Международный неврологический журнал 7 (53) 2012

Глобальне постаріння населення безпосередньо пов’язане з проблемою якості життя осіб старшого віку. У Програмі досліджень з політики відносно старіння у ХХ сторіччі, очолюваної ООН, одним із пріоритетних завдань є забезпечення здорового, активного й продуктивного довголіття, що визначається значною мірою станом центральної нервової системи в цілому й інтелектуально­мнестичної сфери зокрема.

Останніми роками особлива увага нейрогеронтологами приділяється додементним когнітивним розладам, а саме синдрому помірних когнітивних порушень (ПКП), що діагностично визначається як синдром із певними ознаками погіршення пам’яті й/або загальним когнітивним зниженням при відсутності даних щодо наявності синдрому деменції [2, 7, 14]. Найчастіше когнітивні порушення виникають на фоні нейродегенеративного процесу, судинних розладів та при їх поєднанні. На особливу увагу в людей похилого віку заслуговують когнітивні порушення при хронічній цереброваскулярній патології [1, 4, 10, 12].

На сучасному етапі при лікуванні вікзалежних когнітивних розладів різного ступеня вираженості найбільш визнаним є застосування специфічних засобів, що продемонстрували свою ефективність як коректори нейротрансмітерного дисбалансу [1, 2, 4, 6, 8, 12]. При лікуванні когнітивних розладів на додементному рівні особливу увагу приділяють препаратам, що впливають на дофамінергічну та норадренергічну системи. Теоретичним підґрунтям для застосування дофамінергічних та норадренергічних препаратів при недементних когнітивних порушеннях є кореляції вікового послаблення пам’яті та уваги з дефіцитом у вказаних нейротрансмітерних системах. Було встановлено, що в процесі старіння в головному мозку закономірно розвивається певна дофамінергічна недостатність [1, 3, 5, 6, 8, 11, 20, 23]. Про це свідчить зменшення біодоступності D2­рецепторів смугастих тіл за даними позитронно­емісійної томографії головного мозку людей похилого віку порівняно з особами молодого віку [16, 23, 24]. Простежується вірогідна кореляція між указаними нейрохімічними змінами й вираженістю когнітивних порушень лобного типу [4, 10, 13, 15, 18]. Передбачається, що в основі цієї кореляції лежить недостатність дофамінергічної активації лобних часток із боку вентральної зони кори середнього мозку (так званий мезокортикальний дофамінергічний шлях) [4, 6, 23, 24]. Для розвитку вікзалежної когнітивної дисфункції також мають значення порушення норадренергічної іннервації кіркових відділів головного мозку. Когнітивна роль норадренергічної медіації обумовлена її участю в забезпеченні необхідного рівня концентрації уваги, процесах обробки сенсорної інформації та мнестичній діяльності. Із віком відбувається зменшення кількості нейронів блакитної плями (locus cоereleus). Так, у період з 2­го до 8–9­го десятиліття життя ступінь втрати нейронів становить 30–50 % [6, 9, 13].

Усе це стало підставою для використання препарату Проноран (пірибедил) — агоніста D2/D3 дофамінових рецепторів й антагоніста пресинаптичних a­адренорецепторів у хворих старшого віку з синдромом помірних когнітивних порушень на фоні дисциркуляторної енцефалопатії. За експериментальними даними, пірибедил, блокуючи a₂­адренорецептори, сприяє посиленню вивільнення ацетилхоліну в лобній корі та дорсальному гіпокампі, що також може покращувати когнітивне функціонування [19]. Слід відзначити, що дофамінергічні та норадренергічні ефекти пірибедилу обумовлюють додаткову вазоактивну дію препарату на церебральну та периферичну мікроциркуляцію. Покращення мікроциркуляції, збільшення вивільнення ендотеліального NO на фоні прийому пірибедилу були показані в експериментальних роботах [19]. Також у клінічних дослідженнях був продемонстрований позитивний вплив препарату на емоційно­вольову сферу у хворих старших вікових груп [9]. Комплексний механізм дії Пронорану робить його застосування особливо привабливим для осіб старших вікових груп.

Метою нашого дослідження була оцінка ефективності застосування препарату Проноран при синдромі помірних когнітивних порушень на фоні дисциркуляторної енцефалопатії в осіб старшого віку.

Матеріал та методи дослідження

У клінічне дослідження були включені 27 хворих старшого віку із синдромом помірних когнітивних порушень на фоні дисциркуляторної енцефалопатії ІІ стадії. Середній вік в обстежуваній групі хворих становив 70,45 ± 1,58 року. Середній бал за даними тесту MMSE — 26,13 ± 0,09, тривалість змін у когнітивній сфері — 3,33 ± 0,22 року. Середня сума років навчання становила 12,87 ± 0,58.

Терапія проводилася препаратом Проноран пер­орально в дозі 50 мг 1 раз на добу протягом 3 місяців. Пацієнти з хронічними захворюваннями, зокрема гіпертонічною хворобою, отримували супутню базову терапію, схема якої не змінювалася протягом 3 місяців до початку дослідження, а також у період дослідження і не включала будь­яких інших судинних, ноотропних або психотропних препаратів, здатних вплинути на результати дослідження. Діагностика синдрому ПКП встановлювалася відповідно до модифікованих діагностичних критеріїв R. Petersen и J. Touchon, 2004 [2, 7, 14].

Методи дослідження: загальноклінічне обстеження, що включало тест оцінки скарг хворого, електрокардіографію (ЕКГ), лабораторні тести; дослідження неврологічного статусу, експериментально­психологічні тести, КТ/МРТ головного мозку,

Для оцінки когнітивних порушень використовували тест MMSE (Mini Mental State Examination — міні­тест ментального обстеження), що складається з ряду субтестів, які дозволяють швидко й ефективно оцінити орієнтування в часі, місці, сприйняття, увагу, стан короткотривалої та довготривалої пам’яті, функцію мови, гнозису та праксису. Сума балів за субтестами становить загальний бал MMSE [2].

Для дослідження розумової працездатності проводилося спеціальне експериментально­психологічне дослідження з використанням таблиць Шульте, проби на запам’ятовування 8 чисел і 10 слів, тесту кодування [3, 7]. Дослідження розумової працездатності за допомогою таблиць Шульте дає можливість оцінити сенсомоторний темп, активну увагу, тренованість та втомлюваність. Тести на запам’ятовування 8 чисел і 10 слів дозволяють дослідити зорову та слухову пам’ять. Субтест кодування направлений на оцінку концентрації уваги та оцінює психомоторний темп, здатність до навчання. Для оцінки порушень виконавчих функцій використовували батарею тестів оцінки лобної дисфункції Дюбуа [17]. У батарею тестів входять завдання на оцінку здатності до концептуалізації, швидкості мовлення, динамічного праксису, простої та складної реакції вибору, дослідження хватальних рефлексів.

З метою більш поглибленого вивчення мнестичної діяльності використовувалася шкала пам’яті Векслера переглянута (WMS­R — Wechsler Memory Scale — Revised), що складається з серії методик, які дозволяють оцінити основні показники мнестичної діяльності на підставі аналізу субтестів [25]. Перший субтест дає можливість скринінгової оцінки орієнтації в часі, знання пацієнтами особистих та суспільних подій; 4 субтести дають змогу оцінити концентрацію уваги; 8 субтестів шкали оцінюють короткотривале запам’ятовування, зокрема візуальну та вербальну пам’ять; 4 субтести оцінюють довготривалу пам’ять (вербальну та візуальну).

Вираженість емоційних порушень оцінювалася за допомогою шкали тривожності Спілбергера — Ханіна [7] та геріатричної шкали депресії — GDS (Geriatric Depression Scale) [21].

Усі нижченаведені дані відображають результати власних досліджень. Для кожного з отриманих результатів наводиться значення середнього і його похибки (M ± m), вірогідність змін за критерієм Стьюдента для парних вибірок. Обробка отриманих даних проводилась за допомогою програми Statistica 6.

Результати та їх обговорення

Хворі скаржились на погіршення пам’яті, головний біль, відчуття тяжкості в голові, запаморочення, шум у вухах, підвищену втомлюваність, загальну слабкість, біль чи неприємні відчуття в ділянці серця, дратівливість, неспокій і тривогу, порушення сну, серцебиття. Оцінка скарг проводилась за 4­бальною рейтинговою шкалою з критерієм оцінки кожного симптому від 0 (немає скарг) до 3 (значно виражені скарги).

У неврологічному статусі хворих переважно відзначалися: центральна недостатність лицьового нерва (78 %), рефлекси орального автоматизму (69 %), анізорефлексія сухожилкових та періостальних рефлексів (40 %), патологічні рефлекси згинальної та розгинальної груп (45,5 %), статокоординаторні порушення (50 %).

Згідно з отриманими результатами МРТ/КТ­досліджень головного мозку в більшості обстежених хворих виявлені поодинокі ділянки лейкоареозу перивентрикулярно та/або в субкортикальних відділах головного мозку, префронтальній корі та нерізко виражені атрофічні зміни.

Нейропсихологічні дослідження підтвердили наявність синдрому помірних когнітивних порушень із середнім балом 26,13 ± 0,09 за даними тесту MMSE.

Після завершення прийому препарату хворі відзначали суттєве покращення пам’яті та сну, зменшення відчуття тяжкості в голові, запаморочення, загальної втомлюваності. Середній рейтинговий бал вираженості суб’єктивних скарг зменшився через 3 місяці лікування з 20,13 ± 0,57 бала до 16,42 ± 0,70 (р = 0,000029), голов­ним чином за рахунок субтестів «зниження пам’яті», р = 0,000016 (табл. 1), «відчуття тяжкості в голові», р = 0,00009, «втомлюваність», р = 0,004, «загальна слабкість», р = 0,03, «порушення сну», р = 0,003.

На фоні проведеної терапії відзначалося загальне зменшення проявів когнітивних порушень, про що свідчить позитивна динаміка експериментально­психологічних показників: MMSE, субтесту кодування, тестів на запам’ятовування 10 слів і 8 чисел, батареї тестів оцінки лобної дисфункції, WMS­R. Позитивні зміни когнітивного статусу відбувалися вже через 1 місяць лікування з певною тенденцією до покращення показників на фоні збільшення тривалості прийому препарату.

До лікування загальний бал за тестом MMSE становив 26,13 ± 0,09, через 1 місяць — 27,00 ± 0,29 (р = 0,07). Після проведеного курсу терапії спостерігалося зростання загального бала до 28,04 ± 0,29 (р < 0,000001) за рахунок субтестів «орієнтування в просторі», р = 0,03, «увага та лічба», р  = 0,016, «відстрочене згадування трьох слів», р < 0,0001 (рис. 1).

Зросли показники зорової пам’яті, про що свідчить зменшення кількості пред’явлень цифрового матеріалу для відтворення ряду з 8 цифр: до лікування — 4,46 ± 0,47, після — 2,63 ± 0,22, р < 0,01; тесту на запам’ятовування 10 слів: відповідно до лікування — 60,25 ± 3,86 слова, а після — 73,67 ± 3,65 слова, р < 0,001. Покращилось виконання завдання субтесту кодування: до лікування — 20,58 ± ± 0,32 бала, після — 25,38 ± 2,26 бала, р < 0,05 (табл. 2).

Отримані результати свідчать про підвищення рівня концентрації уваги, покращення психомоторного темпу, здатності до навчання.

Аналіз показників шкали пам’яті Векслера свідчить про позитивну динаміку на фоні проведеного курсу лікування препаратом Проноран за субтестами, що характеризують рівень уваги, короткотривалу (вербальну, візуальну) та довготривалу пам’ять (вербальну, візуальну) зі збільшенням тривалості лікування від 1 до 3 місяців. Уже через 1 місяць відбулися вірогідні зміни показників, які характеризують короткотривалу пам’ять («логічна пам’ять» (р < 0,05), «образна пам’ять» (р < 0,05), вербальна асоціативна, як легка (р < 0,05), так і складна (р < 0,05)), та показника довготривалої пам’яті («логічна пам’ять», р < 0,05). Через 3 місяці прийому препарату покращилася концентрація уваги за даними субтесту «психологічний контроль» (р < 0,02), а також «цифровий ряд, зворотний» (р = 0,04). Зріс сумарний бал за виконання субтесту «візуальний мнестичний ряд» (р = 0,02), головним чином за рахунок його зворотної складової. Відбулися позитивні зміни показників, що характеризують короткотривалу пам’ять. Особливо це стосується завдань на вербальну пам’ять: результати зросли вірогідно за всіма субтестами. Установлене вірогідне зростання параметрів субтестів, які характеризують і довготривалу пам’ять: вербальну смислову (р < 0,000001), вербальну асоціативну, як легку (р = 0,02), так і складну (р = 0,04), а також візуальну зорово­просторову (р = 0,006) (рис. 2).

Порушення, відзначені в обстежених нами хворих із синдромом помірних когнітивних порушень, мають полімодальний характер і стосуються різних когнітивних доменів. Важливими як із клінічної, так і прогностичної точки зору є зміни виконавчих функцій. Виконавчі функції лежать в основі забезпечення інтегративної діяльності мозку й поведінки людини. При судинних ураженнях головного мозку пошкодження кірково­підкіркової взаємодії викликає синдром роз’єднання, що лежить в основі розвитку когнітивного дефекту у вигляді порушення виконавчих функцій. У даному дослідженні оцінювалися порушення виконавчих функцій за допомогою батареї тестів оцінки лобної дисфункції Дюбуа. До лікування загальний бал за вищевказаним тестом становив 14,46 ± 0,37. Після проведеного курсу терапії спостерігалося зростання загального бала до 16,63 ± 0,25, р < 0,01, головним чином за рахунок субтестів «динамічний праксис» та «складна реакція вибору». Результати динаміки показників подані в табл. 3.

Зменшення проявів лобної дисфункції може бути відображенням покращення метаболізму й кровообігу головного мозку під впливом лікування препаратом Проноран.

На основі отриманих результатів показників емоційно­вольової сфери встановлено, що рівні депресивності та тривожності відповідали середнім показникам. Після проведеного курсу лікування звертає на себе увагу вірогідне зниження параметрів рівня депресивності за шкалою GDS: відповідно до лікування — 11,92 ± 1,04 бала, після — 8,00 ± 0,56 бала, р = 0,003, а також тривожності за шкалою Спілбергера — Ханіна: ситуативної — із 43,5 ± 1,41 бала до 38,00 ± 1,02 бала, р = 0,00002, та особистісної — із 44,17 ± ± 1,52 бала до 39,46 ± 0,92 бала, р = 0,002. (табл. 4).

Лікування препаратом Проноран добре переноситься хворими старшого віку з синдромом ПКП на фоні дисциркуляторної енцефалопатії, курсовий його прийом пройшли 24 пацієнти. У 3 хворих виникли нерізко виражені побічні явища з боку шлунково­кишкового тракту, у зв’язку з чим прийом препарату був припинений.

Таким чином, результати проведених досліджень свідчать про підвищення рівня концентрації уваги, покращення різних складових короткотривалої та довготривалої пам’яті, виконавчих функцій, а також покращення емоційного стану хворих на дисциркуляторну енцефалопатію з синдромом помірних когнітивних порушень на фоні лікування препаратом Проноран.

Результати дослідження дозволяють рекомендувати Проноран у дозі 50 мг 1 раз на добу протягом 3 місяців як препарат вибору для ефективного та безпечного використання у хворих старших вікових груп із когнітивними порушеннями на додементній стадії, а саме при синдромі помірних когнітивних порушень на фоні дисциркуляторної енцефалопатії.