, III и V степени [8] и TIMI. Такие результаты позволили авторам сделать выводы, что ДАТ на протяжении двух лет не приносит существенного улучшения прогноза, а, на­оборот, удваивает частоту кровотечений у пациентов после стентирования КА.

 Нами [9] также был исследован вопрос эффективности, безопасности и сроков ДАТ у больных, перенесших стентирование коронарных артерий (КА), как наиболее (теоретически) приверженной терапии группы больных. Базу данных исследования составили истории болезни 198 пациентов с различными формами ИБС, которым за период с 2004 по 2008 год была проведена коронарная ангиография (КАГ) с последующей успешной реваскуляризацией в Днепропетровском областном центре кардиологии и кардиохирургии и в Днепропетровской областной больнице им. И.И. Мечникова. Период наблюдения за пациентами колебался от 3 до 6,5 года и составил в среднем 4,6 ± 1,3 года. Оценивалось клиническое течение заболевания после чрескожного вмешательства (ЧКВ), а именно возникновение неблагоприятных ССС, постоянство и характер ДАТ. Совокупная первичная конечная точка (которая оценивалась как возникновение любого из нижеперечисленных неблагоприятных ССС) включала: смерть от любых причин, смерть от всех ССЗ, нефатальный ИМ, повторную реваскуляризацию миокарда (аортокоронарное шунтирование — АКШ, ЧКВ в связи с развитием рестеноза целевого поражения, а также реваскуляризацию миокарда (АКШ, ЧКВ) в ранее стентированном сосуде в связи с развитием значимого стеноза вне места первичной имплантации стента, реваскуляризацию миокарда (АКШ, ЧКВ) в других сосудах, не стентированных при первичной госпитализации), развитие тромбоза стента, возобновление симптомов стенокардии, эпизоды впервые возникшей после стентирования КА пароксизмальной и персистирующей мерцательной аритмии, возникновение и прогрессирование сердечной недостаточности, а также комбинации указанных событий. Такая обширная конечная точка была обусловлена небольшой группой наблюдения. Успешность непосредственных результатов процедуры составила 88,5 %. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе была лишь в 5,7 % случаев, а кровотечения разного генеза и тяжести — в 1,6 %. Первичные результаты анализа выживаемости пациентов без серьезных ССС в зависимости от длительности приема клопидогреля оказались несколько неожиданными. Не было отмечено разницы между группой пациентов, длительно, более 6 месяцев, принимавших К, и больными, оставшимися только на АСК. Анализ данных выживаемости без неблагоприятных ССС в зависимости от длительности приема ДАТ после ЧКВ выявил, что в группе пациентов, которые лечились менее 6 месяцев, преобладали более молодые люди (средний возраст составил 50,5 ± 4,1 года) в сравнении с более пожилыми (61,5 ± 7,1 года; р = 0,042) в группе длительного приема. Кроме того, все пациенты, которые лечились более года препаратами К, имели значительно более тяжелое поражение коронарных сосудов и клинический статус до ЧКВ. Многососудистое поражение было отмечено в группе длительного приема (≥ 12 мес.) препаратов у 58 (82,6 %) человек и у 30 (23,5 %) в группе краткосрочного (≤ 6 мес.) приема. Можно предположить, что уровень выживаемости без серьезных ССС оказался не лучше в группе длительного приема клопидогреля (≥ 12 мес.) по сравнению с группой ДАТ ≤ 6 мес. в связи с клинически и ангиографически большей тяжестью больных, получавших длительную ДАТ. Длительный прием К в составе ДАТ после 6 месяцев часто имел интермиттирующий характер, что отражает психологически низкую приверженность больных к приему большего числа таблеток. В связи с этим наличие комбинированных форм АСК + К и широкое их назначение обусловит и большую приверженность, и, самое главное, эффективность терапии. О недостаточной эффективности ДАТ в реальных клинических условиях свидетельствует и факт отсутствия клинически значимых кровотечений за весь период наблюдения в сравнении с исследованием PRODIGY [7], где длительный прием ДАТ (более 12 мес.) был связан с достоверным (р = 0,00018) увеличением в 2,2 раза риска развития кровотечений по классификации ВАRC и TIMI. Возможно, такая разница в уровне частоты развития кровотечений связана с низкой эффективностью терапии из-за совокупности вышеуказанных причин, т.к. ДАТ не была более эффективна, но в то же время применялась в достаточно большой группе больных и на протяжении длительного времени была абсолютно аналогична по безопасности монотерапии АСК. Это не согласуется с результатами основных исследований длительной ДАТ — CURE, CHARISMA [11].

Таким образом, при более глубоком рассмотрении наши результаты лишь частично согласуются с данными недавно проведенного исследования PRODIGY, где авторы пришли к заключению [7], что длительный прием ДАТ (более 12 мес.) не приносил существенного улучшения прогноза, а в некоторых случаях был опасен для больных в связи с большим числом кровотечений. Подобные результаты, как нам кажется, не зачеркивают позитивного действия ДАТ после ЧКВ, доказанного многими исследованиями, в том числе и наиболее масштабным из последних — CURRENT OASIS-7 [2], включившем многие тысячи пациентов, однако указывают на, возможно, недооцененные в практике фармакокинетические особенности действия клопидогреля и наличие резистентности у отдельных лиц, а также влияние формуляции принимаемого препарата.

 Не менее клинически значимым является вопрос о длительном совместном применении ДАТ и ингибиторов протонной помпы. Как известно, блокада одного из ферментов цитохромоксидазы ИПП влечет за собой снижение выработки активного метаболита К, уменьшая тем самым антитромботический потенциал комбинации АСК + К, и может резко снизить ее эффективность. Несмотря на наличие фармакологического взаимодействия ИПП и К, предупреждения FDA не последовало, что отражало неоднородность информации по данному вопросу и однозначно негативных доказательств. Клиническое ухудшение течения заболевания в случае использования такой комбинации препаратов было отмечено не во всех исследованиях [12, 13]. В большинстве рандомизированных клинических исследований (РКИ) не было зафиксировано увеличения числа осложнений на фоне применения различных ИПП. В специально спланированном и проводившемся с применением омепразола исследовании COGENT (оно было прекращено преждевременно по административным причинам) в проанализированном материале 3627 больных за период наблюдения в среднем 133 дня было выявлено 105 ЖКТ-событий и 136 неблагоприятных ССС и было установлено снижение частоты случаев кровотечений без возрастания тромботических событий [14]. Но в связи с незавершенностю исследования не смогли полностью развеяться опасения, хотя они и уменьшились достаточно сильно. Один из совсем недавних метаанализов, представленный на конгрессе ЕОК 2012, включил только РКИ, и только содержащие подробную информацию о клинических исходах (общая смертность, ОИМ, инсульт, кровотечения из верхней части ЖКТ) у больных с ИБС или инсультом, лечившихся К с сопутствующей терапией ИПП или без нее [15]. В метаанализ были включены результаты 5 исследований, опубликованных в 2010–2011 гг. и включивших 5295 больных, получавших разные ИПП (омепразол, эзомепразол, пантопразол). Не было обнаружено ослабления эффективности ДАТ с клопидогрелем (риск общей смертности колебался от 0,67 до 1,66; р = 0,83; ОИМ — от 0,58 до 2,09; р = 0,77; инсульта — от 0,31 до 2,99; р = 0,96). При этом число ЖК кровотечений значительно и достоверно снизилось (относительный риск колебался от 0,10 до 0,45; р < 0,0001). В многоцентровом украинском исследовании (А.Н. Пархоменко с соавт., 2010) безопасности и эффективности применения комбинированного препарата АСК + К (Аспигрель) на фоне ИПП рабепразола (Геердин) больные с ОКС (461 человек) последовательно рандомизировались в основную (с Геердином) и контрольную группу. Длительность наблюдения составила 180 дней, с промежуточной оценкой эффективности и безопасности на 90-й день [16]. Проведенное исследование показало возможность безопасного длительного применения двойной антитромбоцитарной терапии Аспигрелем с Геердином у большинства пациентов, перенесших ОКС. Частота смерти + кровотечения была низкой в обеих группах и в госпитальный период (1,2 % в основной и 2,0 % в контрольной), и в период 6-месячного наблюдения (2,9 и 4,0 %).

Следует отметить, что вопрос о риске кровотечений при длительном приеме ДАТ чрезвычайно преувеличен в глазах наших врачей, о чем свидетельствуют результаты нашего многолетнего наблюдения за 198 больными, перенесшими стентирование. Ни в одном случае не наблюдалось больших и тем более жизненно опасных кровотечений. В свое время нами [10] была предложена экспресс-оценка сочетанных уровней тромботического и геморрагического риска. Базу исследования составили 507 последовательно поступивших больных с ОКС, которым на основании оценки предложенных нами признаков рассчитывались уровни тромботического и геморрагического рисков (табл. 1, 2). Видно, что высокий геморрагический риск, ставящий под сомнение длительную ДАТ, был только у 8 % больных. После определения уровня рисков мы считаем возможным продолжение ДАТ с одновременным приемом ИПП больным со средним геморрагическим риском и высоким и средним тромботическим риском. Больные с высоким тромботическим риском и низким геморрагическим обязательно получают ДАТ весь госпитальный период и настоятельные рекомендации по ее продолжению не менее года. Больным с высоким геморрагическим риском во избежание кровотечений после нагрузочной дозы ДАТ рациональным представляется переход на монотерапию К, что позволяет избежать дополнительного назначения ИПП.

В рекомендациях ЕОК 2012 г. по лечению ОИМ нашло отражение применение всех новых блокаторов АДФ-рецепторов совместно с АСК, детально прописаны уровни доказательности и степень рекомендованности отдельных препаратов: тикагрелора, празугреля, абциксимаба, эптифибатида и тирофибана. Однако ряда препаратов в Украине нет: тирофибана, абциксимаба и празугреля, либо они изучались лишь при механической реперфузии (празугрель, абциксимаб, эптифибатид и тирофибан). Ни один из новых таблетированных препаратов не изучался при тромболитической терапии (ТЛТ). При проведении последней, что составляет сегодня подавляющее большинство реперфузий при ОИМ в Украине, а также при полном ее отсутствии, что тоже, к сожалению, пока актуально, единственными изученными, эффективными и безопасными препаратами остаются АСК и клопидогрель. Нагрузочные дозы при ТЛТ для АСК составляют от 150 до 500 мг однократно, а клопидогреля — 300 мг, что позволяет использовать комбинированный препарат в количестве 4 таблеток, с последующим переходом на 1 таблетку. При отсутствии реперфузии рекомендации не дают нагрузочную дозу клопидогреля, оставляя нагрузочную дозу АСК, т.к. клопидогрель не тестировался в нагрузочных дозах у больных без реперфузии. Однако этот факт следует отнести скорее к букве закона (нет прямых исследований), а не духу восстановления и поддержания кровотока в инфаркт-зависимой артерии и микроциркуляторном русле. В исследовании тикагрелора в PLATO нагрузочная доза более быстро действующего тикагрелора была предусмотрена и привела к лучшим исходам. Сопоставляя эти факты, можно заметить, что у больных без реперфузии нагрузочная доза может быть также дана согласно индивидуальному риску больного и мнению врача. Важным клиническим аспектом является и указание рекомендаций 2012 г. на отсутствие необходимости изменения дозировок обоих препаратов у больных с ХПН, что также облегчает использование комбинированного препарата без опасений. Не менее важным разделом рекомендаций, помогающим поставить точку в конце ряда дискуссий, являются положения стандартной терапии острого, подос­трого и постинфарктного периодов, а также длительной последующей базисной антитромбоцитарной терапии. В этом контексте ДАТ АСК в сочетании с клопидогрелем рекомендована в качестве основной всем больным после ОИМ, не получившим стент, независимо от проведения ТЛТ. Данная терапия должна продолжаться до года. Мало того, у ряда больных с низким риском кровотечений и высоким тромботическим риском именно ДАТ АСК совместно с клопидогрелем может быть дополнена малыми дозами новых антикоагулянтов (ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день) для больных, требующих тройной терапии (мерцательная аритмия у больных со стентами). Можно считать решенным на сегодня и вопрос о сопутствующем использовании ИПП. В рекомендациях имеются четкие указания, что с целью гастропротекции желательно сопутствующее применение именно ИПП у больных с гастро-интестинальными кровотечениями в анамнезе. Подобная терапия является обоснованной и может быть рассмотрена у пациентов, имеющих множественные риски развития кровотечений (пол, возраст, малый вес, анемии и т.д.) и без явной гастроинтестинальной патологии. В контексте этой позиции дополнительное использование рабепразола (Геердина) можно считать полностью обоснованным и подкрепленным результатами многоцентрового рандомизированного украинского исследования. Кроме того, как показали и ранее проведенные исследования, рабепразол оказался в числе ИПП, не скомпрометированных никакими предшествующими отрицательными результатами ни специально спланированных, ни ретроспективных исследований, ни метаанализов изучения эффективности и безопасности совместного применения ИПП и клопидогреля в недалеком прошлом.

В заключение следует еще раз отметить необходимость длительной, не менее 1 года, ДАТ АСК и клопидогрелем у всех больных, перенесших ОИМ, независимо от стентирования, возможность ее индивидуальной пролонгации при высоком тромботическом риске повторных коронарных событий. Доказанное отсутствие взаимодействия К с ИПП делает ДАТ безопасной без утраты ее эффективности, а наличие комбинированных таблетированных форм АСК и К, одной из которых, хорошо изученных в Украине, является Аспигрель, повышает приверженность больных, превращая зачастую интермиттирующую терапию в действительно базисную и постоянную, улучшая прогноз и выживаемость пациентов.