Международный неврологический журнал 7 (53) 2012

Введение

Шизофрения является одной из ключевых проблем современной психиатрии. Распространенность ее составляет, по данным разных авторов, от 1 (Дмитриева и др., 2009; Stefan, 2002) до 2,5 % (Гончаров, 1993) популяции.

На протяжении последних десятилетий, как и на сегодняшний день, ведущим звеном терапии расстройств психотического регистра, и в частности шизофрении, является использование антипсихотических (нейролептических) препаратов. Основой антипсихотического эффекта данной группы препаратов является их влияние на систему дофаминергической нейромедиации (Дмитриева и др., 2009; Stefan, 2002; Stahl, 2000). В то же время достаточно продолжительный опыт их применения показывает недостаточную эффективность использования стандартной антипсихотической терапии: частота достижения клинической ремиссии составляет, по данным разных авторов, от 15–37 % (Gureje et al., 2011) до 60–85 % (Haro et al., 2011); около 40 % больных теряют трудоспособность (Тиганов, 1999).

Использующиеся сегодня антипсихотические препараты в спектре своего действия имеют в первую очередь влияние на продуктивную симптоматику. Их влияние на остальные группы симптомов шизофрении значительно менее выраженно, часто — сомнительно. Единственным препаратом, эффективность которого показана относительно всех категорий симптомов, является клозапин, имеющий отличающийся от остальных групп антипсихотиков спектр активности (Stahl, 2000).

Вышеприведенные факты закономерно привели к поиску более эффективных стратегий лечения шизофрении.

В свете изменения взглядов на механизмы патогенеза шизофрении, в частности на особенности нейротрансмиссии, особое внимание исследователей привлекает изучение веществ с механизмом действия, отличающимся от существующих антипсихотических препаратов. В частности, повышенный интерес вызывают вещества, оказывающие влияние на трансмиссию глутамата (Kantrowitz et al., 2010, 2012; Moghadam et al., 2012) и препараты с нормотимической (Stahl, 2000) активностью. В данном ракурсе интересен ламотриджин, сочетающий в спектре своего действия нормотимическое влияние на фоне глутаматергической активности. Проведенные ранее исследования показали эффективность адъювантного использования ламотриджина в случаях клозапин-резистентной шизофрении (Tiihonen, 2009) и фенциклидин-индуцированных психозов (Large et al., 2011).

С учетом изложенного была сформулирована гипотеза, согласно которой адъювантное использование ламотриджина позволяет задействовать отдельные механизмы, играющие роль в патогенезе шизофрении, однако не являющиеся терапевтическими мишенями традиционной терапии. Расширение областей приложения терапии может позволить улучшить результаты лечения шизофрении: увеличить степень редукции симптоматики и длительность периодов ремиссии.

Целью данного исследования стало определение эффективности схемы с адъювантным использованием ламотриджина в лечении параноидной шизофрении с непрерывным типом течения.

Материалы и методы

В исследовании был использован проспективный рандомизированный неослепленный дизайн. В исследование включались больные, поступавшие на лечение в 6-е и 12-е отделения Винницкой областной психоневрологической больницы им. акад. А.И. Ющенко. Первично были отобраны, рандомизированы методом монеты и обследованы на соответствие критериям включения/исключения 319 больных.

1. Критерии включения:

1.1. Соответствие критериям МКБ 10-го пересмотра для диагноза «шизофрения, параноидная форма, непрерывный тип течения».

1.2. Длительность заболевания не менее 2 лет.

1.3. Наличие клинически выраженной психотической симптоматики, приводящей к социальной дезадаптации больного.

1.4. Отсутствие регулярной антипсихотической терапии по поводу текущего эпизода.

1.5. Возраст больных от 18 до 60 лет.

2. Критерии исключения:

2.1. Наличие очаговой неврологической симптоматики.

2.2. Наличие острой соматической патологии.

2.3. Субкомпенсированные и декомпенсированные эндокринологические и хронические соматические заболевания.

2.4. Нарушения внутрисердечной проводимости (интервал QT > 0,24).

2.5. Периоды беременности и лактации.

2.6. Наличие в анамнезе указаний аллергических реакций на ламотриджин, карбамазепин, фенитоин.

2.7. Наличие в анамнезе поливалентных аллергических реакций.

2.8. Наличие в анамнезе синдрома Стивенса — Джонсона.

2.9. Наличие в анамнезе синдрома Лайелла.

В процессе обследования, у 22 больных (6,8 %) был выявлен сахарный диабет; у 6 (2 %) — нарушение функции печени; у 3 (1 %) — нарушение функции почек; у 41 (13 %) — нарушение сердечной проводимости различной степени выраженности; у 18 (6 %) — очаговая неврологическая симптоматика. У 1 (< 1 %) больного в анамнезе отмечена поливалентная аллергия, 12 больных (4 %) имели стаж заболевания менее 2 лет. 18 (6 %) больных в процессе обследования отказались от участия в программе. В исследование были включены 199 пациентов, однако еще 1 больной отказался от участия в исследовании после 7 суток. В результате в исследовании приняли участие 198 больных.

Антипсихотическая терапия проводилась разрешенными к использованию в Украине медикаментозными средствами. Решение о рекомендации конкретного антипсихотического средства конкретному больному принимал лечащий врач. Для достижения возможности сравнения использованных доз антипсихотических препаратов применялся аминазиновый эквивалент (Краснов и др., 2006). На протяжении первых 7 суток допускалось использование транквилизаторов для купирования психомоторного возбуждения и симптоматики, угрожающей жизни больного. В опытной группе больные дополнительно принимали ламотриджин в дозе 50 мг в 2 приема на протяжении первых 2 недель и 100 мг в 2 приема в дальнейшем. Увеличение дозы ламотриджина (в том числе препарата Эпилептал®) свыше 100 мг в сутки не проводилось.

Психометрическая оценка состояния больных проводилась в 1, 7, 14, 30, 60-е сутки и на момент выписки. Момент выписки определялся решением комиссии врачей отделения, в котором больной находился на лечении.

Оценка проводилась с использованием шкал PANSS (при помощи опросника SCI-PANSS) (Kay, 1991), CGI-S (Busner et al., 2007).

В дальнейшем пациентам было предложено продолжить участие в исследовании на протяжении года после момента выписки. Из 198 пациентов 5 (2,5 %) отказались продолжить участие в программе, в том числе 2 пациента опытной группы и 3 — контрольной. Также 2 пациента (1 %) выбыли в связи с невозможностью проведения контрольных обследований вследствие изменения места жительства, в том числе 1 пациент опытной группы, 1 — контрольной. Кроме того, 2 пациента (1 %) выбыли в связи с желанием изменить текущую терапию, в том числе 1 пациент опытной группы, 1 — контрольной. У 2 (1 %) пациентов возникли обострения соматической патологии, в связи с чем они также были исключены из исследования.

В результате во второй фазе исследования приняли участие 187 пациентов: 90 — в опытной и 97 — в контрольной группе.

Больным было предложено продолжить на протяжении года прием терапии в дозах, при применении которых была достигнута стабилизация состояния. Оценка состояния больных проводилась на 30, 90, 180, 270 и 360-е сутки фазы медикаментозной ремиссии.

Оценка проводилась с использованием шкал PANSS (при помощи опросника SCI-PANSS) (Kay, 1991), CGI-S (Busner et al., 2007). Также оценивались показатели факторов шкалы PANSS.

Статистическая обработка проводилась с использованием пакета IBM™ SPSS Statistics.

Результаты

Включенные в исследование группы больных статистически значимо не различались по показателям пола, возраста, возраста дебюта заболевания, длительности заболевания. Показатели психометрической оценки состояния больных на момент включения в исследование соответствовали относительно сильно выраженным клиническим проявлениям заболевания, а также статистически значимо не различались между группами (табл. 1).

Как в период экзацербации (э), так и в фазе медикаментозной ремиссии (р) побочных действий и осложнений терапии отмечено не было.

Динамика суммарного показателя PANSS фазы экзацербации в обеих группах отображает постепенное улучшение клинической картины, однако позволяет отметить большую скорость развития и степень выраженности улучшения в опытной группе. Графически данные представлены на рис. 1.

В фазе медикаментозной ремиссии в обеих группах отмечается постепенное ухудшение показателей PANSS, однако сохраняются существенные различия выраженности симптоматики в группах. Графически данные представлены на рис. 2.

Следует отметить, что статистически значимые межгрупповые различия выявляются уже начиная с 7-го дня фазы экзацербации и в дальнейшем сохраняются, имея тенденцию к увеличению в фазе экзацербации и незначительному снижению в фазе медикаментозной ремиссии (табл. 2).

Анализ факторов шкалы PANSS демонстрирует подобную картину. На рис. 3 показана динамика фактора продуктивной симптоматики (динамика факторов негативной, дезорганизованной и агрессивной симптоматики имеет подобную геометрию), на рис. 4 — фактора тревоги/депрессии. Описательные статистики факторов приведены в табл. 3.

По изменению симптоматики на протяжении периода наблюдения динамика показателей PANSS трактовалась следующим образом: незначительным улучшением считалось улучшение от 0 до 20 %, существенным — от 20 до 50 %, явным — 50 % и более; незначительным ухудшением считалось ухудшение от 0 до 20 %, существенным — ухудшение от 20 до 50 %, явным — ухудшение свыше 50 %.

На момент начала ремиссии в опытной группе редукция симптоматики до 20 % отмечена у 2 (2 %) больных, 20–50 % — у 41 (43 %), 50 % и более — у 52 (55 %) больных. В контрольной: редукция до 20 % — у 21 (20 %), 20–50 % — у 72 (69 %), 50 % и более — у 10 (10 %) больных (критерий Манна — Уитни для пары «опыт/контроль» р < 0,001).

За период наблюдения в ремиссии в опытной группе отмечено незначительное улучшение у 2 (2 %) больных, незначительное ухудшение — у 44 (49 %), существенное ухудшение — у 29 (32 %), явное ухудшение — у 15 (17 %) больных. В контрольной группе у 3 (3 %) больных выявлено явное ухудшение, существенное — у 34 (35 %), незначительное — у 49 (51 %) и у 11 (11 %) больных отмечено улучшение (р = 0,819).

Показатели общего клинического впечатления (шкала CGI-S) продемонстрировали следующую динамику: в опытной группе улучшение на 1 балл отмечено у 22 (23 %) больных, на 2 балла — у 54 (57 %), на 3 балла — у 19 (20 %). В контрольной группе у 5 (5 %) больных не выявлено изменений показателя, 50 (49 %) продемонстрировали улучшение на 1 балл, 46 (47 %) — на 2 балла, 2 (2 %) — на 3 балла. Показателем явного клинического улучшения для данной шкалы является изменение показателя на 2 балла и более. Соответственно, в контрольной группе существенное улучшение достигнуто у 48 (48 %) больных, в то время как в опытной — у 73 (77 %), (критерий Манна — Уитни для пары «опыт/контроль» р < 0,001).

За период наблюдения в ремиссии в опытной группе отмечено улучшение на 1 балл у 1 (1 %) больного, без динамики показателя — у 43 (48 %) больных, ухудшение на 1 балл — у 28 (31 %), на 2 балла — у 16 (18 %), на 3 балла — у 2 (2 %). В контрольной группе улучшение на 1 балл — у 2 (2 %) больных, без динамики показателя — 37 (38 %) больных, ухудшение на 1 балл — у 41 (42 %), на 2 балла — у 16 (17 %), на 3 балла — у 1 (1 %). Соответственно, существенное ухудшение отмечено в контрольной группе у 17 (18 %) больных, в опытной — у 16 (20 %) больных (р = 0,531).

Как в контрольной, так и в опытной группе начальные дозы антипсихотической терапии, выраженные в аминазиновом эквиваленте, статистически значимо не различались. На фоне лечения в фазе экзацербации в обеих группах отмечено некоторое увеличение дозы до 7–14-го дня терапии с ее последующим снижением до момента начала ремиссии. Однако степень возрастания дозы и ее конечные уровни в группах статистически и клинически значимо различались, средняя доза антипсихотика в группе контроля на момент начала ремиссии в среднем на 100 мг превышала таковую в опытной группе (рис. 5, табл. 4).

За период наблюдения в медикаментозной ремиссии доза антипсихотической терапии оставалась на уровне, достигнутом на момент выписки.

Показатели дожития больных (рис. 6, табл. 5), хотя и имеют тенденцию к различиям в пользу опытной группы, статистически значимой разницы показателей не достигают — критерий Уилкоксона — Гехана р = 0,096.

Обсуждение

В последнее время все более остро звучит вопрос эффективности лечения шизофрении. Стандартная антипсихотическая терапия не всегда приносит удовлетворительный результат (Мосолов, 2007).

Полученные в настоящем исследовании данные позволяют говорить об эффективности адъювантного использования ламотриджина совместно с рутинной антипсихотической терапией.

Имеющиеся данные относительно применения ламотриджина в фазе обострения показали противоречивые результаты: некоторые авторы отмечают статистически значимое превосходство комбинации антипсихотика с ламотриджином (Tiihonen et al., 2009; Poyurovsky et al., 2009), в то время как другие такое превосходство не подтверждают (Goff et al., 2007; Sommer et al., 2011). Данные нашего исследования подтверждают результаты испытаний, полученные J. Tiihonen и М. Poyurovsky с соавторами: применение ламотриджина совместно с рутинной антипсихотической терапией приводит к статистически значимым результатам, проявляющимся в виде сокращения длительности фазы экзацербации, получения более быстрой редукции симптоматики. Степень редукции симптоматики, оцененная с использованием шкал PANSS и CGI-S, также более выражена в группе с адъювантным использованием ламотриджина.

Противоречие с данными исследований D.C. Goff и I.E. Sommer с соавторами, возможно, вызвано следующими причинами: в исследовании D.C. Goff принимали участие больные с рефрактерными стационарными формами заболевания; в исследовании I.E. Sommer был проведен метаанализ только исследований с применением клозапина, использованы узкие рамки критериев включения.

В исследовании влияния адъювантного использования ламотриджина в фазе ремиссии (Glick et al., 2009) эффективность такого сочетания была поставлена под сомнение: длительность ремиссий и степень выраженности симптоматики в межгрупповых различиях не достигали статистической значимости.

Данные нашего исследования частично противоречат результатам I.D. Glick с соавторами: найдено более явное снижение степени выраженности симптомов в группе ламотриджина, достигающее статистической значимости. В части длительности ремиссии полученные результаты можно считать сходными: межгрупповые различия длительности ремиссий выявили некоторое превосходство группы ламотриджина лишь на уровне тенденции.

Также следует отметить, что межгрупповые различия показателей выраженности симптоматики могут быть вызваны различием показателей групп на момент вхождения в ремиссию; соответственно, несмотря на статистически значимые различия, эффективность адъювантного применения ламотриджина следует трактовать на уровне тенденции.

В то же время следует учитывать, что сравнительно более выраженная динамика симптоматики в опытной группе может быть обусловлена не только собственно влиянием ламотриджина, но и снижением необходимой для достижения клинически выраженного результата дозы антипсихотической терапии, что связано с наличием в спектре действия большинства антипсихотических препаратов дофаминергической активности и, как следствие, наличием депресогенного влияния и возможного усиления негативной симптоматики (Дмитриева с соавт., 2009; Stahl, 2000).

Выводы

1. Адъювантное использование ламотриджина (в том числе препарата Эпилептал®) более эффективно в сравнении с рутинной терапией в фазе обострения.

2. Адъювантное использование ламотриджина (в том числе препарата Эпилептал®) демонстрирует тенденцию к большей эффективности в сравнении с рутинной терапией в фазе медикаментозной ремиссии.

3. Адъювантное использование ламотриджина (в том числе препарата Эпилептал®) в дозе 100 мг не приводит к увеличению количества осложнений и побочных эффектов.

4. Эпилептал® может быть рекомендован к использованию в фазе экзацербации параноидной шизофрении.

5. Для уточнения эффективности ламотриджина в фазе медикаментозной ремиссии необходимы дополнительные исследования.