Международный неврологический журнал 6 (52) 2012

Туберозный склероз (ТС) — аутосомно-доминантное генетическое заболевание, обусловленное мутациями генов TSC1 (9q34) или TSC2 (16p13.3). ТС представляет собой мультисистемное расстройство с нарушениями клеточной дифференциации, миграции и пролиферации со склонностью к гамартомному росту. При ТС может быть поражен практически любой орган или система. Диагноз ТС основывается на наборе клинических критериев, который включает основные и дополнительные признаки, так называемые «большие» и «малые» критерии (табл. 1) [2].

Известна значительная вариабельность в клинических проявлениях ТС: возможны как тяжелые инвалидизирующие варианты, так и легкие, почти не влияющие на качество жизни случаи.

Поражение нервной системы при ТС морфологически представлено туберами, субэпендимальными узелками, реже гигантоклеточными астроцитомами, нередко в сочетании с иными миграционными аномалиями.

Клинически ТС может проявляться эпилептическими приступами, задержкой психомоторного развития, гидроцефалией, аутизмом и др. Наиболее частыми из них являются эпилепсия и задержка психомоторного развития.

Эпилептические приступы при ТС могут носить любой характер, но часто (около трети случаев) представлены инфантильными спазмами (ИС) [3, 4].

В нашей клинике за 2 прошедших года были обследованы и пролечены 9 человек с достоверным диагнозом ТС. Мы проанализировали особенности эпилептических проявлений и иных манифестаций у данных больных (табл. 2).

Возраст детей и, соответственно, длительность известного анамнеза на момент поступления в клинику варьировали от 2 месяцев до 10 лет. Среди наших пациентов только 1 был мужского пола.

У каждого из пациентов имелись от 3 до 6 «больших» признаков ТС, причем кортикальные туберы и субэпендимальные узелки по данным МР-томографии были выявлены во всех случаях (рис. 1). У 2 детей также были обнаружены нарушения по типу сублобарной трансмантийной дисплазии, а у 1 ребенка — солитарный крупный субэпендимальный узел, наиболее вероятно, гигантоклеточная эпендимома.

Из кожных проявлений наиболее частыми были гипопигментированные пятна, которые были обнаружены у 6 из 8 пациентов. У 4 детей имели место участки «шагреневой» кожи, у 3 детей — аденомы сальных желез на лице, у 1 ребенка — околоногтевые фибромы. Характерные дефекты зубной эмали были выявлены у 2 детей. Последние 3 признака встречались только у детей старше 5 лет. Наиболее ранними кожными проявлениями были участки нарушенной пигментации, которые выявлялись уже в первые месяцы жизни, и именно этот признак очень значим для ранней диагностики ТС. Поиск участков кожи с нарушенной пигментацией может быть дополнен осмотром в свете лампы Вуда.

Среди соматических проявлений доминировали рабдомиомы сердца [5], которые имелись у 3 детей и были дебютным симптомом. В 2 случаях рабдомиомы были выявлены пренатально при ультразвуковом обследовании и в 1 случае — в первые дни жизни. У 2 детей рабдомиомы были множественными и в 1 случае — единичная. У одного ребенка имела место суправентрикулярная пароксизмальная тахикардия, которая была клинически значима. У одного пациента было двустороннее кистозное поражение почек без нарушения их функции.

Нарушение когнитивных функций и задержка психомоторного развития имели место у 7 из 9 детей. У троих из них снижение интеллекта было выраженным и значительно ограничивало их возможности. У всех этих пациентов задержка психомоторного развития была заметна с раннего возраста. Для коррекции когнитивных расстройств мы применяли ноотропил.

У всех больных в неврологическом статусе выраженная очаговая симптоматика отсутствовала и находки ограничивались анизорефлексией, асимметрией носогубных складок, легкими нарушениями тонуса.

Эпилептические приступы были у всех детей и наряду с задержкой психомоторного развития составляли основную неврологическую проблему, которая определяла качество жизни. Приступы дебютировали в возрасте от 2 недель до 3 лет. У 6 детей первые приступы появились в возрасте младше 1 года (средний возраст — 3,3 ± 2,4 мес.). Средний возраст появления приступов у детей с дебютом старше 1 года составил 30,0 ± 4,9 мес.

У всех детей имели место фокальные и/или вторично-генерализованные приступы, а в четырех случаях (44,4 %) также имели место инфантильные спазмы. В 8 случаях первые приступы были фокальными, и 1 ребенок дебютировал инфантильными спазмами.

В структуре инициальных фокальных приступов у 5 детей встречались поворот головы с нистагмом или остановкой взора и гемиклонические судороги со вторичной генерализацией (2 чел.) или без нее (3 чел.). У 2 из этих 5 детей имела место иктальная рвота. У одного ребенка в дебюте заболевания имели место вторично-генерализованные приступы с остановкой взора и гиперсаливацией без латерализованных симптомов. У одной девочки все инициальные приступы были вторично-генерализованными и возникали исключительно во время ночного сна, что не позволяло определиться с первым симптомом приступа. В одном случае (№ 5) инициальные приступы протекали по типу дроп-атак с внезапными падениями и в виде эпизодов «замираний».

У 3 из 4 детей с инфантильными спазмами этот вид приступов присоединялся к фокальным в сроки от 1 до 3 месяцев от первого приступа. Несмотря на то что в дебюте у этих пациентов имели место фокальные приступы, инфантильные спазмы во всех случаях были симметричными и носили флексорный характер. Единственный пациент (№ 4), который дебютировал инфантильными спазмами в возрасте 2 месяцев, был и единственным мальчиком среди наших больных. ИС у всех больных первое время появлялись в кластерах, по 5–10 атак в сутки, но под влиянием терапии становились одиночными. ИС как вид приступов доминировали до возраста 1,5–2,0 года, после чего исчезали, и вновь возникали фокальные приступы, характер которых мог отличаться от инициальных. В 1 случае после прекращения ИС возобновились гемиклонические приступы, в 2 случаях возникли билатеральные пропульсивные тонические приступы, исходящие, наиболее вероятно, из дополнительной моторной коры.

У 6 больных характер приступов менялся с течением времени и у 3 детей оставался неизменным на всем протяжении наблюдения. Во всех случаях со стабильной структурой приступов начальным иктальным проявлением были поворот головы и глаз с нистагмом.

В случаях с модификацией структуры приступов имели место смена атонических приступов и эпизодов «замираний» фациобрахиальными и орофарингеальными приступами во сне, смена ночных вторично-генерализованных приступов во сне простыми фокальными с нистагмом в бодрствовании, 3 случая смены ИС фокальными приступами и 1 случай смены фокальных приступов ИС. В последнем случае (№ 1) ИС еще продолжаются.

Частота приступов была вариабельной и зависела от проводимой терапии, но у 8 из 9 больных она могла расцениваться как высокая. В периоды наибольшей частоты приступов было возможно появление десятков атак в сутки. Лишь у одной пациентки (№ 8) с самым поздним дебютом имели место сложные фокальные приступы с частотой 1–3 раза в месяц.

Характер изменений биоэлектрической активности у наблюдаемых больных был вариабельным. У 2 больных (№ 3 и 8) интериктальная ЭЭГ была нормальной. В одном из этих случаев имели место изолированные пропульсивные приступы, а во втором — простые фокальные приступы с нистагмом. У пациентки № 6 в межприступном периоде эпилептическая активность на ЭЭГ также не выявлялась, но имели место умеренные неспецифические изменения в виде замедления базовых физиологических ритмов. У 2 детей был зарегистрирован паттерн множественных независимых очагов пиков (более 3 очагов), у 3 детей — монофокальная эпилептическая активность и в 1 случае — бифокальная эпилептическая активность. У одной пациентки (№ 5) имела место эпилептическая активность, по своей морфологии и локализации очень напоминающая «роландические» пики, а клинически имели место частые фациобрахиальные и орофарингеальные приступы при засыпании. Ни в одном из случаев с ИС не была зарегистрирована гипсаритмия даже в периоды высокой частоты спазмов. Иктальный паттерн при ИС был представлен эпизодами генерализованного электроугнетения (рис. 2) [6].

Во всех случаях приступы плохо отвечали на антиконвульсанты и всем пациентам проводилась политерапия. Базовыми препаратами служили вальпроаты. Каждый из больных испробовал от 2 до 4 комбинаций антиконвульсантов, но ни в одном из случаев не был достигнут полный контроль над приступами. Дети с инфантильными спазмами получали терапию, включающую вигабатрин, леветирацитам, кортикостероиды и внутривенные инфузии иммуноглобулина. Кортикостероиды и инфузии иммуноглобулина также применялись при частых фокальных приступах, так как имеют место данные об участии иммунных механизмов в формировании эпилептических энцефалопатий и фармакорезистентности [7–9].

Таким образом, мы можем констатировать, что эпилептический синдром при туберозном склерозе характеризуется ранним дебютом, преимущественно фокальными приступами с вторичной генерализацией, устойчивостью к антиконвульсантной терапии.

Нами не выявлена корреляция между количеством и локализацией туберов, изменениями на ЭЭГ, характером и количеством эпилептических приступов, тяжестью когнитивных расстройств.

Интериктальные паттерны чаще всего представлены фокальными или мультифокальными пиками, локализация которых лучше соотносится с клинической картиной приступов.

Для инфантильных спазмов, сопровождающих ТС, достаточно характерны отсутствие гипсаритмии, ранний дебют (до 6 мес.) и сочетание с фокальными приступами. Такое сочетание признаков эпилептического синдрома должно направлять врача на проверку диагностических критериев ТС.