Международный неврологический журнал 6 (52) 2012

Інтерес до ноотропних препаратів спалахнув доволі раптово наприкінці 60-х років минулого сторіччя, коли був синтезований пірацетам — перший представник нового класу фармакологічно активних речовин. Натомість повідомлення про позитивні ефекти пірацетаму щодо когнітивних функцій, зокрема пам’яті, збудили неабиякий інтерес власне до цих функцій: як до їх змін у віковому аспекті, так і до когнітивної складової величезної кількості неврологічних захворювань та ушкоджень нервової системи. Можна стверджувати, що саме поява нового класу препаратів буквально викликала сплеск інтере-су науковців, лікарів та, власне, і широкого загалу пацієнтів і всього суспільства до когнітивних проблем. Бурхливий розвиток когнітивної неврології, здається, досяг свого піку сьогодні — практично кожна друга публікація в спеціальній літературі тією чи іншою мірою торкається проблем когнітивної сфери, навіть у доволі екзотичних площинах (захворювання та ураження периферичної нервової системи тощо).

Але на майже 40-річному шляху розвитку цього напряму, при очевидних здобутках у розумінні механізмів та обставин утворення когнітивного дефіциту, не менш вражаючими виявились і розчарування, втрачені надії та сподівання. Це зумовлено передусім одночасним поворотом медицини у згаданий період до концепції медицини, заснованої на доказах. Боронь боже наводити критику на цей загальнопри-йнятий світоглядний підхід, але певні вади його дають інколи хоча і тимчасовий, але негативний результат у сенсі повсякденної клінічної практики.

Саме з огляду на проблеми, що виникають у рутинній практиці щодо вибору тієї чи іншої терапії, нам здалося необхідним обговорити деякі ключові моменти в зазначеному питанні і висловити свої міркування, що ґрунтуються на певному досвіді і переконаннях. Разом із тим слід наголосити, що окремі тези та положення не претендують на абсолютну істину і кожен читач має повне право на заперечення, власний погляд й інше бачення. Мета цієї публікації — насамперед спонукати до роздумів щодо порушеної проблеми і, можливо, стимулювати критичний перегляд власної практики у читачів.

По-перше, які питання і протиріччя ми вбачаємо найголовнішими у контексті ноотропної терапії? Насамперед це уявлення про механізми дії тих чи інших препаратів, їх потенції, спрямованість у клінічному сенсі. Незважаючи на довгий період досліджень, у цьому питанні досі немає визначеності. Нашу увагу привернула одна з останніх оглядових публікацій, що з’явилась у журналі Drugs 2010 року, присвячена темі, що розглядається. Автори, проаналізувавши численні дослідження, у тому числі й наявні метааналізи, підтверджують загадковість і невизначеність інтимних механізмів дії основних представників класу ноотропних препаратів. Особливо це стосується так званих рацетамів — головних представників класу (пірацетам, прамірацетам та інші). Передбачається, що пірацетам має ГАМК-міметичну дію (хоча досі не доведено, що він зв’язується з будь-яким із відомих дотепер рецепторів). Інша гіпотеза, по суті, полягає в тому, що рацетами (принаймні пірацетам) вступають у взаємодію з молекулами ліпідного слою клітинних мембран і змінюють на краще їхні рідинні властивості. Завдяки цьому кінетика рецепторних систем, вбудованих у мембрани, покращується і вони працюють більш ефективно. Це припущення може пояснити, чому ефекти пірацетаму значніші у старіючому мозку або в мозку, що піддавався будь-якому ураженню — гіпоксичному, травматичному, токсичному тощо.

Для прамірацетаму (в Україні зареєстрований під торговою маркою Прамістар) є докази in vivo, що він підвищує частоту натрій-залежного високоафінного захвату холіну в синаптосомах нейронів гіпокампа (що пояснює його активність щодо відновлення при порушеннях пам’яті за рахунок підсилення ацетилхолінового обміну в септально-гіпокампальній ділянці). Інші представники класу рацетамів на сьогодні майже припинили досліджуватись у зв’язку з недостатньо доведеною клінічною ефективністю.

Інше питання — доказова клінічна ефективність і симптоморієнтована активність. Слід зауважити, що в цьому напрямку негативну роль відіграли саме методи, що використовуються в доказовій медицині, де дизайн дослідження й обрані дослідні групи мають вирішальний вплив на висновки, результати. На нашу думку, не зовсім коректно вивчати феномени покращення пам’яті на когортах хворих із хворобою Альцгеймера чи подібними органічними прогресуючими енцефалопатіями. Глибока втрата ключових нейрональних сіток, збіднення нейрональних мереж, відповідальних за процеси пам’яті в контексті прогресуючих процесів, не можуть бути підґрунтям для вимірювання ефектів «когнітивних підсилювачів». Когнітивна функція (і пам’ять зокрема) — доволі гнучкі і динамічні процеси, що проявляються в підтримці й організації діяльності й мають критичні морфологічні критерії для реалізації. В умовах, коли перевищений поріг критичної втрати морфологічного підґрунтя для функції, очікувати її зростання, ефектів стимуляції практично нереально. Тому формальні висновки про негативні результати випробувань рацетамів на подібних когортах хворих хоча і правильні по суті, але не можуть переноситись на дію цих препаратів на когнітивну функцію взагалі. А саме так і сталося в реальному житті. Очікування, що стосуються дії рацетамів на когнітивну функцію, асоційовану з тестовими синдромами (рівень деменції), не виправдалися, і ставлення до цієї терапії стало більш прохолодним.

Але когнітивна дисфункція не обмежується тільки згаданими синдромами. Власне, вона значно більш поширена в звичайній практиці, коли не досягає рівня деменції, проте суттєво впливає на повсякденне життя. Абсолютна більшість поточних когнітивних проблем (у тому числі із пам’яттю як головною усвідомленою вадою) є минущими, оборотними, що виникають унаслідок однократних уражень (травми, інтоксикації, стресові розлади) чи на ґрунті підгострих і хронічних, переважно функціональних, розладів (тривожні порушення, депресія, психосоматичні розлади чи соматоневрологічні синдроми). При цьому матеріальний субстрат когнітивних функцій є достатньо збереженим, але його функціонування в умовах захворювання не є адекватним потребам особистості.

Між іншим, головна скарга на зниження пам’яті повинна сприйматись лікарем критично. Це суб’єктивне сприйняття хворого — перше, що усвідомлюється ним як причина його проблем, — він мимоволі «номінує» проблемну пам’ять на роль чинника. При детальному вивченні ситуації з’ясовується, що значно більші проблеми виникають у мотиваційно-вольовій сфері, прийнятті рішень і, особливо, — у сфері екзекутивних, виконавчих функцій (втома, виснажливість, неспроможність виконувати роботу, втрата інтересів та інше).

Коротко формулюючи положення статті, можна констатувати, що помірні розлади когнітивної функції є складовою широкого загалу синдромів — від тривожно-астенічних і депресивних розладів до післятравматичних, судинних (на тлі гіпертонічної хвороби, цукрового діабету, інших соматоневрологічних синдромів), інтоксикаційних уражень (алкоголізм), гормональних перебудов (клімакс) тощо. Це окремий синдром, симптомокомплекс у структурі інших синдромів, як реакція мозку на останні. І він є метою самостійної терапії. Залишається лише його виявити, відокремити, об’єднати в синдром і позначити шляхи для корекції, відновлення нормальних співвідношень між компонентами когнітивної системи. Формально ми можемо називати такий напрям терапії «підсиленням когнітивної функції», пам’ятаючи, натомість, про синдромне спрямування наших зусиль, ставлення до терапії як до окремого симптому. Таким чином, підхід, викладений у публікації, можна вважати як синдромним, так і симптомним, особливо якщо мати на увазі переважно функцію пам’яті.

Особливо важливим моментом у стратегії лікування ноотропними препаратами (вказаного класу) є усвідомлення пацієнтом, по-перше, суті його порушень і, по-друге, спрямування терапії (мета, умови терапії й очікувані кінцеві результати). Він повинен уявляти (і це відповідальність лікаря, міра його компетентності), що комплекс порушень повсякденної діяльності, який є наслідком того чи іншого захворювання або травми, по суті, є розладом когнітивної сфери (з домінуючими порушеннями пам’яті чи виконавчих функцій тощо) і що ці порушення мають переважно тимчасовий, динамічний характер та потенційно є курабельними. Обраний лікарем засіб має комплексну дію, спрямовану на ті чи інші симптоми, і результатом має бути покращення того чи іншого дефіциту. Передумовою одужання є комплайєнтність пацієнта щодо дози та терміну лікування.

І ще одне важливе зауваження. По суті, когнітивна функція людини, незважаючи на відмінності окремих складових, є в широкому розумінні праксисом. Тобто набутими спроможностями — і у користуванні пам’яттю, і у виконавчих функціях, і у гностичному сенсі, мові, письмі, рахуванні, читанні, соціальній діяльності тощо. Отже, будь-яке відновлення порушень можна позначити ширшим, ніж лікування, поняттям — реабілітація. Те, про що йде мова, — когнітивна реабілітація. А реабілітація, за визначенням, є активним процесом, постійним тренуванням праксису, відновленням нормального рівня навичок (користування пам’яттю, виконавчі функції, гнозис, навчання тощо). Тому, на нашу думку, основна проблема у повсякденному, рутинному призначенні ноотропів, препаратів, що підсилюють когнітивні функції, полягає в пасивному їх призначенні — тільки в режимі лікування. Натомість розуміння їх призначення як підсилювачів процесу когнітивної реабілітації, що підтримують і супроводжують цей процес, може принести значно більші результати. Наприклад, при скаргах на помітне погіршення пам’яті в структурі, скажімо, післякомоційного синдрому або астенічного тривожного чи депресивного розладу призначення курсу ноотропної терапії повинно поєднуватись із конкретними завданнями для розвитку функції (запам’ятовування віршів, читання текстів, розв’язування задач чи навіть розгадування кросвордів). Повсякденне тренування на тлі прийому препарату наочно продемонструє пацієнту результат і не буде тільки «загальним враженням». Цей принцип стосується й інших когнітивних сфер.

Щодо конкретного препарату, то, за нашими враженнями й уподобаннями, слід звернути увагу на прамірацетам. Він визнано вважається в цілому класі рацетамів найбільш потужним щодо активації когнітивних функцій [1]. Тому і використовується в значно менших, ніж пірацетам, дозах (стала середня терапевтична доза — 1200 мг на добу). Ряд проведених експериментальних та клінічних досліджень [2–5] продемонстрував ефективність прамірацетаму щодо проблем із пам’яттю та інших когнітивних дисфункцій у широкому спектрі клінічних ситуацій (хронічні судинні захворювання мозку, синдром м’якої когнітивної недостатності, післятравматичні, післяінсультні стани). Але важливою виявилась спроможність препарату позитивно впливати на депресію.

Як уже зазначалось вище, когнітивна дисфункція є практично облігатним розладом у широкому загалі захворювань та уражень нервової системи, як органічних, так і функціональних (на даному етапі нашого розуміння цих розладів та процесів!). Це стосується в тому числі і депресій. Відомо, що частота депресивних розладів у популяції значно перевищує діагностований наразі рівень — більшість залишається схованою за фасадом інших розладів та синдромів. З іншого боку, депресивний розлад є практично обов’язковим компонентом багатьох хронічних захворювань (починаючи від хронічних больових синдромів, інсомній тощо), хоча й не діагностується належним чином і не визначається як терапевтична мішень. Однак наслідком навіть прихованого депресивного компоненту є когнітивне зниження (від гіпомнестичних порушень до гіпосоціалізації). Таким чином, прамірацетам може в широкому сенсі слугувати препаратом вибору для мети корекції когнітивних і депресивних порушень, навіть коли вони є вторинними в структурі іншого, визначеного синдрому чи захворювання. Тільки одна необхідна умова для досягнення планованої мети: слід пам’ятати, що за своєю природою вказані вище розлади є хронічними, складними за механізмом, виникають за довгий період, використовуючи в негативному сенсі пластичність та адаптивність мозку, створюючи ригідні патологічні мережі в ньому. Тому й застосування препаратів ноотропної спрямованості, за визначенням, має бути хронічним — принаймні 12–18 тижнів (для курсу прамірацетаму), а бажано і довше. Тоді є можливість спостерігати не за патоморфозом наявного синдрому, а за саноморфозом його та його складових. І, як підкреслювалось вище, процес лікування прамірацетамом повинен бути активуючим супроводом загального процесу реабілітації хворого — у когнітивному та фізичному розумінні.

Давайте розглянемо синдром когнітивних порушень на прикладі хронічного порушення мозкового кровотоку (ХПМК), який ми здебільшого розглядаємо як дисциркуляторну енцефалопатію. Такі хворі звертаються за допомогою до невролога, коли їх починають турбувати головний біль, запаморочення, підвищена стомлюваність. Саме на цьому вони акцентують увагу, але більш детальне опитування та спостереження дають нам змогу розгледіти, що саме неспецифічні скарги на погіршення пам’яті, концентрації уваги, емоційні зміни передують більш вираженим клінічним проявам неврологічної симптоматики. Повільне поступове прогресування захворювання, неспецифічність скарг дає можливість запідозрити депресію мозкового кровотоку, як результат — порушення зв’язку між відділами кори головного мозку та субкортикальними структурами (синдром відокремлення). Провівши диференціальну діагностику, визначившись у можливих причинах виникнення такої клінічної ситуації, слід насамперед зосередитись на лікуванні захворювання, що стало морфологічним субстратом для когнітивних порушень. Так, у патогенезі ХПМК головними чинниками є артеріальна гіпертензія та атеросклероз. Саме тому ефективним заходом запобігання прогресуванню захворювання слід вважати вплив саме на ці судинні фактори ризику. А лікування когнітивних порушень доцільно проводити Прамістаром. Так ми зможемо впливати як на клініку, так і на прогноз захворювання, беручи до уваги складові загального процесу реабілітації хворого. Отже, це був невеличкий відступ, потрібний у контексті питання, що розглядається.

З огляду на загальну діагностичну клінічну практику, що, на жаль, домінує в нашій країні (зрозуміло, що домінування ще не робить її апріорі правильною), більшість випадків звернень до невролога кваліфікують як дисциркуляторну енцефалопатію чи хронічну недостатність мозкового кровообігу, тому слід зауважити таке. В абсолютній більшості згаданих випадків подібна кваліфікація ґрунтується на узагальненому стандартному наборі скарг: головні болі, запаморочення (несистемне головокружіння), втомлюваність, порушення сну тощо. Нелінивий невролог ще «підкаже напрямок» запитанням про пам’ять (хто у віці після 40–50 буде задоволений своєю пам’яттю, порівнюючи її з пам’яттю в молоді роки?). І «пазл» діагнозу майже склався, особливо при повідомленні, що тиск став поводитися якось дивно, і серденько періодично нагадує про себе неприємними відчуттями, і взагалі… А між тим перед лікарем сидить активна людина, яка продовжує жити, працювати, опікуватись собою та близькими і в якої при всьому бажанні при формальному неврологічному тестуванні не можна знайти суттєвих відхилень! Можна сказати, що це тільки початок, а далі передбачається ціла купа прогресуючих неврологічних дефіцитів у всіх відомих сферах — від рухової до когнітивної! Насправді, це здебільшого фантазії. Ну не спостерігаємо ми такої шаленої кількості прогресуючих неврологічних станів, пов’язаних із судинними проблемами, що описані у відповідній класифікації. Нині інсульти, інфаркти спостерігаємо як логічне продовження нелікованих артеріальних гіпертензій, неконтрольованого перебігу атеросклерозу, цукрового діабету, ожиріння, неактивного способу життя та ін.

Чомусь рука не піднімається написати: «Без ознак локального та/або органічного ураження нервової системи» (об’єктивних ознак дійсно немає!). Навпаки, вона, як рука ворожки, віщує недобре майбутнє у вигляді не тільки «недостатності», а й невдовзі повного «пересихання» мозкового кровотоку!

Між тим людина звернулася за допомогою (і це є фактом!), вона має певний розлад, синдром, який на поліклінічному рівні не може бути уточненим: за браком часу, неможливістю отримати кваліфіковане обстеження у психолога, психіатра, внаслідок неволодіння лікарем діагностичним інструментарієм (шкальні оцінки, експериментальне дослідження хоча б тої ж пам’яті, щоб переконатись, що вона у всіх аспектах перебуває в межах або ледь виходить за вікову норму). Але клінічне відчуття, досвід можуть позначити синдром емоційних, м’яких когнітивних розладів тощо, який доволі добре пояснює сукупність скарг і зниження повсякденної активності. І ці синдроми є легітимними діагностичними категоріями, ними користується світ і коригує їх поряд із лікуванням коморбідної артеріальної гіпертензії, дисліпідемії, цукрового діабету та ін. До речі, найчастіше застосовуючи саме ноотропні препарати. І жодного протиріччя тут немає, жодної зради святих принципів вітчизняної медицини…

Просто на одні й ті самі речі можуть бути різні погляди (особливо коли брати до уваги все ж таки доказову медицину!).