Международный неврологический журнал 6 (52) 2012

В останні роки велика увага приділяється гендерним аспектам діагностики та терапії епілепсії [1]. За деякими винятками (підліткова група та особи літнього віку) [2, 3] епілепсія та неспровоковані напади в цілому мають більшу поширеність серед чоловіків як у розвинених країнах, так і в тих, що розвиваються, проте ці дані не були статистично вірогідними в більшості досліджень [4–7]. Причини гендерної відмінності виникнення епілепсії й досі залишаються невідомими. У літературі з’являється все більше нових даних про ймовірний вплив статевих гормонів на певні структури головного мозку (чорна субстанція), що беруть участь у здійсненні конт-ролю за епілептичними нападами [8].

Епілепсія в жінок має цілу низку специфічних аспектів: біологічний (репродуктивна функція та пов’язані з нею менструальний цикл, вагітність, пологи, материнство), психологічний (усвідомлення себе як жінки, особливості сприйняття захворювання), соціальний (усвідомлення своєї відповідальності як матері, формування відносин у сім’ї, участь у житті суспільства) та «жіночі» аспекти, що виникають уже в ранньому дитинстві й супроводжують жінку протягом усього життя [9–11]. Лікарський аспект проблеми є не менш різноманітним і повинен враховувати взаємодію декількох препаратів, що призначаються, між собою та з гормональними контрацептивами, вплив препаратів на менструальний цикл, на показники фертильності та гормональні й метаболічні константи. Актуальність питань терапії епілепсії в жінок обумовлена також складністю взаємодії та взаємовпливу епілептичного вогнища, епілептичного нападу та протиепілептичних препаратів (ПЕП) на гіпоталамо-гіпофізарно-статеву систему, що призводить до зростання частоти ендокринних захворювань у хворих на епілепсію жінок, особливо з боку репродуктивної сфери. У свою чергу, ендокринопатії не лише знижують показники фертильності, але й характеризуються певними косметичними дефектами, призводять до ускладнень, небезпечних для здоров’я й життя хворих жінок, і посилюють їх стигматизацію.

В останній час вплив епілепсії та протиепілептичної терапії на зміни метаболічного та гормонального профілю привертає все більшу увагу лікарів та дослідників. Деякі дослідження припускають високу вірогідність розвитку ендокринних розладів у молодих жінок, які страждають від епілепсії, незалежно від застосування антиконвульсантів [12, 13]. Вони розцінюють епілепсію як патологію, що спричиняє порушення гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової регуляції на всіх її рівнях. З одного боку, інтеріктальна та іктальна епілептична активність порушує викид гіпоталамо-гіпофізарних гормонів [14, 15], з іншого — стероїдні гормони здійснюють вплив на судомний поріг, епілептогенез та епілепсію.

Одним із наслідків таких змін, ймовірно, є порушення кісткової системи. Нещодавно в літературі з’явилися свідчення про те, що пацієнти, хворі на епілепсію, особливо жінки, мають у 2–6 разів вищий ризик виникнення переломів порівняно із загальною популяцією [16]; при цьому як ідіопатична, так і симптоматична епілепсія вірогідно асоціюються зі зниженням мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ). Ризик виникнення переломів збільшується в разі тривалого лікування ПЕП із наявністю вірогідного взаємозв’язку при вживанні їх понад 12 років [17–19]. Ряд досліджень продемонстрував суттєве зниження МЩКТ і підвищений ризик виникнення переломів у пацієнтів, хворих на епілепсію, різного віку незалежно від певної групи ПЕП, тобто довгострокова терапія антиконвульсантами є незалежним фактором ризику зниження МЩКТ та загального рівня кальцію в сироватці крові [20]. Патофізіологічні механізми, що лежать в основі порушень кісткової системи, є, скоріше за все, мультифакторіальними. Факторами, що передують появі порушень кісткової тканини, є фізичне пошкодження, генетичні фактори, лікування ензим-індукуючими ПЕП, політерапія, вплив нападів на гіпоталамо-гіпофізарну систему та дефіцит вітаміну D. У дійсності дані щодо негативного ефекту антиконвульсантів здебільшого стосуються ензим-індукуючих препаратів [21, 22]. Багато років домінувала теорія, що ензим-індукуючі антиконвульсанти прискорюють гідроксилювання вітаміну D до його неактивних форм, що спричиняє розвиток гіпокальціємії, вторинного гіперпаратиреозу, прискорення ремоделювання кісткової тканини та більшу втрату кісткової маси. Ще одним механізмом дії ензим-індукуючих препаратів є прискорення метаболізму статевих стероїдів, що призводить до зниження рівнів ендогенних естрадіолу та тестостерону, що, у свою чергу, також спричиняє втрату кісткової маси. Саме через ензим-індукуючу властивість лікування карбамазепіном, барбітуратами та фенітоїном, за даними різних досліджень, асоціюється з вірогідним зниженням МЩКТ. Крім того, статевий розвиток у підлітків регулюється складною нейроендокринною системою, у якій центральне місце посідає гіпоталамо-гіпофізарна система, а тому потенційні, пов’язані з застосуванням антиконвульсантів порушення можуть відбиватися на кістковому метаболізмі [23].

Але, ймовірно, існують механізми формування кісткових порушень, альтернативні індукції системи цитохрому Р450 печінки, тобто, можливо, втрата кісткової маси може прискорюватися за відсутності дефіциту вітаміну D [24, 25]. При цьому припускається залучення таких механізмів, як резистентність до паратгормону, дефіцит кальцитоніну, взаємодія з обміном вітаміну К, зниження кишкової абсорбції кальцію та безпосередня дія антиконвульсантів на функцію остеобластів. При цьому залишається невідомим вплив власне епілепсії на розвиток кісткових порушень. Актуальним є пошук маркерів метаболізму кісткової тканини, що дозволили б діагностувати ранні порушення кісткового метаболізму вже в молодому віці. Залишається дискутабельним питання про те, наскільки ефективним є визначення кальцію та фосфору, що є діагностичним тестом вибору в щоденній клінічній практиці.

Саме тому метою нашої роботи було дослідження кальцій-фосфорного метаболізму і визначення гліко-заміногліканів (ГАГ) (хондроїтин-6-сульфат, хондроїтин-4-сульфат, сульфатовані ГАГ) як маркерів стану кісткової та хрящової тканини в жінок молодого віку, хворих на епілепсію.

Матеріали та методи дослідження

У дослідження було включено 30 хворих на епілепсію жінок та 20 здорових жінок, які не мали актуальної гострої або хронічної неврологічної та соматичної патології. Обстежені пацієнтки за класифікацією ВООЗ належали до осіб молодого віку (до 40 років). Основними критеріями виключення хворих з обстеження стали похилий вік, гостра або хронічна соматична патологія, зокрема супутня патологія шлунково-кишкового тракту та нирок, наявність значущої неврологічної патології, що потребувала термінового лікування та могла вплинути на перебіг епілепсії. Для визначення типів епілептичних нападів було використано Міжнародну класифікацію типів епілептичних нападів (ILAE, 1981) [26], згідно з якою нами були визначені парціальні та генералізовані епілептичні напади. Для визначення форми епілепсії було використано Міжнародну класифікацію епілепсії й епілептичних синдромів (ILAE, 1989) [27]. Частими вважалися напади, що виникали 4 рази на місяць та частіше, середньої частоти — ті, що спостерігалися 1–3 рази на місяць, рідкісними — ті, що виникали рідше ніж 1 раз на місяць.

Усім пацієнткам, окрім обов’язкових методів дослідження, проводили визначення кальцію, фосфору, глікозаміногліканів у сироватці крові для оцінки стану кісткового метаболізму: 1-ша фракція вміщувала переважно хондроїтин-6-сульфат, 2-га — хондроїтин-4-сульфат, 3-тя — високосульфатовані глікозаміноглікани (переважно кератин) [28]. Уміст окремих фракцій виражали у відсотках від загального вмісту ГАГ, який приймали за 100 %. Референтний інтервал становив: для 1-ї фракції ГАГ — 47–49 %, для 2-ї фракції ГАГ — 30–32 %, для 3-ї фракції ГАГ — 19–23 %. Референтний інтервал для кальцію становив 2,02–2,6 ммоль/л, для фосфору — 1,3–2,26 ммоль/л.

Результати

В обстежених жінок середня тривалість епілепсії становила 10,1 ± 1,2 року, середня тривалість лікування становила 8,0 ± 1,3 року. З них у 15 жінок (50 %) спостерігалися вторинно-генералізовані епілептичні напади, у 10 жінок (33,3 %) — комбінація двох та більше типів епілептичних нападів (найчастіше комплексних парціальних та вторинно-генералізованих), у 4 жінок (13,4 %) — генералізовані тоніко-клонічні напади й лише в 1 пацієнтки (3,3 %) — прості парціальні напади. У переважної більшості пацієнток було виявлено симптоматичні епілепсії: у 10 жінок (33,3 %) — наслідки нейроінфекцій, у 8 пацієнток (26,7 %) — черепно-мозкові травми, у 8 пацієнток (26,7 %) — криптогенні епілепсії, у 3 (10 %) — судинна патологія (судинні мальформації), в 1 жінки (3,3 %) — генетично обумовлена епілепсія. Фокальні епілепсії були визначені у 86,7 % випадків. 13 пацієнток мали часті епілептичні напади (43,3 %), 6 жінок (20 %) — середньої частоти та 11 хворих (36,7 %) — рідкісні.

У хворих жінок скарги на біль у кістках і/або випадіння зубів було виявлено в 26,7 % випадків. Аналіз біохімічних показників встановив, що середній показник фосфору у хворих на епілепсію жінок становив 1,58 ± 0,09 ммоль/л, у жінок контрольної групи — 1,57 ± 0,08 ммоль/л, вірогідних відмінностей між показниками виявлено не було (р > 0,05). Середній показник кальцію в групі хворих жінок становив 2,23 ± 0,06 ммоль/л і також вірогідно не відрізнявся від такого в групі контролю — 2,29 ± 0,04 ммоль/л (р > 0,05). Середні показники 1, 2 та 3-ї фракцій ГАГ для хворих становили відповідно 39,0 ± 1,2 %, 27,2 ± 0,7 %, 33,4 ± 1,1 % й мали суттєві відхилення від відповідних референтних інтервалів: середні показники 1-ї та 2-ї фракцій були знижені, середній показник для 3-ї фракції був значно підвищений. Середні показники концентрації 1-ї та 2-ї фракції ГАГ у здорових жінок становили 49,45 ± 0,98 % та 30,64 ± 0,84 % і були вірогідно вищими за такі показники у хворих жінок (р < 0,001 та р < 0,01). Середній показник 3-ї фракції ГАГ в контрольній групі становив 19,75 ± 0,54 % та був значно нижчим, ніж у жінок основної групи (р < 0,001). Однофакторний дисперсійний аналіз виявив залежність 1-ї фракції ГАГ від частоти епілептичних нападів (рис. 1), що виявлялася в зниженні її вмісту (F = 3,100, р < 0,05) у сироватці крові при частих епілептичних нападах порівняно з нападами середньої частоти та рідкісними.

Крім того, було виявлено залежність 3-ї фракції ГАГ від типу епілептичних нападів (рис. 2) у вигляді підвищення її концентрації у хворих, які мали вторинно-генералізовані, генералізовані тоніко-клонічні епілептичні напади та комбінацію декількох їх типів (F = 2,585, р < 0,05), порівняно з простими парціальними.

При значній тривалості епілепсії у хворих виявлялися знижені концентрації 1-ї фракції та підвищені — 3-ї фракції ГАГ, що підтверджувалося встановленим прямим кореляційним взаємозв’язком між 3-ю фракцією ГАГ та тривалістю епілепсії (r = 0,296; р < 0,05), а також зворотним кореляційним взаємозв’язком між 1-ю фракцією ГАГ та тривалістю захворювання (r = –0,275; р < 0,05).

Таким чином, незважаючи на відсутність суттєвих порушень кальцій-фосфорного метаболізму у хворих на епілепсію жінок, виявлено порушення вмісту гліко-заміногліканів за рахунок зниження синтезу хондроїтин-сульфатів — 1-ї фракції ГАГ (хондроїтин-6-сульфату) та 2-ї фракції ГАГ (хондроїтин-4-сульфату). Окрім віку дебюту епілепсії на вміст 1-ї фракції ГАГ у обстежених пацієнток впливали частота епілептичних нападів та тривалість перебігу захворювання. У дослідженні було виявлено також значне підвищення рівнів 3-ї фракції ГАГ (високосульфатовані — кератансульфат, дерматансульфат, гепарансульфат), значно більш виражене в пацієнток, у яких епілепсія виникла у віці до 25 років, що свідчило про порушення метаболізму сполучної тканини, характерне для системної запальної відповіді на тлі тривалого перебігу захворювання та лікування. Концентрації 3-ї фракції ГАГ у обстежених хворих також залежали від типу епілептичних нападів та тривалості захворювання. Ймовірно, що у хворих на епілепсію жінок порушується не тільки обмін хондроїтинсульфатів, які локалізовані переважно в тканинах скелету, а й обмін ГАГ іншої локалізації, зокрема тих, що містяться в печінці, нирках (гепарансульфат) та судин (дерматансульфат). Відсутність суттєвих порушень кальцитоніну як первинного регулятора секреції кальцію пояснюється відносно нормальними рівнями кальцію в сироватці крові обстежених хворих.

Висновки

1. У жінок молодого віку, хворих на епілепсію, показники кальцій-фосфорного метаболізму не є показовими для діагностики вторинних остеопатій.

2. У молодих жінок при епілепсії має місце порушення не тільки кісткового метаболізму, але й хрящового та обміну сполучної тканини в цілому, про що свідчать дисбаланс вмісту 1, 3 та 3-ї фракцій ГАГ відповідно.

3. Вираженість порушення синтезу глікозаміногліканів залежала від частоти, типу епілептичних нападів, тривалості захворювання та лікування антиконвульсантами.