Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (446) 2013 (тематический номер)

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся забросами (рефлюксом) в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, возникающими вследствие нарушений моторно-эвакуаторной функции эзофагогастродуоденальной зоны, которые проявляются симптомами, беспокоящими больного, и/или развитием осложнений [1]. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что распространенность ГЭРБ в странах Западной Европы, Северной и Южной Америки составляет 10–20 % [2], в Москве достигает 23,6 %, в городах России (исследование МЭГРЕ) — 13,3 % [3].

Наиболее характерными симптомами ГЭРБ являются изжога и регургитация (отрыжка содержимым желудка), а наиболее распространенным осложнением — рефлюкс-эзофагит (РЭ). Даже в отсутствие повреждения пищевода изжога и регургитация существенно ухудшают самочувствие и снижают качество жизни больного, что определяет необходимость лечения эндоскопически негативной формы ГЭРБ. Рефлюкс-эзофагит выявляют примерно у трети больных. Его длительное течение может приводить к таким осложнениям ГЭРБ, как стриктура пищевода, пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода. Поэтому своевременная диагностика и адекватное лечение ГЭРБ рассматриваются в качестве мероприятия, снижающего популяционный риск аденокарциномы пищевода.

Доказана связь гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) с рядом внепищеводных проявлений — хроническим кашлем, бронхиальной астмой и ларингитом рефлюксной природы и др. [4]. Таким образом, клинические проявления ГЭРБ разнообразны, но общим и обязательным является их причинно-следственная связь с ГЭР.

Гастроэзофагеальному рефлюксу способствует градиент давления, направленный из желудка в пищевод, обусловленный тем, что внутрибрюшное давление превышает внутригрудное. Противостоит ему антирефлюксный барьер, поддерживающий зону высокого давления между желудком и пищеводом. Он представлен двумя компонентами: сфинктерным (внутренним), определяемым тонусом нижнего пищеводного сфинктера (НПС), и внесфинктерным (наружным), включающим дополнительные анатомические образования: диафрагмально-пищеводную связку (ножки диафрагмы), острый угол Гиса (угол между стенками пищевода и желудка), длину абдоминального сегмента пищевода и расположение НПС в брюшной полости, круговые мышечные волокна кардиального отдела желудка, розетку кардии. Внутренний компонент противодействует градиентам давления, вызванным действием гладкой мускулатуры желудка, а наружный — градиентам давления, вызванным дыхательной скелетной мускулатурой (брюшной и грудной) [5]. ГЭР возникает при неэффективности этого запирательного механизма, в первую очередь при несостоятельности НПС.

Недостаточность НПС может быть следствием снижения давления покоя, а также увеличения частоты и продолжительности эпизодов его транзиторных расслаб­лений (ТР НПС) [6]. Тонус НПС может резко снижаться под действием ряда стимулов, таких как курение, употребление жиров, алкоголя, прием ряда лекарственных препаратов (нитраты, антагонисты кальция, М-холиномиметики, антихолинергические, бензодиазепины, эстрогены и др.). В качестве одной из причин прогрессирующего увеличения числа больных ГЭРБ называют рост потребления продуктов, содержащих большие концентрации нитратов и пищевых консервантов, что может потенцировать чрезмерное расслабление НПС [7]. Снижение тонуса НПС прогрессирует с возрастом, при развитии мышечной атрофии.

Физиологическое значение ТР НПС заключается в выпускании проглоченного с пищей воздуха. Основной причиной их возникновения является растяжение верхней части желудка воздухом или пищей [8]. У больных ГЭРБ наблюдается больше эпизодов ТР НПС, чем у здоровых. При этом увеличивается не только абсолютное количество, но и доля ТР НПС, ассоциированных с рефлюксом. Кроме того, у здоровых ГЭР, возникающий при ТР НПС, сопровождается усилением вторичной перистальтики, обеспечивающей удаление рефлюксата из пищевода. Напротив, у больных ГЭРБ регистрируется снижение перистальтической активности пищевода [9].

Другим важным фактором, способствующим возникновению ГЭРБ и отягощающим ее течение, является грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД). При формировании ГПОД НПС перемещается из зоны высокого внутрибрюшного в зону низкого внутригрудного давления, происходит разобщение внутреннего и наружного компонентов антирефлюксного барьера, что нарушает его нормальное функционирование. Анатомическое строение антирефлюксного барьера нарушается при укорочении длины НПС менее 2 см, внутрибрюшной части менее 1 см, снижении давления покоя менее 6 мм рт.ст. При ГПОД страдает пищеводный клиренс и увеличивается частота ТР НПС [10].

Возникновению ГЭР способствует повышение внутрибрюшного (например, при ожирении, беременности, запоре, метеоризме) или внутрижелудочного давления (нарушения опорожнения желудка, функциональной или органической природы желудочный или дуоденальный стаз). Избыточный вес рассматривается как фактор, который повышает риск возникновения или учащения ГЭР не только за счет увеличения внутрибрюшного давления, но также и вследствие повышения риска возникновения ГПОД. Провоцируют ГЭР длительные наклоны туловища вперед и горизонтальное положение тела.

ГЭР и сопутствующие ему симптомы наиболее часто наблюдаются после приема пищи [11], что отчасти объясняется стимуляцией кислотопродукции желудка. Вместе с тем пища обладает буферным эффектом, следствием которого является уменьшение кислотности желудочного содержимого и увеличение внутрижелудочного pH с 1,0–2,0 до > 2,5 [12]. При изучении чувствительности пищевода с применением кислоты с разным уровнем pH было показано наличие порога pH приблизительно 2,5, при превышении которого кислота редко вызывает симптомы [13, 14]. Вот почему появление обусловленных рефлюксом симптомов после еды выглядело не вполне логичным и потребовало объяснения.

При детальной оценке уровня pH в различных отделах желудка у здоровых добровольцев Fletcher и соавт. доказали, что после приема пищи на поверхности содержимого желудка в зоне гастроэзофагеального со­единения образуется слой небуферизованной кислоты, названный «кислотным карманом» [15]. Он и является источником кислоты, поступающей в дистальный отдел пищевода.

Определяющим фактором кислотности рефлюксата является положение «кислотного кармана» относительно диафрагмы. Установлено, что 74–85 % всех эпизодов ГЭР были кислотными при расположении «кислотного кармана» выше или на одном уровне с диафрагмой, в то время как при его положении ниже диафрагмы кислотными были лишь 7–20 % рефлюксов [16]. С эпизодами повышенной кислотности в пищеводе и повреждением пищевода коррелирует и размер ГПОД [17]. Уменьшение размера ГПОД снижает риск развития кислотного рефлюкса в 2–4 раза [18], что объясняет более дистальное размещение «кислотного кармана» относительно диафрагмы. Таким образом, положение «кислотного кармана» и размер ГПОД тесно связаны друг с другом и являются основными факторами риска развития кислотного рефлюкса и ГЭРБ [19].

Результат воздействия ГЭР на слизистую оболочку пищевода определяется составом, длительностью воздействия (определяемого адекватностью пищеводного клиренса) и собственной резистентностью слизистой оболочки пищевода. Прослеживается выраженная связь между вероятностью развития РЭ и длительностью закисления пищевода. Однако апикальная мембрана многослойного эпителия пищевода является кислото­устойчивой [20], поэтому принципиально важным является поступление в просвет пищевода активированного соляной кислотой пепсина. В экспериментальных исследованиях было показано, что добавление к соляной кислоте пепсина сопровождается более значительным повреждением пищевода, чем при воздействии только соляной кислоты [21]. Кроме кислотного ГЭР, клиническую симптоматику и воспаление могут вызывать компоненты дуоденального содержимого [22].

Основными целями терапии ГЭРБ являются купирование и контроль симптомов, улучшение самочувствия и качества жизни, лечение и предотвращение осложнений, прежде всего РЭ. Теоретически, исходя из патогенеза заболевания, в качестве основных направлений такой терапии рассматривают уменьшение объема и модификацию состава рефлюктанта, повышение антирефлюксной функции НПС, снижение градиента давления, направленного из желудка в пищевод, усиление клиренса (очистки) пищевода. При этом, поскольку в основе патогенеза ГЭРБ лежит ГЭР, наиболее обоснованными являются методы, направленные на предотвращение эпизодов кислотного рефлюкса. В связи с этим наиболее интересной мишенью является воздействие на состав «кислотного кармана».

Лечение ГЭРБ предусматривает рекомендации по изменению образа жизни и диеты, фармакотерапию (антисекреторные препараты, прокинетики, антациды, альгинаты), при неэффективности которых возможно хирургическое лечение (фундопликация).

В качестве альтернативных рассматриваются две стратегии медикаментозного лечения. Первая из них, поэтапно возрастающая, предусматривает на начальном этапе лечения изменение образа жизни и соблюдение диеты, а также применение антацидов или альгинатов для купирования симптомов. При неэффективности назначаются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Вторая стратегия — поэтапно снижающаяся, при которой изначально лечение проводится ИПП, а после достижения клинического и эндоскопического эффекта переходят на прием поддерживающих доз ИПП или терапию по требованию [23]. Этот подход базируется на результатах метаанализов работ, посвященных сравнительной оценке эффективности блокаторов желудочной секреции, в которых было показано, что частота заживления эрозий слизистой оболочки пищевода в течение 12 недель лечения при применении ИПП превышает 80 %, а при использовании блокаторов Н2-рецепторов гистамина не достигает 50 % [24]. Таким образом, по­этапно снижающаяся стратегия имеет существенное преимущество у больных с РЭ [25].

Важно отметить, что долгосрочная терапия и использование высоких доз ИПП потенциально ассоциированы с рядом побочных эффектов, к числу которых относят кишечные инфекции, перелом бедренной кости и другие [26]. Кроме того, больным, у которых планируется длительное лечение ИПП (при рефлюкс-эзофагите и пищеводе Барретта), должна быть проведена диагностика и эрадикация Helicobacter pylori. Это связано с тем, что такое лечение у инфицированных Н.pylori больных без эрадикации способствует прогрессированию атрофии слизистой оболочки желудка [1, 27]. С учетом рисков больные должны получать ИПП по показаниям и столь длительно, сколько требует клиническая ситуация, при этом предпочтительны минимальные, но эффективные дозы. В связи с этим проводится изучение эффективности иных доступных препаратов для лечения ГЭРБ, в частности альгинатов, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с ИПП.

У большинства больных эндоскопически негативной ГЭРБ независимо от того, получают они лечение или нет, заболевание не склонно к прогрессированию [28]. Следовательно, основными целями их лечения являются быстрое купирование и контроль симптомов, что обеспечивает нормализацию самочувствия и качества жизни больных. У этой весьма неоднородной категории больных преимущества поэтапно снижающейся стратегии не столь очевидны. В ряде случаев симптомы могут успешно купироваться антацидами или контро­лироваться альгинатами [29].

Антациды нейтрализуют соляную кислоту, инактивируют пепсин, адсорбируют желчные кислоты и лизолицетин, стимулируют секрецию бикарбонатов, оказывают цитопротективное действие, поэтому способны быстро, но не длительно уменьшить выраженность или купировать изжогу. Однако в многочисленных работах, посвященных оценке сравнительной эффективности препаратов, назначаемых для лечения РЭ, показано, что даже в высоких дозах антациды не более эффективны, чем плацебо [30]. Возможные побочные эффекты антацидов (перегрузка солями алюминия, запор, гиперкальциемия, влияние на всасывание других препаратов, в частности, антибиотиков) ограничивают продолжительность их применения. В настоящее время антацидам отводится роль средства скорой помощи для быстрого устранения изжоги.

Основным механизмом действия альгинатов (препарат Гевискон1) является их антирефлюксный эффект. При приеме внутрь альгинаты реагируют с кислотой в просвете желудка, в результате чего формируется невсасывающийся альгинатный гелевый барьер. Альгинатный «плот» плавает на поверхности содержимого желудка и физически препятствует возникновению ГЭР. Альгинаты действуют так же быстро, как антациды, но продолжительность их эффекта значительно больше [31]. При однократном приеме Гевискон купирует изжогу в среднем через 3,3 мин, Гевискон форте — через 3,6 мин [32]. Структура рафта (от англ. raft — плот) может оставаться в желудке до 4 часов [33], при условии приема препарата через 30 минут после еды. Быстрое наступление и значительная продолжительность антирефлюксного эффекта, а также отсутствие системного действия позволяют использовать альгинаты для монотерапии у больных ГЭРБ.

Исследования продемонстрировали их хороший профиль безопасности и эффективности при подавлении симптомов ГЭРБ, а также при облегчении проявлений РЭ [33].

Исследование ВИА АПИА показало, что курсовое лечение альгинатом (Гевискон форте по 10 мл 4 раза в день через 30–40 минут после приема пищи и на ночь) к 7-му дню стойко купировало изжогу у 48,6 %, регургитацию — у 64,6 % больных, исходно испытывавших эти симптомы. Продолжение лечения обеспечило прирост его эффективности: к 14-му дню изжога не возникала у 84,2 %, регургитация — у 88,5 % больных, что нашло отражение в значимом улучшении всех тестируемых показателей самочувствия и качества жизни больных [34]. В опубликованных ранее работах значительное облегчение симптомов рефлюкса при приеме Гевискона было отмечено у 74–81 % больных [33].

Кроме того, в исследовании ВИА АПИА была отработана тактика ведения больных с изжогой, впервые обратившихся к врачу. Выраженность симптомов у больных с эндоскопически негативной формой заболевания и с РЭ не отличается [35, 36]. Поэтому для выявления и оценки повреждения пищевода необходимо провести ЭГДС. Как правило, в день обращения к врачу это сделать трудно. Альгинат быстро устраняет симптомы, при этом в отличие от ИПП он не препятствует последующей диагностике H.pylori и, при необходимости, эрадикации. Эффективность Гевискона для облегчения и купирования изжоги не отличается у больных с эндоскопически негативной ГЭРБ и РЭ. Это позволяет рекомендовать его в качестве препарата выбора для инициального лечения впервые обратившихся больных на диагностическом этапе. Если при последующей эндоскопии будет верифицирована эндоскопически негативная форма ГЭРБ, а назначенное лечение избавит больного от симптомов, его следует продолжить в качестве патогенетической терапии. При РЭ необходимо назначить лечение ИПП.

Поскольку эффект ИПП наступает не сразу и может пройти несколько дней, прежде чем симптомы будут купированы, в начале лечения ИПП следует сочетать с альгинатами. При сопоставлении эффективности комбинированной терапии (ИПП и альгинат) и монотерапии ИПП у больных эндоскопически негативной ГЭРБ было показано, что полное купирование симптомов с отсутствием изжоги 7 дней подряд и более достоверно чаще наблюдалось в первой группе (56,7 против 25,7 %) [37]. Комбинация ИПП и альгината позволяет назначать минимальные дозы ИПП, что повышает безопас­ность лечения. Важен факт отсутствия фармакокинетического взаимодействия альгинатов и ИПП [38].

Логично полагать, что прекращение симптома после приема препарата, обладающего антирефлюксным действием, служит доказательством связи симптома и ГЭР. Исходя из этого, в качестве скринингового метода диагностики ГЭРБ предложен альгинатный тест (чувствительность 96,7 %, специфичность 87,7 %): оценка эффективности однократного приема 20 мл суспензии Гевискон при изжоге [39]. Быстрое устранение изжоги дает основание врачу поставить диагноз ГЭРБ. Сохранение или неполное купирование изжоги является поводом для углубленного инструментального обследования больного.

В заключение отметим, что в основе патогенеза ГЭРБ лежит гастроэзофагеальный рефлюкс, источником которого является «кислотный карман», поэтому лечение направлено на его устранение. Альгинаты обладают физическим антирефлюксным эффектом, что позволяет использовать их как для быстрого устранения, так и для контроля симптомов ГЭРБ. Купирование изжоги при однократном приеме альгината (альгинатный тест) является дополнительным критерием диагноза ГЭРБ.