Международный неврологический журнал 7 (53) 2012

Сократ у Платона не советует Хармиду

лечить головную боль лекарством,

рекомендует вначале исцелить

душу от забот; тело и душу

надо лечить вместе, как голову и глаз.

Роберт Бертон

Мигрень является распространенным цереброваскулярным заболеванием, которое проявляется пароксизмами головной боли различной интенсивности, снижающими качество жизни человека. У трети пациентов, страдающих мигренью, головная боль сопровождается аурой в виде зрительных, сенсомоторных расстройств, головокружений, нарушений речи. Следует отметить, что своевременная диагностика мигрени с аурой затруднительна, так как практикующие врачи нередко расценивают указанные состояния как транзиторные ишемические атаки, особенно это касается гемиплегической мигрени (ГМ) [2, 5, 14, 17, 20, 25].

Рецидивирующий двигательный паралич при мигрени впервые был описан в 1910 году I.M. Charke, последующие более полные клинические исследования были сделаны спустя более 40 лет А. Прусиньски, А.М. Вейном, В.Н. Шток [3, 6]. Гемиплегическую мигрень можно условно подразделить на две основные клинические формы: заболевания с неосложненным течением и ассоциированные с другими неврологическими нарушениями, чаще всего со стойкой мозжечковой дисфункцией. Анализ научных публикаций о семьях с ГМ подтверждает аутосомно­доминантный тип наследования данного заболевания [8, 12, 24]. Приведенное научное положение базируется на результатах многочисленных исследований, ориентированных на поиск гена/генов, ответственных за развитие ГМ. Первым крупным достижением в этом направлении явилось обнаружение связи заболевания с хромосомой 19р [28], затем появились сообщения об идентификации мутаций в трех различных генах, которые также могли служить причиной возникновения ГМ [29–34].

Существует следующая дифференциация гемиплегической мигрени.

Изолированные случаи гемиплегической ауры рассматриваются как спорадическая ГМ (СпГМ). В случаях, когда у пациентов один из родственников первой или второй степени родства страдает указанной патологией, подобная форма мигрени диагностируется как семейная (СГМ) [11, 16, 26]. Выделение этих форм ГМ дополняет существующее представление о патогенетических механизмах и клинических особенностях заболевания.

Семейные формы ГМ, обусловленные мутациями в генах, обозначают как СГМ­1, СГМ­2 и СГМ­3 соответственно. Мутации генов, ответственных за транспорт ионов кальция в CACNA1A, ATP1A2 и SCN1A, приводят к формированию фенотипа СГМ и свидетельствуют о генетической неоднородности данной патологии [20–22].

CACNA1A кодирует основную субъединицу нейронных потенциалзависимых кальциевых каналов Са²⁺ [20]. При изучении семейных и спорадических случаев мигрени было установлено более 30 мутаций при СГМ­1 [25], которые обозначили как миссенс­мутации, экспрессирующиеся преимущественно в мозжечке и кодирующие преобразование субъединиц кальция типа р/а. Мутация, вызывающая замену Thr666Met, представлена в 40 % неродственных семей с СГМ­1. Различные мутации в CACNA1A приводят к развитию наряду с ГМ эпизодической атаксии 2­го типа и спиноцеребеллярной атаксии 6­го типа [15]. O CACNA1A впервые заявили как об основном гене СГМ, мутации которого были выявлены у половины многочисленных семей с ГМ, в том числе у всех членов этих семей присутствовала постоянная мозжечковая симптоматика [16, 23].

ATP1A2 кодирует a2­субъединицу глиальной А1А2 натрий­калиевой АТФазной помпы [21]. В семейных и спорадических случаях гемиплегической мигрени присутствует более 60 мутаций АТР1А2, причем большинство миссенс­мутаций обнаружено в отдельных семьях с неосложненной СГМ. Другие типы мутаций ATP1A2 наблюдаются в семьях с базилярным типом мигрени [29].

SCN1A кодирует субъединицу, которая формирует пару нейронных, потенциалзависимых натриевых каналов Na 1 : 1. В настоящий момент сообщено только о пяти мутациях указанного гена при СГМ­3, выявленных в пяти семьях. Известно и то, что ген SCN1A играет роль в развитии эпилепсии. Описано наблюдение, когда у мальчика с неосложненной ГМ была выявлена мутация в гене SLC1A3, который кодирует глиальный переносчик глутамата ЕААТ1. При данной мутации наблюдается снижение накопления глутамата в нейронах. Кроме того, установлена связь заболевания с наличием двух других мутаций SLC1A3, при которых нарушается накопление концентрации глутамата, что проявляется эпизодической атаксией 6­го типа. Описана связь между СГМ и гомозиготной делецией в SLC4A4, который кодирует электронный натриево­бикарбонатный контртранспорт NBCel, клинически проявляющаяся дополнительными нарушениями в виде почечного тубулярного ацидоза и патологии глаз. SLC1A3 и SLC4A4 могут быть четвертым и пятым генами, участвующими в развитии СГМ [15, 24].

Спорадические случаи ГМ, вероятно, связаны с возникшими мутациями в генах, способствующими развитию семейных форм, или наследованием генной мутации от родителей с бессимптомным течением СГМ [27]. Три основных гена, ответственных за развитие СГМ, по­видимому, при неосложненной СпГМ играют небольшую роль, так как до сих пор не обнаружены мутации в SCN1A, а лишь описаны отдельные мутации в CACNA1A и ATP1A2. По аналогии с аббревиатурой, используемой при СГМ, можно предположить, что СпГМ, обусловленная мутациями в генах CACNА1A и ATP1A2, должна быть обозначена как СпГМ­1 и СпГМ­2 [12, 13, 18].

Эпидемиология. Несмотря на то, что мигрень без ауры наблюдается у 70–75,0 % лиц, а мигрень с аурой — у 25–30 % в популяции, ГМ встречается сравнительно редко. Опубликованы литературные данные о 100–200 семьях с СГМ и приблизительно о 200 пациентах со СпГМ. В мировом масштабе подобные эпидемиологические исследования еще не проводились [2, 6]. Популяционное эпидемиологическое исследование по СпГМ и СГМ было проведено в Дании, где полученные результаты указывают на незначительную распространенность спорадической формы гемиплегической мигрени, которая составила всего лишь 0,002 % [29], и СГМ, которая составила соответственно 0,003 % наблюдений.

Патофизиология. Существует много концепций, рассматривающих механизмы развития мигрени, каждая из которых имеет определенное историческое значение, по­своему обосновывает терапевтические подходы. В свое время была популярна сосудистая теория возникновения мигрени. Многими исследователями изучался регионарный церебральный кровоток (РЦК) во время цефалгического пароксизма. Уже в ранних работах было отмечено снижение РЦК в продроме приступа, приводящее к ишемии и гипоксии мозговой ткани. Во время болевой фазы зафиксировано повышение РЦК [14, 18]. В свою очередь, П.Д. Перми и Э.А. Чупуре [23], изучая экстракраниальный кровоток в мягких тканях головы у больных мигренью, отмечали его нарастание в период атаки. Авторы рассматривали этот факт как важный, но не единственный механизм приступа.

Имеются указания на то, что в происхождении мигренозного приступа определенную роль играют расширение артериовенозных анастомозов с явлениями шунтирования и обкрадывания капиллярной сети, а также нарушение венозного оттока [2, 5, 8].

Нарушение функции центральной нервной системы (ЦНС) также может быть причиной мигрени. Предполагают, что мигренозный приступ возникает в результате функционирования мозговых эндогенных веществ, участвующих в регуляции боли, а именно — опиоидных систем, маркерами которых являются эндорфины и эндокефалины. При этом обсуждается и недостаточность антиноцицептивной системы при мигрени [3, 4, 13]. Кроме того, в патогенезе мигрени придают существенное значение несостоятельности функционирования центральных неспецефических мозговых структур — в области стволовых отделов мозга, locus coeruleus, зрительному бугру, гипоталамусу, лимбической системе; нарушениям серотонинового метаболизма, гиперактивности симпатической системы с последующим нарушением норадренергической иннервации экстрацеребральных сосудов; нарушенного соотношения между личностными характеристиками и цефалгиями; иммунопатологическим изменениям [17, 19, 20, 32].

Более популярной патогенетической концепцией гемиплегической формы мигрени в настоящее время остается теория распространяющейся корковой депрессии Лео [19, 44]. Мигренозная аура свидетельствует об обратимых изменениях в нейронах коры головного мозга, связанных с распространяющейся в ней депрессией (РДК). Для РДК характерно кратковременное возбуждение нейронов, которое запускает волну деполяризации, распространяющуюся со скоростью 3–5 мм/с в направлении от затылочных к лобным долям мозга, с последующим длительным угнетением нейронов. РДК вызывает активацию тригеминоваскулярной системы как в эксперименте [9], так и в клинике.

Феномен распространяющейся депрессии провоцируется различными стимулами: электрическими, механическими, гипоксическими. РДК возникает в коре головного мозга как волна подавления электрической активности, которая в дальнейшем распространяется по поверхности мозга во всех направлениях. Изменения церебрального кровотока во время мигренозного приступа сходны со стадиями РДК, при которых сначала возникает реакция возбуждения, сменяющаяся впоследствии реакцией угнетения [1, 6, 9, 12].

Результаты многочисленных экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что генные мутации при СГМ приводят к повышению возбудимости нейронов и понижению порога развития РДК. Мутации при СГМ­1 сопровождаются увеличением притока ионов кальция через отдельные Са²⁺­каналы и повышенным высвобождением возбуждающих нейротрансмиттеров (серотонина, дофамина). У мышей, которым в определенный участок хромосомы целенаправленно вводился ген, вызывающий развитие СГМ­1, порог развития РДК оказался сниженным, в результате чего нарушился баланс кортикальной нейротрансмиссии с повышенным высвобождением возбуждающего медиатора глутамата, при неизмененных тормозных ГАМКергических циклах. Мутации при СГМ­2 вызывают различной степени выраженности выпадения функции a2­натрий­калиевой АТФазы. Вероятно, видоизмененные помпы также способствуют нарушению обратного захвата ионов калия и глутамата из синаптической щели в нейроглии и замедлению восстановления функциональной активности нейронов. Последствия мутаций при СГМ­3 сложные. Предполагается, что они приводят к ингибированию тормозной активности вставочных нейронов и, напротив, к активации их возбудимости [10, 14].

Классификация. Согласно Международной классификации головной боли 2­го пересмотра (МКГБ­2) выделяют две основные формы мигренозных приступов: мигрень без ауры и мигрень с аурой. Последняя, в свою очередь, подразделяется в соответствии с различными вариантами ауры и симптомами головной боли [4, 17]. Для типичной мигрени с аурой характерны симптомы ирритации коры одного полушария, но без сопутствующего двигательного компонента. При мигрени базилярного типа возникают симптомы, обусловленные ишемией стволовых отделов головного мозга или коры обоих полушарий, но также не сопровождающиеся моторными расстройствами. У пациентов с ГМ возникает симптоматика сложных по клиническому оформлению видов ауры, при которых дополнительно к моторным расстройствам присоединяются другие симптомы (оптические, сенсорные) [23–29]. Следует отметить, что в соответствии с МКГБ­2 также дифференцируют, как уже указывалось выше, семейную гемиплегическую мигрень и спорадическую гемиплегическую мигрень. Согласно классификации МКБ­10 мигрень классифицируют G.43. Диагностические критерии СпГМ и СГМ одинаковые, за исключением анамнестического семейного фактора: ГМ не наблюдаются у дальних родственников [1, 11, 33], кроме родственников/родственника первой или второй степени родства.

Триггерные факторы гемиплегической мигрени разнообразны. Наиболее типичными для них являются метеорологические, алиментарные, экзогенные. Существует много сообщений о том, что легкая черепно­мозговая травма также является триггером для развития ГМ, в то время как в литературе об этом редко сообщается. Катетерная ангиография также может инициировать приступы ГМ или ухудшать их течение. Пациенты с ГМ нередко связывают развитие приступов с умственным напряжением или эмоциональным стрессом, хотя эти факторы являются скорее всего неспецифическими триггерами, по той причине, что они часто присутствуют как при мигрени с аурой, так и без нее. Дифференцированное влияние триггерных факторов на развитие разных форм мигрени можно объяснить по­разному. У пациентов с СГМ отсутствует повышенная чувствительность к пептиду, связанному с геном кальцитонина, и к оксиду азота в отличие от пациентов, страдающих мигренью с иным характером ауры или без нее. Приведенные данные свидетельствуют в пользу разнообразия механизмов инициации РДК при СГМ и других распространенных формах мигрени [2, 4, 6, 7].

Клиника СпГМ и СГМ схожа, хотя существует ее значительная вариабельность у разных пациентов. Это частично объясняется генетической гетерогенностью наряду с возможным модифицированным влиянием факторов окружающей среды. Заболевание обычно развивается в молодом возрасте. Средняя частота приступов довольна низкая (до трех приступов в год), однако также весьма вариабельна. Частота приступов и их тяжесть нередко нивелируют с возрастом, в климактерическом периоде возможны длительные периоды (до 37 лет) без мигренозных приступов.

Типичные приступы ГМ дебютируют на первом или втором десятилетии жизни и, кроме головной боли, характеризуются следующими клиническими симптомами: постепенно прогрессирующие зрительные, чувствительные и двигательные нарушения, афазия и другие проявления дисциркуляции в вертебробазилярном бассейне. У большинства пациентов также отмечаются мигренозные приступы с типичной двигательной аурой при отсутствии оптической. Коморбидность мигрени с аурой такая же, как распространенность в общей популяции. Клиническая картина спорадических и семейных случаев с идентифицированными мутациями варьирует от неосложненной ГМ до тяжелых форм с началом заболевания в раннем возрасте, развитием повторной мозговой комы и нарастающим отеком головного мозга, стойкой мозжечковой атаксией и, реже, с эпилепсией, задержкой умственного развития или индуцированной рецидивирующей транзиторной слепотой.

Аура при гемиплегической мигрени также имеет свои особенности. Ряд исследователей изучали особенности ауры у пациентов с СпГМ и СГМ наряду с другими формами мигрени. Эти данные получены в ходе исследования общей популяции. Двигательная слабость всегда ассоциируется по меньшей мере с другими проявлениями ауры, наиболее часто — с чувствительными расстройствами. Различные клинические проявления ауры медленно прогрессируют в течение 20–30 минут, развиваются последовательно, преимущественно в следующем порядке: зрительные, сенсорные, двигательные, афатические нарушения. Возможно острое развитие ауры в течение менее чем 1 минуты, что наблюдается крайне редко.

К зрительным нарушениям при ГМ относят симптомы раздражения затылочной коры (мерцающие пятна или зигзагообразные линии) в сочетании с симптомами выпадения (скотомы) или без них. Пациенты могут описывать типичную зрительную ауру. Обычно это гомонимная, белая, мерцающая, зигзагообразная линия, которая постепенно (в течение 20 минут) передвигается от центра поля зрения (по направлению взора) к его периферии, а затем исчезает. Однако у отдельных пациентов возможны только скотомы либо гемианопсии.

Сенсорные проявления при ГМ также сочетают в себе симптомы раздражения (ощущение покалывания, боли или холода) и симптомы выпадения (онемение). Пациенты часто описывают типичную сенсорную ауру, которая начинается как покалывание в одном из пальцев и постепенно распространяется на другие пальцы, вверх по руке, затем в процесс вовлекаются лицо, язык и позднее — туловище и ноги. У других пациентов симптомы сенсорного коркового раздражения возникают после чувства онемения в каком­либо участке тела. Иногда доминируют сенсорные симптомы выпадения в виде синдрома «чужой» конечности или существенного выпадения отдельных видов глубокой чувствительности.

Двигательный дефект нарастает медленно и распространяется по типу «марша». В большинстве случаев двигательные симптомы сопровождаются гомолатеральными сенсорными расстройствами, особенно хейро­оральной локализации, распространяются также по типу «марша». Редко гемипарез может чередоваться от одной стороны к другой даже в пределах одной атаки. Возможны миоклонические подергивания (редко). Типичны зрительные расстройства в форме гемианопсии или типичной зрительной ауры. Если в период мигренозного приступа развивается афазия, то она чаще бывает моторной, чем сенсорной. Указанные недифференцированные симптомы длятся от нескольких минут до 1 часа, после чего довольно часто развивается пульсирующая головная боль.

Описаны также необычные проявления тяжелой гемиплегической мигрени, такие как лихорадка, сонливость, спутанность сознания, мозговая кома, которые могут продолжаться от нескольких дней до нескольких месяцев.

Моторные расстройства, как правило, локализуются в участках тела, в которых присутствуют сенсорные нарушения, и варьируют от чувства «легкой неловкости» до полного двигательного дефицита. Сенсомоторные нарушения обычно начинаются в одной руке и постепенно распространяются вверх, достигая лица. Эти расстройства бывают ограничены одной конечностью (либо могут захватить полностью одну сторону тела) или двухсторонними (в 35 % случаев при СГМ­1), развиваются одновременно или последовательно, остаются односторонними, с изменением стороны тела от приступа к приступу, или с локализацией всегда в одной и той же половине тела. Нарушения речи в основном затрагивают ее экспрессивную часть, при этом понимание речи страдает редко. Симптомы вовлечения в патологический процесс структур вертебробазилярной системы обнаруживаются довольно часто, и они весьма разнообразны (дискоординация, вегетативные расстройства, потеря сознания).

Согласно МКГБ­2, продолжительность двигательной ауры должна быть менее 1 часа. Однако слабость конечностей нередко сохраняется в течение последующих 2–3 дней у 20 % пациентов с СГМ­1 и СГМ­2. Опубликовано несколько клинических наблюдений продолжительной мигренозной гемиплегии, которая продолжалась до 4 недель и, возможно, вызвала диагностические затруднения. Ряд авторов предлагают в пересмотренный вариант МКГБ­2 вновь внести пункт «мигрень с двигательной аурой», так как настоящая классификация не содержит в себе данных о подобных двигательных нарушениях.

По сравнению с другими формами мигрени с аурой характерными особенностями ауры при ГМ являются: наличие двигательных расстройств, ее сложный характер — сочетание более чем двух симптомов у большинства пациентов, высокая частота сопутствующих сенсорных, афатических и базилярных проявлений, превалирование симптомов выпадения, более низкая частота зрительных расстройств и ее большая продолжительность (до 1 часа). Симптомы раздражения в клинике мигренозной ауры являются показателем ирритации корковых нейронов в период РДК, тогда как симптомы выпадения, возможно, обусловлены их длительной деполяризацией. Интересен тот факт, что афатический и двигательный характер ауры сопровождается развитием только симптомов выпадения. Большая длительность ГМ с аурой главным образом связана с сохранением симптомов выпадения, что свидетельствует о более выраженной деполяризации корковых нейронов при ГМ. Сенсорная и афатическая аура встречаются нечасто при типичной гемиплегической мигрени, возможно потому, что волна РДК после своего возникновения в затылочной области может остановиться в любой части коры головного мозга и, следовательно, не достичь сенсорной коры и корковых центров речи. Поскольку центральная борозда разделяет первичные сенсорную и двигательную корковые зоны, то для распространения возбуждения из сенсорной коры в двигательную при ГМ необходимо преодолеть более продолжительное расстояние в поверхностных или более глубоких структурах головного мозга. Следовательно, можно предположить, что центральная борозда предохраняет распространение возбуждения в двигательную кору, и в связи с этим моторная аура развивается реже. Отсутствие проявлений зрительной ауры у 10 % пациентов с ГМ, по результатам популяционных исследований, и более 20 % пациентов с СГМ­1 и СГМ­2, по результатам клинических исследований, указывает на то, что РДК может начинаться в затылочной коре, а клинические проявления ауры развиваются только при достижении волной возбуждения сенсорной корковой зоны, или непосредственно исходить из каких­либо иных участков коры [32].

Головная боль наблюдается практически при всех приступах гемиплегической мигрени (95 %). В большинстве случаев цефалгия возникает во время ауры, после появления двигательных расстройств (75 %), она может быть двухсторонней или односторонней, ипсилатеральной или контралатеральной по отношению к двигательному дефициту. Односторонняя головная боль, контралатеральная ауре, встречается так же часто, как ипсилатеральная ауре головная боль. Трудно объяснить патофизиологическое обоснование развития головной боли и клинических проявлений ауры с одной стороны. Вероятно, это сочетание обусловлено недооценкой со стороны больного точности различий, полноты воспоминаний о мигренозных пароксизмах. Развитие ауры и головной боли на одной стороне описано только в двух проспективных исследованиях и составляет 10 и 6 % приступов в популяции. Клинические особенности подобных совпадений сторонности головной боли и ауры обычно такие же, как при типичных приступах мигрени без ауры (то есть тяжелая пульсирующая односторонняя головная боль с тошнотой, рвотой, фоно­ и фотофобией). Головная боль в 2 % наблюдений может продолжаться более 3 дней и достигать мучительной интенсивности. Напротив, у некоторых пациентов с ГМ приступы головной боли бывают легкими или в редких случаях вообще протекают без цефалгии.

К другим проявлениям пароксизмальных состояний относят тяжелые мигренозные приступы с нарушением сознания. Пациенты с ГМ находятся в группе риска относительно развития тяжелых эпизодов мозговой комы и энцефалопатии. Мигренозные приступы с развитием мозговой комы встречались редко (< 2 %) у лиц из выборки популяционного исследования, проведенного в Дании, в котором преимущественно участвовали семьи без мутации генов CACNA1A и ATP1A2. Напротив, тяжелые приступы с церебральной комой развивались у трети пациентов с СГМ­1 и у 15 % с СГМ­2. Снижение сознания варьирует от состояния спутанности и сомнолентности до глубокой комы с дыхательной недостаточностью, которые часто ассоциируются с двигательным дефицитом (80 %), лихорадкой (47 %), явлениями менингизма (16 %). В тяжелых случаях ГМ также возможны эпилептические приступы, ажиатация и бред без специфической структуры. Эпилептические приступы (8 % при СГМ­1) бывают тоническими или клоническими, парциальными или генерализованными, иногда с переходом в эпилептический статус. Длительность нарушения сознания и всех проявлений ауры при тяжелом приступе ГМ продолжается от нескольких часов до нескольких дней, то есть переходит в мигренозный статус. По результатам клинических исследований, у этих пациентов часто выявляется плеоцитоз в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Тяжелые мигренозные приступы чаще развиваются в молодом возрасте, но могут наблюдаться и у пациентов в возрасте от 1 года до 80 лет и старше. Первый эпилептический приступ при мигрени может возникнуть в период беременности, после перенесенной черепно­мозговой травмы или в связи с проведением ангиографии. Возможно повторное развитие эпилептических приступов. В редких случаях тяжелые эпилептические приступы вызывают необратимые изменения головного мозга, атрофические изменения в нем с постепенным снижением когнитивных функций, развитие энцефалопатии. При СГМ­1 мутации Ser21 8Leu, по­видимому, возникает самый высокий риск развития тяжелых мигренозных приступов, сопровождающихся отеком головного мозга, триггером которых нередко служит перенесенная черепно­мозговая травма. Результаты проведенных экспериментальных исследований свидетельствуют о более выраженных клинических последствиях мутации Ser21 8Leu в сравнении с мутацией Arg 192Gln, связанной с неосложненной формой СГМ­1. Имеются данные литературы, указывающие на то, что семейные формы ГМ нередко сочетаются с пигментным ретинитом, нейросенсорной тугоухостью, тремором и глазодвигательными нарушениями. Как правило, указанные неврологические знаки перманентны и не имеют отношения к мигренозным атакам [33]. Кроме того, рядом авторов гемиплегическая мигрень описана как составная часть других наследственных заболеваний (Cadasil, Melans) [12, 16].

Как уже отмечалось ранее, нередки сочетания мигрени с эпилепсией. Существует более 60 сообщений о семейных и спорадических случаях развития эпилептических приступов независимо от приступов ГМ у пациентов с мутациями в CACNA1A, ATPA2 и SCN1A. Эпилептические приступы носили парциальный или генерализованный характер, были как фебрильными, так и афебрильными. В основном приступы начинались в детском возрасте, иногда они предшествовали первому приступу ГМ и эволюционировали доброкачественно. Пенетрантность эпилепсии при СГМ­1 варьировала от двух до нескольких случаев в большинстве семей и от 30 до 60 % в небольшой подгруппе семей с СГМ­2.

Патогенетические механизмы возникновения эпилептических и мигренозных пароксизмов схожи, они связаны с формированием патологических нейронов в коре головного мозга в результате генных мутаций. Мутации во всех трех генах, наблюдаемые при СГМ, вызывают не только развитие РДК, но и формирование патологических разрядов в корковых нейронах и способствуют возникновению эпилепсии [8, 10].

Иногда в клинике гемиплегической мигрени присутствует такой редкий синдром, как индуцированная рецидивирующая транзиторная слепота. В многочисленных литературных источниках сообщается о сцепленном наследовании индуцированной рецидивирующей транзиторной слепоты при ГМ в двух неродственных семьях с СГМ­3. Индуцированная транзиторная слепота продолжается до 10 с, а затем следует рефрактерный период продолжительностью около 30 с; может быть вызвана внезапным изменением освещения, воздействием прямого света, переходом пациента в вертикальное положение и протиранием глаз, развиваться по направлению от периферии поля зрения к его центру. Быстрое развитие слепоты скорее согласуется с волнообразным продвижением распространяющейся депрессии сетчатки, а не с РДК головного мозга, которая распространяется медленно (3–5 мм/мин). Хотя у большинства пациентов с СпГМ и СГМ дефицитарные неврологические нарушения вне приступов отсутствуют, крайне редко возможны отдельные неврологические симптомы, связанные непосредственно с приступами ГМ. К их числу могут быть отнесены мозжечковая дисфункция, задержка умственного развития и другие симптомы [1, 10, 15, 18, 19].

Мозжечковая дисфункция является наиболее частым симптомом, наблюдаемым при ГМ, и, по данным научных публикаций, регистрируется в 20 % случаев. Эти клинические признаки определяются у лиц с СГМ­1 и СпГМ. К симптомам поражения мозжечка относят оптокинетический горизонтальный, вертикальный или ротаторный нистагм, медленное прогрессирование умеренной статокинетической атаксии. Дизартрия при ГМ наблюдается реже, и функция ходьбы обычно не изменяется. Признаки поражения мозжечка иногда наблюдают до развития первого приступа ГМ, но они редко являются единственным фенотипическим проявлением СГМ­1. Приблизительно у 25 % пациентов выявляется умеренная атрофия мозжечка по данным нейровизуализации. СГМ­1 с атаксией относится к определенным мутациям, которые отличаются от форм, вызывающих изолированную СГМ­1. Указанные мутации генов оказывают особое влияние на электровозбудимость корковых нейронов через каналы Са²⁺ мозжечка, что сопровождается нарушением функции глубоких клеток Пурькинье и, в конечном итоге, гибелью нейронов, их атрофией. Первоначально предполагалось, что указанные признаки поражения мозжечка характерны только для СГМ­1, однако они описаны и у ряда больных с СГМ­2 [34].

Задержка умственного развития (ЗУР) различной степени выраженности определяется по меньшей мере у 36 пациентов с ГМ и с мутациями CACNA1A и ATP1A2, которые носили спорадический характер. У большинства пациентов фенотипические проявления заболевания были тяжелыми: характерно начало приступов ГМ в раннем детстве, серийность мигренозных приступов, когнитивные нарушения, нередко развитие эпилепсии. При семейных формах ГМ только у одного или двух лиц из семей с ГМ отмечены когнитивные нарушения. ЗУР может быть диагностирована как до начала развития приступов ГМ, так и после развития тяжелых приступов, что наблюдается гораздо чаще. У нескольких детей с клинически нетяжелым дебютом заболевания отмечено значительное ступенчатое прогрессирование когнитивной дисфункции. Предполагается, что именно тяжелые мигренозные приступы приводят к развитию постоянных когнитивных нарушений, и, несмотря на свою редкость, указанные наблюдения должны заставить клиницистов проявлять осторожность при проведении генетического консультирования. Наконец, имеются сообщения о когнитивных нарушениях, совпадающих с началом развития ГМ в позднем возрасте, в сочетании с быстро прогрессирующей мозжечковой атаксией при мутации CACNA1A. Однако полученные в ходе этого исследования данные не содержат каких­либо доказательств причинной связи мутации CACNA1A с наблюдаемыми когнитивными нарушениями [30, 33]. В редких случаях тяжелые мигренозные атаки могут приводить к развитию неврологической симптоматики, которая нарастает с каждой атакой до грубого мультифокального неврологического дефицита или деменции [10, 15].

Объяснить когнитивные нарушения у пациентов с гемиплегической мигренью можно явлениями хронической гипоксии мозга, обусловленной нарушениями мозговой гемодинамики, более выраженными во время мигренозных приступов. Речь идет о хронической недостаточности мозгового кровообращения, именуемого дисциркуляторной энцефалопатией.

В качестве подтверждения изложенных выше литературных данных о клинических особенностях гемиплегической мигрени приводим собственное наблюдение.

Больная П., 1992 г.р., продавец. Находилась на лечении в неврологическом отделении ЛОКБ с 23.03.12 по 29.03.12 г. Диагноз: мигрень с аурой (гемиплегическая), ежемесячные тяжелые цефалгические пароксизмы.

Сопутствующий диагноз: дисциркуляторная энцефалопатия II, умеренная венозно­ликворная дисциркуляция, нерезкое снижение когнитивных функций. Остео­хондроз шейного отдела позвоночника, нестабильная форма, Spina bifida С1, конкресценция тел и дуг С2–С3, радикулопатия С2–С3 с выраженным мышечно­тоническим компонентом. Субарахноидальная киста правой сильвиевой щели. ВСД по кардиальному типу.

Жалобы на приступообразные головные боли в височных областях, больше справа, пульсирующего характера, с тошнотой, рвотой, пеленой перед правым глазом на фоне психоэмоционального или физического перенапряжения. Приступу предшествует онемение правых конечностей, иногда вплоть до слабости длительностью до 30 мин. Приступы самостоятельно проходят после сна, частота приступов — 1 раз в месяц, в межприступный период отмечает периодические головные боли, связанные с изменениями метеоусловий, преимущественно в височных областях, боли в шейном отделе позвоночника.

Анамнез: считает себя больной с 13­летнего возраста, связывает заболевание с началом mensеs, периодически за неделю до mensеs беспокоили головные боли в лобно­височных областях. В мае 2011 г. впервые возник приступ выраженной головной боли со зрительными нарушениями и онемениями правой половины тела, который был купирован назначением магния сульфата; после курсового лечения (пирацетам, актовегин) головные боли прекратились до февраля 2012 г. С февраля отмечает ухудшение состояния, повторно возникли приступы вышеописанной головной боли со слабостью в правых конечностях, повторяющиеся ежемесячно.

Анамнез жизни: подобные приступы головной боли были у бабушки и мамы больной. Хронический тонзиллит, ВСД, гипотензивный тип. Родилась путем кесарева сечения. В детстве перенесла коклюш, после чего страдает логоневрозом.

Неврологический статус: астенизирована, эмоционально лабильная, легкое снижение когнитивных функций, глазные щели D > С, зрачки D = С, мидриаз, движения глазных яблок болезненны вправо, мелкоамплитудный горизонтальный нистагм при взгляде вправо, сглажена правая носогубная складка, сухожильные и периостальные рефлексы D ≥ С, чувствительных нарушений нет, в позе Ромберга устойчива, координаторные пробы выполняет удовлетворительно, брюшные рефлексы D = С, глубокие и поверхностные, чувствительных нарушений нет, болезненна пальпация субокципитальных точек, шейных паравертебральных. Положительный симптом Нери, напряжены трапециевидные мышцы больше слева, гипестезия слева по корешковому типу С2–С3, болезненный поворот головы влево.

Обследована: анализ крови от 26.03.12 г.: Л — 6,5 ´ ´ 10⁹, Эр — 4,93 ´ 10¹², Нb — 140 г/л, Тр — 226,0 ´ 10⁹, цп — 0,8, СОЭ — 5 мм/ч. Билирубин — 6,1, АлАТ — 0,38, калий — 5,2, натрий — 139, тимоловая — 1,7, глюкоза — 4,7. РВ отр. Ан. мочи: без патологии.

МРТ грудного отдела позвоночника от 15.03.12 г. № 12962: КТ­признаки правостороннего сколиоза грудного отдела позвоночника (рис. 1).

МРТ шейного отдела позвоночника (С1–D1) от 14.03.12 г.: Spina bifida передней дуги атланта, аплазия диска С2–С3, конкресценция тел и дуг С2 и С3, кифотический угол на уровне С5–С6, передний вертикальный коллапс тела С6 с его клиновидной деформацией, краевой субхондральный остеосклероз замыкательных пластин тел С4–С7, слева межпозвоночные отверстия уменьшены на уровне С3–С7, на этом фоне определяется: С3–С4 задняя с левосторонней латерализацией протрузия диска до 1,8 мм внутриканально, канал — 9,5 мм; С4–С5 задняя протрузия диска до 2 мм внутриканально, канал — 9,6 мм.; С5–С6 задняя с левосторонней латерализацией протрузия диска до 2,4 мм внутриканально слева, канал — 8,1 мм; С6–С7 задняя с левосторонней латерализацией протрузия диска до 1,8 мм внутриканально. Заключение: неполная Spina bifida передней дуги атланта, конкресценция тел и дуг С2, С3 с аплазией диска С2–С3, остеохондроз шейного отдела позвоночника, нестабильная форма с задними протрузиями дисков С3–С7, имеющие в основном левостороннюю латерализацию (см. выше), вторичный относительный стеноз канала на уровне С3–С7 (рис. 2).

МРТ головного мозга от 7.03.12 г.: расширение передней межполушарной щели, субарахноидальная киста в базальном отделе правой сильвиевой щели. Шейный лордоз значительно уменьшен, легкая ротация атланта влево и С2 вправо. Заключение: КТ признаков наличия патологических очагов в веществе головного мозга не выявлено. Наружная гидроцефалия легкой степени, субарахноидальная киста в проекции базальных отделов правой сильвиевой щели (рис. 2).

ЭКГ от 1.03.12 г.: ритм синусовый. ЧСС — 77 в 1 мин. Заключение: синусовая аритмия.

Офтальмолог от 15.03.12 г.: диагноз отражен выше. Диск зрительного нерва б/розовый, границы четкие, сосуды расширены, извиты, артерии бледные.

Эндокринолог от 15.03.12 г.: гиперплазия щитовидной железы II, эутиреоз. Р­но: динамическое наблюдение эндокринолога по месту жительства.

Нейрохирург от 15.03.12 г.: киста субарахноидальная в проекции правой сильвиевой борозды, не требующая хирургического лечения.

Кардиолог от 15.03.12 г.: ВСД по кардиальному типу. СН 0.

Приведенное клиническое наблюдение характеризует сосудистый характер патологического процесса, который связан с перинатальной патологией головного мозга гипоксически­ишемического характера, множественными дисплазиями в шейном отделе позвоночника, которые способствовали формированию у нашей пациентки хронической ишемии мозговой ткани, сопровождающейся рассеянной неврологической симптоматикой. У пациентки имеются конкурирующие заболевания в виде субарахноидальной кисты сильвиевой щели справа, стеноза позвоночного канала в сочетании со Spina bifida С1, остеохондроза в шейном отделе позвоночника.

Вполне логично, что указанные изменения могут способствовать хронической ишемии мозга с формированием цефалгических пароксизмов, с чем и проводилась дифференциация. Однако позитивный семейный анамнез (наличие приступов интенсивной головной боли по женской линии), развитие мигренозных атак в пубертатном периоде у больной, наличие тригерра в виде менструального цикла, отсутствие прогредиентности в плане роста субарахноидальной кисты (по заключению МРТ головного мозга и нейрохирурга), наличие в неврологическом статусе рассеянной церебральной микросимптоматики, не соответствующей по локализации субарахноидальной кисте и краниоспинальным отделам мозга, позволили снять предположение относительно симптоматических мигренозных атак.

Мигренозная аура у нашей пациентки имеет сложный характер и включает оптический, сенсорный и моторный компоненты, которые развиваются последовательно друг за другом. Указанные симптомы заболевания соответствуют клинике семейной гемиплегической мигрени.

Диагностика СГМ базируется на наличии сведений о семейном анамнезе подобных приступов. Более того, в период клинического наблюдения за пробандом (с мутациями в известных генах или без них) диагноз СпГМ может измениться на СГМ, если у остальных членов семьи наблюдались приступы ГМ. Также следует учитывать наличие в анамнезе у больных не менее 2 приступов со стереотипными фокальными неврологическими расстройствами продолжительностью не более 60 минут. Последующая головная боль может возникнуть сразу же после неврологических расстройств или спустя определенное время («светлый промежуток», не превышающий по времени 60 минут); как правило, имеет типичную лобно­височную локализацию, сопровождается фото­, фонофобией, иногда тошнотой, рвотой, сонливостью в конце припадка.

Первый эпизод двигательного дефицита с последующей головной болью или без нее требует также проведения целенаправленного всестороннего обследования больных и уточнения характера патологического процесса. ГМ чаще дифференцируют с мозговым инсультом, объемным образованием головного мозга, а также с инфекционными заболеваниями ЦНС (энцефалиты, менингиты). Клинические признаки и возможные изменения ЦСЖ и МРТ головного мозга при ГМ обратимы. Необходимо учитывать и то обстоятельство, что после единственного приступа диагноз ГМ невозможно установить достоверно.

Нередко ошибочно диагностируют эпилепсию вместо ГМ, в основном у детей или у пациентов с приступами «обезглавленной» мигрени, хотя детальное описание пароксизма обычно помогает отличить эпилептические приступы (возникают внезапно, продолжительность обычно менее 1 минуты) от ауры при ГМ (развивается постепенно, длительность более 30 минут). У отдельных пациентов с ГМ развиваются эпилептические приступы, а после их появления назначается стандартное лечение эпилепсии. Повторные транзиторные ишемические атаки (внезапное развитие симптомов выпадения, редкие эпизоды головной боли, сосудистые факторы риска) обычно отличают их от приступов ГМ (постепенное и последовательное развитие клинических симптомов раздражения и симптомов выпадения, приступы головной боли с типичной локализацией, отсутствие сосудистых факторов в анамнезе). В сомнительных случаях предпочтительнее трактовать заболевание как транзиторные ишемические атаки.

Наиболее тяжелые формы СпГМ­1 и СпГМ­2 с началом развития в раннем возрасте бывает сложно отличить от альтернирующей гемиплегии детского возраста. Это спорадическое расстройство моторики развивается в возрасте до 18 месяцев и вызывает пароксизмальные приступы гемиплегии, тетраплегии, хореоатетоидных движений и нистагма, которые исчезают сразу после сна. Вместе с этим у детей отмечаются прогрессирующая ЗУР, мышечная дистония и нарушение координации.

Сообщалось об отдельных случаях, при которых повторные приступы ГМ были расценены как клинические проявления менингиомы, менингита, энцефалита, синдрома Стерджа — Вебера при различных воспалительных или метаболических заболеваниях нервной системы. Наконец, приступы ГМ описаны у пациентов с наследственными церебральными ангио­патиями, в том числе и с церебральной аутосомной артериопатией с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией, амилоидной ангиопатией, митохондральными энцефалопатиями, такими как митохондральная миопатия с энцефалопатией, лактатацидозом и мозговым инсультом. Таким образом, индивидуальный или семейный анамнез развития заболевания, наличие постоянных неврологических нарушений, перенесенных мозговых инсультов, эпилептических приступов, деменции и патологические изменения, обнаруженные по данным нейровизуализации, должны побудить практических врачей к проведению дифференциации заболеваний ЦНС.

Генетические исследования целесообразно проводить при ГМ. Проведение скрининга трех генов СГМ наиболее обосновано при спорадических случаях с началом заболевания в раннем детстве при сочетании с неврологическими расстройствами и позитивном семейном анамнезе, когда тяжесть приступов или постоянный неврологический дефицит отличается от таковых у других родственников с ГМ. На основании идентифицированной мутации, которая определяет развитие заболевания, будет установлен окончательный диагноз. Это позволит избежать необходимости повторного проведения дополнительных исследований. Однако в условиях отсутствия функционально­генеалогического анализа, который затруднен в рутинной практике, идентификация новой точки мутации часто вызывает вопрос, способна ли эта мутация стать причиной развития болезни или имеет место непатогенный полиморфизм.

По всей вероятности, патогенными являются мутации, которые влияют на ответственный функциональный домен белка и которые тесно связаны с развитием ГМ в семьях с указанным заболеванием, а также мутации, возникающие de novo при СпГМ.

В России, в центре молекулярной генетики проводится прямая ДНК­диагностика семейной гемиплегической мигрени I типа, в основе которой лежит поиск мутации в гене CACNA1A методом секвестирования.

До настоящего времени не проведено проспективных исследований с участием больших серий пациентов с СГМ или СпГМ. Результаты проведенной нейровизуализации и исследования ЦСЖ в период или после типичного приступа практически не изменены (или отмечались случайные отклонения), за исключением случаев СГМ­1 и СГМ­2 с сопутствующей атрофией мозжечка. Напротив, результаты исследований, проведенных в период тяжелых мигренозных приступов, сопровождающихся спутанностью сознания, мозговой комой и сохраняющимся длительное время неврологическим дефицитом, выявляли существенные отклонения. При проведении КТ и МРТ головного мозга у таких больных диагностировали отек головного мозга, контралатеральный гемипарезу, иногда с вовлечением всего полушария. При проведении МРТ визуализировали повышение сигнала в режиме Т2, нормальную или сниженную диффузию воды с нормальным распределением условного коэффициента диффузии при картировании, усиление сигнала от мозговых оболочек при контрастировании гадолинием, с последующим полным исчезновением этих признаков в постприступном периоде [31]. Хотя существуют сообщения о небольшом количестве МРТ­исследований, сопровождающихся расширением внутримозговых сосудов, по результатам магнитно­резонансной ангиографии, и усилением перфузии, по результатам перфузионно­взвешенной МРТ или однофотонной эмиссионной КТ, приведены также данные о единственном локализованном или диффузном ангиоспазме сосудов мозга и снижении мозговой перфузии без последующего развития инфаркта. В целом ишемические нарушения в мозговой ткани в период приступов ГМ не всегда обнаруживаются по данным нейровизуализации. Возможно, это связано с тем, что снижение регионального церебрального кровотока после РДК остается выше порога развития ишемии. При проведении электроэнцефалографии у пациентов с ГМ, как правило, регистрируется диффузная медленноволновая активность, реже — периодические острые волны, генерализованная неспецифическая дизритмия или пароксизмальная активность. При исследовании ЦСЖ возможен плеоцитоз, свидетельствующий о присоединении асептического менингита.

При проведении электрофизиологических исследований пациентов с СГМ были выявлены ускоренная адаптация зрительных вызванных потенциалов и повышение ноцицептивного мигательного рефлекса как при СГМ­1, так и при СГМ­2, в то время как у пациентов с мигренью без ауры отмечалась недостаточная способность к адаптации, свидетельствовавшая о различиях в механизмах обработки сигналов в ЦНС [9]. По результатам нейрофизиологических исследований с применением транскраниальной магнитной стимуляции и одноволоконной электромиографии, у пациентов с ГМ не было выявлено каких­либо существенных изменений. Проведение дальнейших электрофизиологических исследований на более крупных выборках пациентов имеет важное значение в научных целях, но не является необходимой частью рутинного исследования при ГМ.

Также следует указать на целесообразность изучения состояния афферентных систем при гемиплегической мигрени, исследования вызванных потенциалов различных модальных факторов — зрительных, слуховых, соматосенсорных, системы тройничного нерва.

Заключение

СпМГ и СМГ представляют собой редкие формы мигрени с аурой. Данные, полученные в ходе экспериментальных исследований, указали на то, что повышенная возбудимость нейронов и высокий уровень глутамата играют центральную роль в механизме развития СГМ и, вероятно, иных, наиболее распространенных форм мигрени. Однако только в части случаев при СпГМ и СГМ обнаруживается мутация в одном из известных генов СГМ. У этих пациентов наблюдается широкий спектр клинических проявлений, от не­осложненной ГМ до тяжелой ГМ, с началом развития в детском возрасте, с постоянной дискоординацией, эпизодами развития мозговой комы и отека головного мозга, эпилепсией, индуцированной рецидивирующей транзиторной слепотой или когнитивной дисфункцией. Напротив, в большинстве случаев СпГМ и СГМ, по результатам популяционных исследований, при отсутствии мутации в известных генах возможна неосложненная ГМ с доброкачественным течением. Мигрень с аурой требует всестороннего обследования с использованием арсенала нейрофизиологических и нейровизуализационных методов исследования, клинических критериев, разработанных МКГБ­2.

Поскольку СГМ будет оставаться одной из основных моделей по изучению молекулярной генетики заболевания, то дальнейшие исследования должны сосредоточиться на идентификации генов, ответственных за развитие неосложненной СГМ, определении их функциональных последовательностей. Учитывая существование фенотипических внутрисемейных вариантов заболевания, многофакторное наследование при ГМ, идентификация и исследование новых генов имеют важное значение для получения более полной информации о ГМ.

Приведенный выше анализ данных литературы и собственного клинического наблюдения позволяет расширить представление о патофизиологических механизмах, клинико­диагностической характеристике такого древнего и вместе с тем недостаточно изученного заболевания, каким является гемиплегическая мигрень.