Журнал «» 6 (26) 2012

Несмотря на то, что артериальная гипертензия (АГ) у пациентов трудоспособного возраста является самым распространенным кардиологическим заболеванием, только в 8 % случаев АГ встречается в изолированном виде, а в остальных случаях она сочетается с одним, двумя и более факторами кардиоваскулярного риска. Так, в 20–22 % случаев АГ сочетается с гиперлипидемией (преимущественно гиперхолестеринемией), в 30 % случаях — с гиперлипидемией и избыточной массой тела (или ожирением), тогда как у 32 % больных имеются АГ, дислипидемия, ожирение и различные нарушения углеводного обмена [1, 2].

Поэтому АГ все чаще рассматривается в настоящее время как одна из патологий, объединенных в понятие «метаболический синдром» (МС). Кроме АГ, МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией (ГИЕ), которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обменов [3].

При этом зачастую АГ является одним из первых клинических проявлений МС [3], «вершиной айс­берга», основание которого находится значительно ­глубже.

На прогноз течения АГ влияет генетическая предрасположенность к развитию МС.

Было показано, что и АГ, и другие компоненты МС наследуются полигенно.

Генами, ассоциированными с АГ, считаются такие гены, как: ангиотензиноген; гены ангиотензинпревращающего фермента; ангиотензина II; a­аддуцина; альдостеронсинтетазы; рецепторов ангиотензина II, трансформирующего фактора роста 1, глюкозо­6­фосфатдегидрогеназы, липопротеидной липазы, эндотелиальной NO­синтетазы, простациклиновой синтетазы, соматотропного гормона, панкреатической фосфолипазы, SA­ген, рецепторов глюкокортикоидов, инсулина, a₂­ и b₂­адренергических рецепторов, рецепторов дофамина­1b [4].

Генами, ассоциированными с абдоминальным ожирением, являются гены: нейропептида Y; гомолога агутисвязанного белка; a­меланоцитстимулирующего гормона; кокаин­ и амфетаминрегулируемых транскриптаз; проопиомеланокортина; прогормона конвертазы­1; пероксисомального пролифератора активированных рецепторов типа g; фактора некроза опухолей­a (ФНО­a); фратаксина, глюкагона, грелина [4].

 Инсулинорезистентность (ИР) — также полигенная патология, в развитии которой могут иметь значение мутации генов субстрата инсулинового рецептора (IRS­1 и IRS­2), b₃­адренорецепторов, разобщающего протеина (UCP­1), а также молекулярные дефекты белков сигнального пути инсулина (глюкозные транспортеры) [5].

И в дальнейшем в 40–50 % случаев, чаще в результате хронического переедания и гиподинамии ,генетическая предрасположенность реализуется фенотипически проявлением МС (причем гиподинамия является более существенным фактором риска, чем переедание [6]).

До настоящего времени обсуждается вопрос: что первично — ИР или абдоминальное ожирение. Приводятся аргументы в пользу обеих «первопричин». Не исключено, что каждая из них может самостоятельно запускать процесс формирования МС и АГ.

Во­первых, жировая ткань — не инертный склад организма, а регулятор жизнедеятельности других органов и тканей. На сегодняшний день установлено, что адипоциты служат важным источником ряда сигнальных молекул паракринного и эндокринного действия, участвующих в патогенезе МС, таких как лептин; ФНО­a (кахексин); интерлейкины­1, ­6, ­8 (ИЛ­1, ­6, ­8); ингибитор активатора плазминогена I типа (ИАП I); белок­стимулятор ацилирования; ангиотензин II; резистин; адипсин; белок, родственный протеину агути; транcформирующий фактор роста b (ТФР­b); адипофилин; адипонектин; перилипин и др. (всего около 50) [4].

Лептин — основной сигнал для гипоталамуса о насыщении и стимулятор динамического действия пищи, активатор дифференцировки и функций Т­хелперов 1­го типа, промотор остеогенеза. Он способствует росту производных мезодермы, повышает симпатический тонус [7]. Считается, что гиперлептинемия всегда сопровождает МС [8]. Лептин напрямую и через стимуляцию секреции соматотропина усиливает процессы ангиогенеза, что при МС может способствовать поражению сосудов. Лептин оказывает стимулирующее действие на симпатоадреналовые реакции и при МС способствует АГ [9–11]. Лептин вырабатывается и за пределами жировой ткани — в желудке, мышцах, сердце, мозге и сосудах, состояние которых при МС закономерно нарушается, а лептиновый рецептор экспрессирован на клетках сосудистой стенки и в миокарде. Гиперлептинемию при МС связывают с патогенезом гипертрофии миокарда, хронической сердечной недостаточности и ангиопатии, свойственных многим пациентам с АГ [12].

Кахексин (ФНО­a) — цитокин­регулятор преиммунного и иммунного ответов, индуктор апоптоза и некробиоза, его продукция существенно возрастает при инсулинорезистентных формах ожирения и связана с абдоминальным жиром в особенности. Этот цитокин тормозит тирозин­протеинкиназную активность рецептора инсулина и экспрессию глюкозного переносчика GLUT­4 в мышцах и самих липоцитах [13,14]. Липоциты при повреждении и перегрузке жиром секретируют кахексин вместе с другими провоспалительными липокинами (интерлейкинами) — ИЛ­6, ИЛ­8 и ИЛ­1, что ведет к характерному для МС нарастанию концентрации C­реактивного белка и сдвигу соотношения гемостатических и антигемостатических механизмов в тромбофилическую, прокоагулянтную сторону.

Ингибитор активатора плазминогена I типа (ИАП I) способствует прикреплению липоцитов к межклеточным структурам, он снижает активность антигемостатических механизмов сосудистой стенки и плазмы. Это сочетается с продукцией адипоцитами фибриногена и других протромботических регуляторов и может способствовать АГ и сердечно­сосудистым осложнениям МС, а также диабетической ангио­патии [15].

Ангиотензиноген и ангиотензин II также вырабатываются в адипоцитах, причем их продукция при МС усиливается и у носителей МС коррелирует с АГ.

Резистин — пептид, индуцируемый при дифференцировке липоцитов из фибробластов [16]. При МС его концентрация повышена. Резистин вызывает инсулинорезистентность гепатоцитов и мышечных клеток in vivo и in vitro [17].

Адипсин, будучи центральным антагонистом лептина, стимулирует центр голода в гипоталамусе. У лиц с МС при пищевом цикле «голод — насыщение» может нарушаться нормальное чередование выделения липоцитами лептина и адипсина [18].

Гомолог агути­протеина у людей блокирует в гипоталамусе рецепторы a­меланоцитстимулирующего гормона (a­МСГ) 3­го и 4­го типов, что ведет к торможению анорексигенного лептинзависимого эффекта a­МСГ, обусловливает лептинорезистентность гипоталамуса, вызывает полифагию и ожирение [19].

Трансформирующий фактор роста a — противовоспалительный цитокин, ингибитор коллагеназ и эластаз, медиатор фиброплазии [20]. Интересно, что данный цитокин не только препятствует гемопоэтической трансформации костного мозга, но и служит мощным индуктором тромбоцитарных факторов роста, способствуя тем самым ангиогенезу и атерогенезу [21].

Адипонектин — пожалуй, на сегодня главный кандидат на роль «защитника организма» от развития МС. При МС его концентрация также сильно снижается обратно пропорционально доле абдоминального жира. Данный цитокин служит противовоспалительным агентом, конкурентным антагонистом ФНО­a, сдерживает активацию макрофагов, сенсибилизирует ткани к действию инсулина, ускоряет окисление глюкозы в мышцах, подавляет глюконеогенез [22, 23].

Хотя взаимосвязь между АГ, ИР и ГИЕ до сих пор продолжает активно обсуждаться, данные патологии имеют общие патогенетические звенья развития и прогрессирования.

В развитии АГ при синдроме ГИЕ задействованы следующие механизмы. Повышенное содержание инсулина в крови:

— блокирует трансмембранные ионообменные механизмы (Na⁺­, K⁺­ и Са²⁺­зависимой АТФазы), повышая тем самым содержание внутриклеточного Na⁺ и Са²⁺, уменьшая содержание K⁺, что приводит к увеличению чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям;

— повышает реабсорбцию Na⁺ в проксимальных и дистальных канальцах нефрона, способствуя задерж­ке жидкости и развитию гиперволемии и способствуя тем самым повышению содержания Na⁺ и Са²⁺ в стенках сосудов;

— стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что влечет за собой сужение артериол и увеличение сосудистого сопротивления;

— стимулирует активность симпатической нерв­ной системы, что приводит к увеличению сосудистого тонуса;

— стимулирует активность ренинангиотензиновой системы.

Все эти эффекты в совокупности способствуют повышению артериального давления.

Атерогенная дислипидемия, как компонент МС, чаще встречается при центральном (висцеральном) типе ожирения. Именно этот тип ожирения обычно связан с высоким уровнем триглицеридов (ТГ). В результате активации липолиза образуется большое количество неэстерифицированных жирных кислот в крови, которые в избытке поступают из жировых клеток в портальную циркуляцию и печень. В условиях гипергликемии и гиперинсулинемии печень, использующая в качестве энергосубстрата жирные кислоты, начинает синтезировать из глюкозы большое количество ТГ, что сопровождается повышением концентрации в крови липопротеинов очень низкой и низкой плотности (ЛПОНП, ЛПНП), которые несут холестерин к клеткам, и снижением липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) — транспортеров холестерина из клеток к печени. Поступление ЛПНП в клетки в нормальных условиях происходит в результате захвата их специализированными рецепторами, которые синтезируются в клетке аппаратом Гольджи и находятся в специальных углублениях, получивших название «окаймленная ямка». Избыток внутриклеточного холестерина выводится ЛПВП. Процесс взаимодействия ЛП с рецепторами характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью. Развивающаяся дислипопротеинемия имеет атерогенный характер, поскольку дефицит ЛПВП снижает способность организма к удалению избытка холестерина (ХС) из клеток стенок сосудистого русла посредством обратного транспорта ХС в печень [24].

Наиболее вероятной представляется такая последовательность обменных расстройств при МС: развитие МС начинается на фоне полигенных наследственных дефектов и алиментарно­гиподинамического образа жизни с абдоминального ожирения, приводящего к формированию липотоксического повреждения адипоцитов, недостаточности их депонирующей функции и дефицита адипонектина [25]. Затем на фоне нарушения метаболических функций гепатоцитов возникает группа нарушений, которая состоит из гиперинсулинемии, гипертриглицеридемии, гипо­a­холестеринемии, АГ и СД 2­го типа, что ускоряет атерогенез и формирует сердечно­сосудистые и тромботические осложнения [16, 24].

Данные литературы отмечают также высокую сопряженность нарушений пуринового обмена, в частности гиперурикемии (ГУЕ), с ожирением, АГ, нарушениями углеводного и жирового обмена, инсулинорезистентностью и сахарным диабетом (СД).

В 2002 г. ГУЕ была также предложена Американской ассоциацией клинических эндокринологов в качестве одного из основных критериев МС и на сего­дня рассматривается как маркер сердечно­сосудистого риска, а на этапе развития сердечной недостаточности — и как риск­фактор неблагоприятного прогноза [26, 27].

На прогноз АГ также влияет и сопутствующая патология в виде сахарного диабета (СД) и атеросклероза. Показано, что частота инфаркта миокарда у больных СД с АГ была в 3,5 раза, а инсульта — в 16,5 раза выше, чем при СД без АГ [28]. Таким образом, СД и АГ — два взаимоотягощающих компонента развернутого осложненного МС, поражающих множество органов­мишеней: сердце и магистральные сосуды, почки, головной мозг, микрососудистое русло практически всех внутренних органов [27].

Имеются данные, что у лиц с МС суммарный сердечно­сосудистый риск развития инфаркта миокарда (оценен по модели PROCAM, Германия) в ближайшие 8 лет составит 30 %, что в 5 раз выше по сравнению с группой изолированной АГ и в 2 раза выше по сравнению с группой с сочетанием АГ и гиперхолестеринемии [2]. Проспективное исследование Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factors Study показало, что среди больных с МС ИБС развивалась в 3–4 раза чаще, смертность от ИБС была в 3 раза выше, а смерт­ность от всех причин — в 2 раза выше по сравнению с пациентами без МС [29]. В исследовании ARIC Study было показано, что у лиц с МС случаи развития ишемического инсульта были в 2 раза чаще по сравнению с контрольной группой [30].

Следует добавить, что к настоящему времени общепринятой точкой зрения является то, что один из важнейших факторов риска развития и прогрессирования АГ — возраст. Получены данные, что «скачок» вероятности появления АГ приходится на весьма узкий возрастной диапазон 32–35 лет, а затем до 55–60 лет продолжается ее крутой линейный рост с некоторым снижением скорости роста после 60 лет. При этом достаточно четко можно выделить три возрастных диапазона, для которых характерны особенности структурно­функционального состояния сердечно­сосудистой системы и метаболического статуса у пациентов с АГ. С учетом этих обстоятельств можно предположить, что АГ, манифестирующая в возрасте до 35 лет, по механизмам своего развития отличается от АГ, появившейся в возрасте 35–55 и, соответственно, старше 55 лет. Как следствие, комбинации факторов риска, влияющих на манифестацию АГ, и связанных с нею патологических изменений (поражения органов­мишеней, метаболические нарушения, ассоциированные клинические состояния) в организме в различных возрастных диапазонах могут иметь различный характер [31].

В настоящее время проблемой МС все больше начинают интересоваться неонатологи и педиатры. Внутриутробная гипотрофия или увеличенная масса тела при рождении, искусственное вскармливание на первом году жизни, повышенный показатель индекса массы тела (ИМТ) в детском возрасте предрасполагают к развитию ИР и являются факторами риска развития МС и диабета 2­го типа в зрелом возрасте [4]. Появляются данные, что многие биологически активные вещества, в частности витамины, способны влиять на развитие МС во взрослом возрасте. Например, показана ассоциация между сниженным уровнем витамина D и факторами высокого риска кардио­васкулярных заболеваний у лиц уже подросткового возраста. Причем корреляции уровня витамина D с высоким артериальным давлением, гипергликемией и маркерами МС не зависели от таких факторов, как ожирение, физическая активность, раса/этническая принадлежность [32]. На прогноз течения АГ, кроме возраста, влияет пол больного. По данным С.А. Шальновой (2006), в России АГ регистрируется у 36,9 % мужчин и 42 % женщин, причем если до 50 лет распространенность этого заболевания преобладает в мужской популяции, то после 50­летнего рубежа у женщин АГ регистрируется значительно чаще, чем у мужчин [33]. Для возрастного диапазона 50–60 лет описана еще одна эпидемиологическая особенность АГ — изменение ее характера (Гогин Е.Е. и др., 2005) [34]. Притом что систолическое артериальное давление продолжает прогрессивно увеличиваться, диастолическое артериальное давление, наоборот, начинает уменьшаться. Накоплены данные, позволяющие предполагать, что женщины, имеющие в анамнезе осложнения беременности (преэклапсию, гестационный диабет, АГ и др.), являются группой риска развития в дальнейшем кардиоваскулярной патологии и сахарного диабета, т.е. беременность может рассматриваться как стресс­тест, предсказывающий здоровье женщины в последующей жизни [35].

Кроме пола и возраста в современной литературе поднимаются вопросы расовой неоднородности МС. В ходе популяционного исследования, выполненного в Финляндии, выяснилось, что за последние 10 лет ХХ века финны как нация стали намного более «метаболически отягощенными»: значительно увеличилось количество людей с избыточной массой тела, нарушениями липидного обмена, в то же время АД в среднем стало ниже. Это говорит о том, что на популяционном уровне, как и у отдельных индивидуумов, в конкретный момент могут преобладать различные компоненты МС. Соответственно, на конкретном этапе может потребоваться, например, не антигипертензивная, а только липидоснижающая терапия [36]. Описано, что пациенты славянской этнической принадлежности с АГ и МС имеют более выраженные показатели абдоминального ожирения и гипертрофии левого желудочка, а также более высокие уровни лептина и базального инсулина, нежели лица корейского этноса. При этом у лиц славянской этнической принадлежности наблюдается более выраженное преобладание симпатической гиперактивности, не зависящей от времени суток, низкий циркадный профиль частоты сердечных сокращений, повышение скорости утреннего подъема АД. У лиц корейской этнической принадлежности с АГ и МС чаще, чем у славян, встречается нарушение толерантности к глюкозе [37].

Также была установлена взаимосвязь между АГ в рамках МС и риском внезапной сердечной смерти (ВСС). Было показано, что мужчины с МС имели 90% увеличение риска смертности от ИБС: более чем двукратное увеличение риска ВСС и 65% статистически недостоверное увеличение невнезапной смерти. После учета влияния таких факторов, как возраст, курение, холестерин, внезапная смерть или фатальный инфаркт миокарда у близких родственников и физическая активность, увеличение риска смерти, ассоциированное с «чистым» МС, составило 56 % для смертности от ИБС, 68 % — для ВСС и 38 % — для невнезапной смерти. Анализ взаимосвязи смертности с отдельными компонентами МС показал, что таковая имеется только с ожирением [38]. Также существует большое число публикаций, свидетельствующих о том, что МС является фактором, предрасполагающим к фибрилляции предсердий (ФП), благоприятным фоном для реализации факторов риска ФП. В качестве примера можно привести исследование K. Umetani et al., 2007 [39]. Авторами были обследованы 592 пациента без очевидных структурных изменений сердца. Мультивариантный регрессионный анализ показал, что МС является значимым риск­фактором пароксизмальной ФП, не связанным с размерами левого предсердия (> 44 мм) или возрастом (> 70 лет). По мнению авторов, в основе высокого риска ФП при МС может лежать алиментарное ожирение.

Из вышеприведенных фактов видно, что АГ и МС — это комплекс патогенетически связанных порочных кругов с взаимно отягощающим влиянием его составляющих друг на друга. Поэтому в литературе имеются лишь немногочисленные работы относительно собственно прогноза течения АГ на фоне МС, да и только для определенных ограниченных категорий больных.

Было отмечено, что наличие метаболических нарушений у больных с ГБ в возрасте 50–59 лет существенно не влияет на структуру сопутствующей ИБС и выраженность СН, однако способствует более частому развитию АГ II стадии с большими уровнями САД и ДАД. Наличие сопутствующих метаболических нарушений снижает выживаемость больных с АГ, что начинает проявляться в возрасте 59 лет. Вероятность дожить до 61 года составляет для больных с ГБ 94,6 %, при наличии метаболических нарушений — 89,2 % [40].

Предложена формула изобретения, целью которого является разработка способа прогноза риска развития МС у женщин 45–55 лет в зависимости от наличия патологии щитовидной железы и причины менопаузы по совокупности информативных клинических признаков. Поставленная цель достигается с помощью вычисления прогностического индекса, в результате чего можно делать вывод, есть ли у пациентки риск развития метаболического синдрома в ближайшие пять лет или нет [41].

Таким образом, несмотря на многие спорные моменты, взгляд на проблему АГ через призму МС имеет большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, данное состояние является обратимым и при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или уменьшения выраженности основных его проявлений, а с другой стороны, оно предшествует возникновению таких болезней, как сахарный диабет 2­го типа и атеросклероз — заболеваний, которые наряду с АГ в настоящее время являются основными причинами повышенной смертности населения [1].

Влияя даже на один из компонентов МС, можно добиться заметного улучшения за счет компенсации изменений в других звеньях его патогенеза. Например, снижение веса вызовет снижение АД и нормализацию метаболических нарушений, а гипогликемическая терапия наряду с компенсацией углеводного обмена приведет к снижению АД и улучшению показателей липидного обмена [42, 43]. Гиполипидемическая терапия может способствовать повышению чувствительности тканей к инсулину и улучшению показателей углеводного обмена. Грамотно подобранная гипотензивная терапия помимо основного действия нередко улучшает показатели углеводного, липидного обмена и повышает чувствительность тканей к инсулину. Эффективность лечения во многом зависит от глубокого понимания врачом природы МС и знания основных и дополнительных механизмов действия лекарственных препаратов, применяемых для его лечения.

Таким образом, необходимо осмысление уже полученных результатов, а также дальнейшее накопление данных, для чего требуется проведение длительных широкомасштабных проспективных исследований с учетом генетических аспектов, возраста, пола, этнической принадлежности больных, наличия у них компонентов МС и конкретной сопутствующей патологии.