Журнал «» 6 (26) 2012

Известно, что на долю инсульта приходится примерно 10 % смертей во всем мире и он является ведущей причиной неврологической инвалидизации среди пациентов. После развития инсульта 30­дневная смертность оценивается на уровне 10 %, а среди тех больных, которые выжили, спустя 6 месяцев 50 % нуждаются в посторонней помощи при выполнении повседневной деятельности. Было подсчитано, что на лечение инсульта приходится более 4 % всех прямых затрат на здраво­охранение, что в Великобритании составляет 9  млрд фунтов стерлингов, а в США — 40 млрд долларов. В дополнение к этому имеется большое количество непрямых затрат, связанных с лечением постинсультных деменций, депрессий, эпилепсии, последствий падений и переломов и т.д. [1, 2].

Таким образом, инсульт является одной из актуальнейших медицинских проблем современного общества. Можно было бы поднимать большое количество вопросов, связанных с данной патологией. В рамках настоящего обзора мы акцентировали свое внимание на особенностях применения золотого стандарта — ацетилсалициловой кислоты (АСК) в низких дозах — для профилактики и лечения ишемических инсультов, включая оценку ее эффективности по сравнению с другими препаратами и возможности применения в режимах комбинированной терапии.

Применение ацетилсалициловой  кислоты в низких дозах  для первичной профилактики ишемических инсультов

Вопрос о том, можно ли применять ацетилсалициловую кислоту в низких дозах для первичной профилактики серьезных сердечно­сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, ишемический инсульт, и обусловленной ими смертности, остается одним из наи­более дискутируемых в современной медицине. Чтобы найти на него ответ, в 2009 и 2012 гг. были выполнены два соответствующих метаанализа.

В метаанализ, выполненный Antithrombotic Tria­lists' (ATT) Collaboration в 2009 г. [3], было включено 6 рандомизированных исследований, в которых АСК (преимущественно в низких дозах) назначалась с целью первичной профилактики серьезных сердечно­сосудистых осложнений — инфаркта миокарда, инсульта или сосудистой смерти (95 000 пациентов). Многие пациенты имели разнообразные факторы риска, такие как гипертензия, сахарный диабет, табакокурение и т.д.

В результате было выяснено, что назначение АСК с целью первичной профилактики приводило к 12% пропорциональному снижению частоты развития серьезных сосудистых осложнений (0,51 % в год в группе с АСК и 0,57 % в год в контрольной группе, p < 0,0001), главным образом за счет снижения на 1/5 частоты развития нефатального инфаркта миокарда (0,18 и 0,23 % в год, p < 0,0001). Однако влияние на частоту инсультов не было достоверным (0,20 и 0,21 % в год, p = 0,4; геморрагические инсульты 0,04 и 0,03 % в год, р = 0,05; другие инсульты 0,16 и 0,18 % в год, р = 0,08). Различия в частоте сосудистой смертности также не были достоверными (0,19 и 0,19 % в год, р = 0,7). Вместе с тем прием АСК был связан с увеличением риска развития крупных желудочно­кишечных и экстракраниальных кровотечений (0,10 и 0,07 % в год, p < 0,0001).

Таким образом, результаты выполненного метаанализа поставили под сомнение целесообразность применения АСК для первичной профилактики, поскольку снижение частоты развития серьезных сосудистых осложнений (главным образом нефатального инфаркта миокарда) сопровождалось одновременным ростом частоты крупных желудочно­кишечных и экстракраниальных кровотечений. Как видно, АСК не снижала частоту развития ишемических инсультов.

При выполнении метаанализа 2012 г. [4, 5] были учтены еще 3 рандомизированных исследования, которые были опубликованы с момента выхода предыдущего метаанализа (выборка увеличилась до 100 000 индивидуумов). В результате было выявлено, что в среднем за 6 лет профилактической терапии АСК уменьшила общую частоту сердечно­сосудистых осложнений на 10 %, главным образом за счет снижения частоты нефатального инфаркта миокарда. При этом риск развития значимых кровотечений увеличился на 30 %. Авторы метаанализа подсчитали, что для того, чтобы предотвратить риск развития одного сердечно­сосудистого осложнения, АСК необходимо назначить 120 индивидуумам, в то время как для развития одного значимого кровотечения препарат должны получить 73 человека. Достоверного снижения смертности от сердечно­сосудистых причин при приеме АСК обнаружено не было.

Следовательно, результаты метаанализа 2012 г. подтвердили невозможность применения АСК для первичной профилактики, поскольку риск развития значимых кровотечений превышал достигаемое снижение в общей частоте сердечно­сосудистых осложнений (главным образом нефатального инфаркта миокарда).

Пытаясь ответить на вышепуказанный вопрос о целесообразности назначения АСК в низких дозах для первичной профилактики, Американская рабочая группа по профилактическим мероприятиям (U.S. Preventive Services Task Force) пошла иным путем [6, 7]. Исследователи взяли разные возрастные группы мужчин и женщин (из статей, опубликованных после 2002 г.) и оценили у них соотношение «выгоды/риски» в зависимости от 10­летнего риска развития инсультов (сначала для 1 %, затем для 2, 3 и т.д.). Применение АСК считали целесообразным в том случае, когда выгоды (количество инсультов, которое удается предотвратить) превышали риски (количество развивающихся желудочно­кишечных кровотечений).

После применения подобного подхода удалось выяснить, что назначение АСК для первичной профилактики инсультов является обоснованным у женщин:

— в возрасте 50–59 лет, если 10­летний риск развития инсульта равен или больше 3 %;

— в возрасте 60–69 лет, если 10­летний риск развития инсульта равен или больше 8 %;

— в возрасте 70–79 лет, если 10­летний риск развития инсульта равен или больше 11 %.

Назначение АСК для первичной профилактики инсультов у мужчин не было целесообразным.

Для оценки 10­летнего риска развития инсультов читатели, владеющие английским языком, могут обратиться к следующим сайтам.

Онлайн­калькуляторы для расчета 10­летнего риска развития инсульта:

— шкала риска Рейнольдса (http://www.reynoldsriskscore.org; www.cardioneurology.ru/literatura/shkaly/rejnolds.html);

— Фрамингемский калькулятор риска (http://www.stroke­education.com/riskometer.php; http://www.cardioneurology.ru/literatura/shkaly/framingem.html).

В ряде других руководств, например в Руководстве Американской ассоциации сердца по первичной профилактике сердечно­сосудистых заболеваний и инсульта, в Руководстве Британского объединенного общества по профилактике сердечно­сосудистых заболеваний в клинической практике также рекомендуется назначать АСК в том случае, когда риск развития серьезных сердечно­сосудистых осложнений превышает некоторую пороговую величину [8, 9].

Вместе с тем авторы вышеупомянутых метаанализов, как и большинство других исследователей, не согласны с применением вышеописанного подхода, подразумевающего, что АСК должна назначаться пациентам с высоким риском развития серьезных сердечно­сосудистых осложнений.

Авторы метаанализа 2009 г. [3] ссылаются на то, что в подобных рекомендациях допускается, что либо риск  развития кровотечений остается приблизительно постоянным с течением времени, либо он зависит только от возраста (последнее как раз и имело место в рекомендациях Американской рабочей группы по профилактическим мероприятиям). Однако в ходе метаанализа было показано, что возраст вместе с другими факторами риска, которые увеличивают вероятность развития серьезных сердечно­сосудистых осложнений, также увеличивает и риск развития кровотечений (иными словами, табакокурение, например, увеличивает не только риск развития инфаркта и инсульта, но также и риск кровотечений). Если учитывать это, то, по мнению авторов, выгоды и риски при приеме АСК остаются примерно сбалансированными даже у людей с умеренно повышенным риском развития серьезных сердечно­сосудистых осложнений. Как известно, если выгоды не превышают риски, препарат применять нецелесообразно.

Авторы метаанализа 2012 г. [4] сообщили, что по мере роста частоты серьезных сердечно­сосудистых осложнений в плацебо­группе увеличивался наблюдаемый эффект и в группе с АСК — увеличивалось количество предотвращаемых серьезных сердечно­сосудистых осложнений. Однако риск развития кровотечений всегда превышал величину наблюдаемого положительного эффекта АСК, что делает применение этого препарата нецелесообразным.

Авторы обоих метаанализов допустили, что в отдельных случаях по усмотрению врача АСК все же может быть назначена для первичной профилактики серьезных сердечно­сосудистых осложнений. Однако критерием такого назначения является лишь собственный опыт врача.

Выводы: ацетилсалициловая кислота в низких дозах не должна рутинно назначаться для первичной профилактики ишемического инсульта. Такое назначение может быть сделано лишь отдельным пациентам, исходя из собственного опыта врача.

Назначение ацетилсалициловой  кислоты в низких дозах в острый  период ишемического инсульта

Представляет особый интерес ответ на вопрос о том, как назначение АСК в низких дозах в острый период инсульта влияет на наблюдаемую инвалидизацию, смертность, вероятность рецидивирования инсульта и ряд других клинических показателей.

В 2003 г. сотрудничество Cochrane опубликовало систематический обзор [10], включавший 9 рандомизированных контролируемых исследований, в которых АСК назначалась не позже 14­го дня после развития острого ишемического инсульта (41 399 пациентов). Необходимо отметить, что 98 % данных, включенных в систематический обзор, были взяты из 2 исследований, в которых АСК назначалась в дозах 160–300 мг один раз в день в течение 48 ч после развития инсульта. Максимальная длительность наблюдения за пациентами, включенными в систематический обзор, составила 6 мес.

В результате было выяснено, что к концу периода наблюдения лечение АСК приводило к достоверному снижению смертности и потребности пациентов в посторонней помощи (отношение шансов (ОШ) = 0,94; 95% ДИ (доверительный интервал) 0,91–0,98). В абсолютных цифрах это означает, что на каждую 1000 пролеченных пациентов на 13 больше выживало и не требовало посторонней помощи в группе лечения АСК по сравнению с контрольной группой. В дополнение к этому прием АСК увеличивал шансы полного восстановления после инсульта (ОШ = 1,06; 95% ДИ 1,01–1,11). В абсолютных цифрах это означает, что на каждую 1000 пролеченных пациентов на 10 больше полностью восстанавливалось после инсульта в группе АСК по сравнению с контрольной группой. Лечение АСК приводило к развитию 2 дополнительных клинически манифестирующих геморрагических инсультов на каждую 1000 пролеченных пациентов, что в значительной степени перекрывалось снижением на 7 случаев рецидивирования ишемических инсультов и примерно на 1 случай легочной эмболии в расчете на каждую 1000 пролеченных пациентов.

Авторы пришли к выводу, что АСК в дозе 160–300 мг/день при пероральном приеме (или per rectum, если вследствие инсульта пациент не глотает), начатом в течение 48 ч после развития ишемического инсульта, уменьшает риск раннего рецидивирования инсульта без значительного риска развития ранних геморрагических осложнений и улучшает долговременные исходы.

Одной из альтернативных стратегий ведения острого периода ишемического инсульта является назначение антикоагулянтной терапии. В связи с этим несколько ранее, в 2002 г., сотрудничество Cochrane выполнило еще один систематический обзор [11], в ходе которого была поставлена задача сравнить достоинства и недостатки АСК и антикоагулянтов при данной патологии.

В систематический обзор было включено 4 рандомизированных контролируемых исследования, в которых АСК и/или антикоагулянты (нефракционированный или низкомолекулярный гепарин) назначались не позже 14­го дня после развития острого ишемического инсульта (16 558 пациентов).

В результате было выяснено, что АСК и антикоагулянты были равноэффективными в отношении снижения смерти или необходимости в посторонней помощи при длительном наблюдении (ОШ 1,07; 95% ДИ 0,98–1,15). Антикоагулянты оказались худшим выбором, чем АСК, поскольку немного, но достоверно увеличивали смертность в конце периода наблюдения  (ОШ =  1,10; 95% ДИ 1,01–1,29), что было эквивалентно 20 дополнительным смертям в расчете на 1000 пролеченных пациентов по сравнению с АСК. Кроме того, антикоагулянты достоверно увеличивали риск клинически манифестирующих геморрагических инсультов (ОШ = 2,35; 95% ДИ 1,49–3,46) и крупных экстракраниальных кровотечений (ОШ = 1,94; 95% ДИ 1,20–3,12). Авторы отмечают, что подобные побочные эффекты антикоагулянтов значительно перевешивают их способность достоверно снижать частоту клинически манифестирующего тромбоза глубоких вен (ОШ = 1,20; 95% ДИ 0,07–0,58) по сравнению с АСК.

Интересным было и то, что комбинированное назначение нефракционированного гепарина и АСК не превышало эффективность АСК, назначенной в виде монотерапии. Лишь в ходе подгруппового анализа было показано, что комбинация низких доз нефракционированного гепарина и АСК проявляла почти достоверную тенденцию к большей эффективности по сравнению с монотерапией АСК. Авторы подчеркнули, что для того, чтобы поставить окончательную точку в этом вопросе, необходимо проводить дополнительные исследования.

Авторы систематического обзора заключили, что антикоагулянты не обладают никакими преимуществами перед АСК при назначении в остром периоде ишемического инсульта. Учитывая, что назначение антикоагулянтов связано с увеличением риска возможных осложнений, препаратом первого выбора для лечения острой фазы ишемического инсульта должна быть признана АСК.

Хорошо известно, что назначение тромболитической терапии улучшает функциональные исходы острого ишемического инсульта, однако риск смерти и геморрагических инсультов при их применении остается высоким. Соответственно, совместное назначение тромболитических средств с АСК может еще больше усугублять возможные риски.

Чтобы ответить на вопрос о целесообразности назначения подобной терапии, был выполнен post hoc (апостериорный) анализ исследования MAST­I (Multicenter Acute Stroke Trial, Italy — Многоцентровое исследование острого инсульта, Италия) [12]. В ходе выполнения этого исследования сравнивали комбинированную терапию стрептокиназой и АСК (156 пациентов) с монотерапией стрептокиназой (157 пациентов).

В ходе post hoc анализа удалось выяснить, что комбинированная терапия достоверно увеличивала раннюю смертность на 3–10­й день лечения по сравнению с монотерапией (53 и 30 смертей соответственно; ОШ = 2,1; 95% ДИ 1,2–3,6). Причины смерти в группе с комбинированной терапией были преимущественно церебральными (42 и 24 соответственно; ОШ = 2,0; 95% ДИ 1,3–3,7) и связанными с геморрагическим инсультом (22 и 11 соответственно; ОШ = 2,2; 95% ДИ 1,0–5,0).

Исследователи заключили, что совместное назначение стрептокиназы и АСК в остром периоде ишемического инсульта приводит к увеличению риска ранней смертности, по всей вероятности вследствие церебральных геморрагических осложнений. Как следствие, всякий раз, когда назначаются тромболитические средства, АСК назначаться не должна.

Рекомендации различных авторитетных организаций в целом совпадают с вышеизложенными данными. В частности, Американская ассоциация сердца (American Heart Association) и Американская ассоциация по изучению инсульта (American Stroke Association) рекомендуют начинать прием АСК в дозе 325 мг в течение 24–48 ч после развития симптомов, однако не во время 24 часов тромболитической терапии [2, 13]. Американская коллегия врачей — специалистов по заболеваниям грудной клетки (American College of Chest Physicians) рекомендует принимать АСК в дозе 160–325 мг/день, не позднее 48 ч после появления симптомов, если не проводится тромболитическая терапия [2, 14].

Выводы: назначение ацетилсалициловой кислоты в дозе 160–300 мг/день в течение 48 ч после развития ишемического инсульта приводит к снижению наблюдаемых осложнений и смертности, увеличивает долю пациентов с полным восстановлением после инсульта, уменьшает вероятность раннего рецидивирования инсульта, улучшает долговременный прогноз. При этом наблюдаемые выгоды превышают некоторое увеличение риска возможных геморрагических осложнений. Ацетилсалициловая кислота и антикоагулянты оказались равноэффективными в остром периоде ишемического инсульта, однако антикоагулянты в большей степени увеличивали смертность, риск развития геморрагических инсультов и крупных экстракраниальных кровотечений. Учитывая это, ацетилсалициловая кислота должна быть признана препаратом первого выбора для лечения острой фазы ишемического инсульта. В то же время ацетилсалициловая кислота не должна назначаться одновременно с тромболитическими средствами из­за значительного увеличения риска возможных геморрагических осложнений.

Применение ацетилсалициловой  кислоты в низких дозах  для вторичной профилактики  ишемических инсультов

Если больной в прошлом перенес острый ишемический инсульт, то возникает естественное желание предотвратить рецидивирование инсульта в последующие годы его жизни. Ниже в трех блоках мы приводим современные данные о возможностях применения АСК для вторичной профилактики ишемических инсультов.

А. В 2002 г. научное сотрудничество Antithrombotic Trialists' Collaboration опубликовало результаты метаанализа [15], цель которого сводилась к тому, чтобы выяснить, способна ли антиагрегантная терапия (разные препараты, включая АСК) предотвращать развитие серьезных сердечно­сосудистых осложнений (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, смерть) у пациентов с высоким риском развития этих осложнений (т.е. у пациентов, которые ранее перенесли сердечно­сосудистые заболевания, находятся в остром периоде сердечно­сосудистых заболеваний или имеют ряд других предрасполагающих факторов). В метаанализ было включено 287 рандомизированных исследований (опубликованных до сентября 1997 г.), в рамках которых у 135 000 пациентов антиагрегантную терапию сравнивали с контролем, а у 77 000 пациентов сравнивали различные режимы антиагрегантной терапии между собой.

В результате было выяснено, что назначение антиагрегантной терапии приводило к снижению риска развития всех серьезных сосудистых осложнений на 25 %. Эта цифра представляет собой композит 34% снижения риска развития нефатального инфаркта мио­карда, 25% снижения риска развития нефатального инсульта и снижения на 1/6 риска смерти от сосудистых причин.

Авторы метаанализа отметили, что аспирин был наиболее хорошо изученным антиагрегантным средством, и дозы 75–100 мг/день были не менее эффективны, чем более высокие ежедневные дозы.

Б. Поскольку было выяснено, что антиагрегантная терапия (разные препараты) действительно снижает риск развития тромбозов у пациентов, перенесших сердечно­сосудистые заболевания, возникла необходимость выяснить, каков вклад в эти результаты непосредственно АСК.

В связи с этим в 2005 г. был опубликован обзор, в котором результаты вышеупомянутого исследования Antithrombotic Trialists' Collaboration были пересчитаны для АСК [16].

Было выяснено, что прием ацетилсалициловой кислоты позволяет предотвратить не менее 10–20 фатальных и нефатальных сердечно­сосудистых осложнений в расчете на каждую 1000 пациентов, пролеченных в течение 1 года.

В. Наконец, после того как было показано, что АСК снижает риск развития серьезных сердечно­сосудистых осложнений при назначении с целью вторичной профилактики, было интересно оценить, как это отражается непосредственно на риске развития ишемических инсультов.

В упоминавшийся нами ранее метаанализ, выполненный Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration в 2009 г. [3], было включено также 16 рандомизированных исследований, в которых АСК (преимущественно в низких дозах) назначалась с целью вторичной профилактики серьезных сердечно­сосудистых осложнений — инфаркта миокарда, инсульта или сосудистой смерти (17 000 пациентов).

В результате было выяснено, что назначение АСК приводило к большему абсолютному снижению частоты развития серьезных сердечно­сосудистых осложнений (6,7 % в год в группе с АСК по сравнению с 8,2 % в год в контрольной группе, p < 0,0001) с недостоверным увеличением частоты геморрагических инсультов, но снижением примерно на 1/5 общей частоты инсультов (2,08 и 2,54 % в год, р = 0,002) и коронарных осложнений (4,3 и 5,3 % в год, p < 0,0001). Как видно, прием АСК приводил к уменьшению риска развития ишемических инсультов примерно на 20 %.

Стоит отметить, что эффективность АСК, назначаемой с целью вторичной профилактики серьезных сердечно­сосудистых осложнений, не вызывает споров: абсолютное большинство исследователей согласно с данным подходом, и соответствующие рекомендации приведены в подавляющем большинстве клинических руководств по всему миру.

Выводы: ацетилсалициловая кислота, назначаемая в дозе 75–100 мг/день в составе вторичной профилактики, снижает риск развития ишемических инсультов на 20–25 %.

Причины неэффективности  ацетилсалициловой кислоты,  назначаемой в составе первичной профилактики, и резистентности к ней у отдельных пациентов  при назначении в составе вторичной профилактики

Сразу необходимо сделать оговорку, что поиск ответов на поставленные вопросы не закончен, и поэтому сегодня продолжаются исследования в данном направлении. Тем не менее накоплен ряд данных, которые будут полезны для ознакомления как практикующим врачам, так и научной общественности.

Действительно, выглядит интригующе, что если в составе первичной профилактики ишемических инсультов АСК неэффективна, то в составе вторичной профилактики эффективность препарата достигает 20–25 %. В своем обзоре N.M. Smith и соавт. [17] объясняют это следующим образом. От всех инсультов на долю ишемических приходится 85 %, внутрицеребральных геморрагических — 10 % и субарахноидальных геморрагических — 5 %. При этом первопричины инсультов также варьируют. Кортикальные инсульты (60 % от всех инсультов) связаны обычно с формированием церебрального тромбоза in situ или с эмболией в церебральные сосуды из каротидных артерий или сердца. По всей видимости, в этом случае тромбоциты играют большую роль в формировании инсульта. В то же время лакунарные инсульты (25 % от всех инсультов) связывают обычно с липогиалинозом конечных артерий — процессом, в который тромбоциты, как правило, не вовлекаются. Ишемические инсульты в вертебробазилярном бассейне (15 % от всех инсультов) могут развиваться как вследствие тромбоза in situ/эмболии, так и вследствие липогиалиноза. Из представленной информации следует, что около 50 % инсультов развиваются по механизмам, не требующим активации тромбоцитов. Как следствие, АСК оказывается неэффективной в первичной профилактике инсультов.

При назначении же АСК для вторичной профилактики ишемических инсультов эффективность препарата становится отчетливо выраженной. Авторы обзора связывают это с двумя причинами. Во­первых, при вторичной профилактике АСК назначают пациентам, заведомо попадающим в группу высокого риска развития тромбоэмболических осложнений (после первого инсульта вероятность второго значительно выше). Уже сам по себе этот факт увеличивает соотношение «выгоды/риски» для АСК в сторону выгод. Кроме того, произошедший инсульт (независимо от его патогенеза) вызывает активацию тромбоцитов, которая персистирует длительное время и, по­видимому, ответственна за рецидивирование инсульта. Поскольку рецидивы инсультов возникают при непосредственном участии тромбоцитов, АСК оказывается весьма эффективной при назначении ее в данной ситуации (как средства вторичной профилактики).

Исследователи пытаются также разобраться и с тем, почему при назначении в составе вторичной профилактики у некоторых пациентов АСК оказывается неэффективной: несмотря на прием препарата, происходит развитие ишемического инсульта.

К сегодняшнему дню удалось установить следующие возможные причины резистентности к АСК [18]: плохой комплайенс, назначение неадекватной дозы, антагонистическое взаимодействие препаратов, генетический полиморфизм циклооксигеназы­1, увеличенная скорость обновления тромбоцитов, усиление роли нетромбоцитарных путей образования тромбоксана и др.

Тем не менее нужно отметить, что пока в арсенале врачей нет стандартизированных подходов к диагностике и эффективной борьбе с резистентностью к АСК.

Выводы: отсутствие эффективности ацетилсалициловой кислоты в составе первичной профилактики ишемического инсульта может быть связано с меньшей ролью тромбоцитов в патогенезе первого ишемического инсульта. При назначении ацетилсалициловой кислоты в составе вторичной профилактики у отдельных пациентов наблюдается резистентность (отсутствие эффекта).

Заключение

Данные доступных исследований, метаанализов, систематических обзоров и международных рекомендаций не подтверждают эффективность ацетилсалициловой кислоты в первичной профилактике ишемического инсульта. Вместе с тем ацетилсалициловая кислота признана препаратом первого выбора для лечения острого периода ишемического инсульта и его вторичной профилактики.