Газета «Новости медицины и фармации» 3 (444) 2013

11 октября 2012 г. в Чернигове в рамках Школы терапевтов имени Л.Т. Малой прошла научно­практическая конференция «Внутренние болезни: новые аспекты старых проблем», организованная ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины» совместно с Управлением здравоохранения Черниговской облгосадминистрации.

Институт терапии представляли заведующая отделом научно­организационной работы к.м.н. Лариса Вячеславовна Богун, старший научный сотрудник отдела артериальной гипертензии к.м.н. Вадим Вячеславович Божко, старший научный сотрудник отдела заболеваний печени и желудочно­кишечного тракта к.м.н. Елена Вадимовна Колесникова, а Управление здравоохранения Чер­ниговской облгосадминистрации — главный терапевт Галина Ва­сильевна Лысенко.

В своем докладе, посвященном современным возможностям и перспективам антибактериальной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей, Л.В. Богун отметила, что внебольничное применение антибиотиков составляет 2/3 мирового рынка, а 3/4 рецептов на антибактериальные препараты (АБП) выписываются по поводу острых инфекций дыхательных путей, при этом до 50 % назначений АБП в амбулаторной практике являются нерациональными. Так, например, к наиболее частым причинам необоснованного назначения АБП относится их применение при острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ), возбудителем которой в 30–50 % случаев является риновирус, хотя, по данным рандомизированных клинических исследований, при лечении ОРВИ антимикробная терапия (АМТ) не показана, в том числе и для профилактики бактериальных осложнений.

Препаратами выбора для лечения внебольничных инфекций респираторного тракта являются бета­лактамы, макролиды, респираторные фторхинолоны в монотерапии. Схемы монотерапии и комбинированной антимикробной терапии подробно представлены в соответствующих протоколах, которые хорошо известны практическим врачам.

Следует подчеркнуть тот факт, что добавление макролидов к терапии бета­лактамами улучшает выживаемость больных с тяжелой пневмококковой внебольничной пневмонией (ВП). Отсутствие макролидов в схемах стартовой АМТ на основе бета­лактамов является независимым предиктором летальности при пневмококковой пневмонии с бактериемией.

Предыдущая АМТ бета­лактамами, макролидами и фторхинолонами (минимум последние 3 мес.) может приводить к появлению резистентности к этим антибиотикам. Для преодоления возможной резистетности к АБП респираторных патогенов применяется концепция пациентспецифической ротации АМТ, согласно которой при заболевании респираторного тракта следует применять антибиотик, отличный от применяемого раньше, даже если последний был до этого времени эффективным.

Типичная ошибка АМТ внебольничных респираторных инфекций — немотивированная замена антибиотиков. Показаниями для замены антибиотика могут служить: клиническая неэффективность, о которой можно судить через 48–72 часов терапии; развитие серьезных нежелательных явлений, требующих отмены антибиотика; высокая потенциальная токсичность антибиотика, ограничивающая длительность его применения.

При определении длительности АМТ ВП основным критерием отмены антибиотика является обратное развитие клинических симптомов ВП: нормализация температуры тела; уменьшение кашля; уменьшение объема и/или улучшение характера мокроты и др. Сохранение отдельных лабораторных и/или рентгенологических изменений не является абсолютным показанием к продолжению антибиотикотерапии.

Не являются показаниями для замены антибиотика или продления срока его назначения при лечении ВП: сохранение субфебрильной температуры (37,0–37,5 °С) при отсутствии других признаков бактериального воспаления; сохранение остаточных изменений (инфильтрация, усиление легочного рисунка) на рентгенограмме; сохранение сухого кашля или выделение негнойной мокроты; сохранение хрипов при аускультации; увеличение скорости оседания эритроцитов; наличие слабости, потливости. Это объясняется тем, что собственно небактериальная воспалительная реакция легочной ткани, которая проявляется различными клинико­рентгенологическими признаками, регрессирует медленнее и не требует продолжения антибактериальной терапии. Кроме того, некоторые клинические симптомы после перенесенной пневмонии (субфебрилитет, слабость, потливость, снижение работоспособности) обычно обусловлены вегетативной дисфункцией (постинфекционная астения) и могут сохраняться в течение нескольких недель.

Установлено, что при эффективной антибактериальной терапии внебольничной пневмонии интоксикация исчезает через 24–48 часов, гемокультура — через 24–72 часа, лихорадка — через 2–5 дней, лейкоцитоз — через 5–10 дней, сухой кашель проходит за 2–8 недель, хрипы в легких исчезают через 1–3 недели, а инфильтрация на рентгенограмме — через 2–8 недель.

В настоящее время ведется активный поиск прогностических биомаркеров при ВП, и наиболее широко используются следующие прогностические биомаркеры: С­реактивный протеин (СРП) и прокальцитонин (ПКТ).

Уровень СРП повышен и у 95 % больных ВП, составляет в среднем 50 мг/дл. Начальный уровень СРП не коррелирует с тяжестью заболевания, но может использоваться в качестве показателя ответа на лечение: неэффективность лечения или развитие осложнений (эмпиема) следует подозревать, если уровень СРП к 4­му дню лечения не снижается как минимум на 50 %.

ПКТ — предшественник кальцитонина, который в норме вырабатывается С­клетками щитовидной железы. В норме концентрация ПКТ в сыворотке крови не превышает 0,05 нг/мл. При системном воспалении, особенно бактериальной этиологии, его уровень быстро и значительно повышается: увеличение концентрации наступает уже через 2–4 часа, пиковые концентрации достигаются уже через 6–24 часа от начала заболевания. Соответствующие изменения уровня СРП наблюдаются гораздо позже: уровень СРП крови начинает повышаться через 12–24 ч и достигает максимума через 48 ч.

К преимуществам ПКТ как прогностического биомаркера при ВП относятся также отсутствие влияния на его выработку нейтропении и других иммуносупрессивных состояний и высокая специфичность именно для бактериальных инфекций, поскольку up­regulation выработки ПКТ ослабляется под воздействием интерферона, вырабатываемого в ответ на вирусные инфекции. При эффективном контроле бактериальной инфекции (иммунной системой или в результате АМТ) уровень ПКТ в сыворотке крови уменьшается вдвое за день, поэтому он может служить вспомогательным критерием для начала АМТ и оценки ее эффективности.

О проблемах снижения сердечно­сосудистого риска у больных с артериальной гипертензией доложил В.В. Божко. Было отмечено, что, по данным официальной статистики, сердечно­сосудистые заболевания (ССЗ) в Украине являются причиной более 60 % смертей и по сравнению с 1990 г. эта цифра остается неизменно высокой. За 2010 год в Чернигове насчитывалось 73 731 чел. с повышенным артериальным давлением, а это 30 % взрослого населения; ежегодно в городе регистрируется 2 тыс. умерших от сердечно­сосудистых заболеваний, 11 % из них — трудоспособного возраста. По итогам 2010 года, в городе ежедневно умирало 6 человек от сердечно­сосудистых заболеваний, из них 3 — с артериальной гипертензией. Основными конечными точками (сердечно­сосудистыми катастрофами) являются инфаркт миокарда, мозговой инсульт, сердечная недостаточность и часто сопутствующий им сахарный диабет и его осложнения.

Прежде всего врачам следует обращать внимание на пациентов с очень высоким сердечно­сосудистым риском — это пациенты с доказанными ССЗ атеросклеротического генеза (ИБС, сосудистые заболевания головного мозга и пр.); пациенты без клинических проявлений, но с наличием множественных факторов риска; больные с наличием выраженной манифестации одного фактора риска на фоне поражения органов­мишеней; больные с АГ и сопутствующими сахарным диабетом 2­го типа либо сахарным диабетом 1­го типа с микроальбуминурией; также это пациенты, родственники которых умерли от осложнений ССЗ (особенно в молодом возрасте).

Поэтому лечение следует начинать у пациентов с низким риском ССЗ (шкала SCORE) при АГ 2–3­й степени, а при высоком и очень высоком рисках необходимо лечить уже 1–2­ю степень АГ.

В данном вопросе не следует стесняться, а нужно брать пример с развитых стран мира, например с США. За период 1980–2000 гг. в США скорригированная смертность от ИБС снизилась с 543 случаев на 100 000 населения до 267 случаев на 100 000 населения для мужчин и с 263/100 000 до 134/100 000 — для женщин. При этом высокотехнологические и дорогие процедуры реваскуляризации внесли лишь 5 % в вышеперечисленные достижения. Львиная же доля, а именно 47 % вклада в снижение смертности от ССЗ, принадлежит лекарственным средствам с доказанным эффектом (бета­блокаторы, ингибиторы АПФ, статины) в совокупности с переходом на здоровый образ жизни — снижением уровня холестерина, отказом от курения, от употребления высоких доз алкоголя, борьбой с гиподинамией (44 %). Поэтому для увеличения продолжительности жизни больных с АГ необходим длительный прием антигипертензивных препаратов.

Как выбрать группу антигипертензивных препаратов? Современные Европейские (2007, 2009) и Украинские рекомендации (2011) по лечению АГ исходят из того, что все современные группы антигипертензивных препаратов в целом одинаково предотвращают вероятность ­осложнений, а выбор рекомендуют делать исходя из дополнительных показаний и противопоказаний к назначению конкретной группы препаратов.

Новые препараты для лечения АГ, которые появились в арсенале врача за последние 10 лет:

- алискирен — прямой ингибитор ренина;

- омапатрилат — ингибитор вазопептидазы. Отозван с рынка в 2002 г. из­за высокой частоты ангионевротического отека;

- ряд фиксированных комбинаций старых лекарственных препаратов (эксфорж = амлодипин + валсартан, би­престариум = амлодипин + периндоприл, локрен = беназеприл + амлодипин; энзикс дуо = эналаприл + индапамид и т.д.).

По мнению N. Kaplan, правильного использования уже имеющихся в арсенале врачей антигипертензивных препаратов достаточно, чтобы добиться целевых уровней АД практически у 100 % больных. А сейчас в арсенале врача имеются 5 основных групп антигипертензивных препаратов — диуретики (Д), бета­блокаторы (ББ), антагонисты кальция (АК), ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА) II.

Какой препарат выбрать?

В крупных рандомизированных исследованиях не было доказано, что какой­то препарат (группа препаратов) имеет преимущество перед другим препаратом (группой препаратов) в предотвращении развития конечных точек. Исключение составляют 2 исследования — LIFE и ACCOMPLISH.

Поэтому в европейских рекомендациях существуют предложения назначать определенные группы препаратов в зависимости от субклинических поражений органов­мишеней, а также от наличия или отсутствия конкретного клинического состояния или события.

Например, при гипертрофии миокарда левого желудочка показаны иАПФ, АК, АРА. При бессимптомном атеросклерозе, микроальбуминурии, нарушениях функции почек предпочтение следует отдавать иАПФ и АРА. При перенесенном инсульте можно применять любой антигипертензивный препарат при условии достижения целевого АД; при перенесенном остром инфаркте миокарда предпочтение следует отдавать ББ. иАПФ и АРА, при стабильной стенокардии напряжения — АК и ББ; при застойной сердечной недостаточности — диуретиком (в т.ч. антагонистам альдостерона), иАПФ, АРА, ББ.

У пожилых при изолированной систолической гипертензии препаратами выбора могут быть диуретики и АК, при наличии метаболического синдрома — иАПФ, АРА, АК; при наличии сопутствующего сахарного диабета — иАПФ и АРА; при беременности — ББ, метилдопа, АК.

Еще один часто задаваемый вопрос:

назначать брендовый препарат или генерик? Решать врачу.

Следует помнить, что оригинальный препарат — это препарат, выпускающийся по оригинальной технологии; запатентованный компанией­разработчиком. Все крупные исследования, изучавшие влияние препарата на конечные точки, проводятся только с оригинальными препаратами.

Генерик — копия оригинального препарата — выпускается на рынок после истечения срока патентной защиты бренда; регистрируется на основании представления ограниченного досье; всегда дешевле оригинального препарата. В идеале должен обладать доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным препаратом. С генериками не проводятся исследования по изучению влияния на конечные точки.

Точка зрения FDA: если генерик зарегистрирован, т.е. имеются данные по фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности, а также строго контролируется процесс его производства, то он терапевтически эквивалентен оригинальному препарату, ему присвается категория «А» и его используют наравне с брендом.

Когда начинать антигипертензивную комбинированную терапию?

Комбинированная терапия должна рассматриваться как терапия первого выбора у больных с высоким сердечно­сосудистым риском, т.е. у больных со значительным повышением АД (систолическое — более чем на 20 мм рт.ст., диастолическое — более чем на 10 мм рт.ст.); у больных с менее значительным повышением АД, но имеющих:

- несколько факторов риска;

- субклиническое поражение органов;

- сахарный диабет;

- нарушенную функцию почек;

- ассоциированные клинические состояния.

Во всех этих случаях необходимо значительное снижение АД (либо из­за высоких исходных значений, либо из­за необходимости достижения низких целевых цифр).

Эффективные комбинации антигипертензивных препаратов:

- диуретик + бета­адреноблокатор;

- диуретик + иАПФ;

- диуретик + АРА II;

- БКК (дигидропиридиновые) + бета­адреноблокатор;

- БКК + иАПФ;

- БКК + АРА II;

- альфа­ + бета­адреноблокатор.

Когда назначать статины?

Всем больным с АГ и наличием сердечно­сосудистых заболеваний или сахарного диабета 2­го типа до достижения целевого уровня общего холестерина менее 4,5 ммоль/л и холестерина липопротеинов низкой плотности менее 2,5 ммоль/л; больным с АГ без явных признаков сердечно­сосудистых заболеваний, но с высоким сердечно­сосудистым риском (более 20 % в течение 10 лет), даже при ­условии, что исходный уровень холестерина не повышен (Европейские рекомендации по лечению АГ, 2009).

Когда назначать дезагреганты?

Низкие дозы аспирина должны назначаться больным с АГ без сердечно­сосудистых событий в анамнезе:

- если возраст больного более 50 лет;

- незначительно повышен уровень сывороточного креатинина;

- при высоком сердечно­сосудис­том риске.

Во всех этих случаях польза от вмешательства (снижение сердечно­сосудистого риска) превышает риск осложнений.

Для уменьшения риска геморрагического инсульта дезагреганты следует назначать после нормализации АД (Европейские рекомендации по лечению АГ, 2009).

Выступление Е.В. Колесниковой было посвящено особенностям выявления, постановке диагноза и ведению пациентов с лекарственным поражением печени. Докладчик отметила, что лекарственно­индуцированное поражение печени (ЛПП) является распространенной нозологией, которая развивается в промежутке от 5­го до 90­го дня применения лекарственных препаратов (ЛП). Клинические проявления заболевания разнообразны и варьируют от незначительного повышения печеночных ферментов в сыворотке крови до развития острой печеночной недостаточности, приводящей к гибели пациентов. По данным различных авторов, смертность больных с диагностированным ЛПП составляет от 13 до 30 %.

Согласно рекомендациям Councils for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS), выделяют 3 типа ЛПП: гепатоцеллюлярный, холестатический и смешанный. Гепатоцеллюлярный тип диагностируют у больных с повышением уровня АЛТ в 2 раза по сравнению с нормой или при увеличении АЛТ/ЩФ > 5. Повреждение печени при гепатоцеллюлярном типе ЛПП носит более тяжелый характер по сравнению с холестатическим и смешанным типами, а повышение уровней билирубина у данной категории больных свидетельствует о более серьезном поражении печени с летальностью в пределах от 0,7 до 1,3/100 000 пациентов. О развитии холестатического типа свидетельствует повышение уровней ЩФ в 2 раза по сравнению с нормальным показателем и отношения АЛТ/ЩФ > 2, у пациентов со смешанным типом ЛПП определяется рост АЛТ более чем в 2 раза, а соотношение АЛТ/ЩФ находится в промежутке от 2 до 5.

У пациентов с холестатическим и смешанным типом поражения печени чаще формируются хронические заболевания печени в сравнении с пациентами с гепатоцеллюлярным типом. Для большинства препаратов риск развития поражения печени составляет 1–10/100 000. По данным Y. Meier и соавт., ЛПП развивается у 1/100 пациентов, госпитализированных в терапевтические отделения. Таким образом, ЛПП — это достаточно распространенное заболевание, в ряде случаев приводящее к серьезным последствиям. Исходя из вышесказанного, быстрота и точность диагностики ЛПП играют важную роль в повседневной врачебной практике. Тем не менее диагностика ЛПП затруднена и часто основывается на косвенных признаках. На сегодняшний день не существует золотого стандарта диагностики ЛПП, а для более точного диагноза необходимо исключить другие этиологические факторы.

По данным ВОЗ, на сегодняшний день создана база, насчитывающая более 3 миллионов протоколов относительно возможных побочных эффектов ЛП. Ацетаминофен, препараты для лечения ВИЧ, троглитазон, противосудорожные препараты, анальгетики, антибиотики и противораковые препараты наиболее часто становятся причиной развития ЛПП, которые приводят к смерти. Исходя из этого, пациенты, принимающие один из вышеперечисленных препаратов или их комбинацию, требуют особого внимания для раннего выявления поражения печени. Результаты анализа 461 случая ЛПП, которые были диагностированы в течение 10 лет в Испании, свидетельствуют о том, что наиболее частой причиной развития поражения печени был прием препаратов, содержащих амоксициллин/клавулановую кислоту (59/461 случая, 12,8 %). Кроме того, в дополнение к амоксициллину/клавуланату сообщается о формировании хронических заболеваний печени у пациентов, принимающих аторвастатин, бентазепам и каптоприл. Результаты проведенных на сегодняшний день исследований свидетельствуют о том, что чаще всего ЛПП развивается на фоне приема антибиотиков, нестероидных противовоспалительных и противосудорожных препаратов. Важно отметить, что за последние 10 лет наблюдается увеличение количества ЛПП на фоне приема не только препаратов традиционной медицины, но и фитопрепаратов.

В повседневной клинической практике ЛПП может быть одной из причин патологии печени у пациентов, принимающих лекарственные препараты. Тем не менее существуют ситуации, в которых ЛПП должно быть заподозрено в первую очередь:

- при назначении нового препарата в течение последних трех месяцев;

- при наличии сыпи или эозинофилии;

- смешанный тип (печеночно­клеточный и холестатический) поражения печени;

- холестаз в сочетании с нормальными показателями гепатобилиарной системы по данным ее визуализации;

- острый или хронический гепатит без аутоантител или гипергаммаглобулинемия.

Даже если ЛПП не может быть исключено у пациентов с другими типами поражения печени, не соответствующими перечисленным критериям, их рассмотрение может привести к раннему выявлению ЛПП.

Выявление факторов риска развития ЛПП — это первый шаг к их успешной диагностике. Возраст, женский пол, беременность, злоупотребление алкоголем рассматриваются как факторы риска для пациентов, а поражение печени, которое развивается на их фоне, связывают с развитием острого гепатита с выраженным синдромом цитолиза. В одном из последних обзоров обращают внимание на то, что возраст пациентов может быть одним из основных факторов, влияющих на метаболизм амоксициллина/клавуланата, что, вероятно, связано с замедлением элиминации препарата у пациентов пожилого возраста. Иммунный ответ и особенности метаболизма ЛП — одни из звеньев патогенеза ЛПП, а особенности иммунного статуса и лекарственного метаболизма, связанные с возрастом и полом, могут стать причиной различий в формировании ЛПП.

Такие проявления аллергической реакции, как повышение температуры, сыпь, боль в суставах и эозинофилия, могут появляться у пациентов независимо от приема лекарственных препаратов, а частота их выявления у пациентов с ЛПП не высока. Часто выявляемые у больных с вирусными гепатитами общая усталость, потеря аппетита, спленомегалия, которые могут быть использованы при проведении дифференциальной диагностики и постановки первичного диагноза, для больных с молниеносной формой ЛПП не характерны. Важным в диагностике ЛПП является исключение других этиологических причин поражения печени. В частности, у пациентов с подозрением на ЛПП необходимо исключить наличие вирусных гепатитов (вирусы гепатита А, В, С, D, Е, цитомегаловирусы, вирус герпеса 6­го типа, парвовирус В19 и др.), заболевания желчных путей, алкогольное поражение печени, неалкогольную жировую болезнь печени, аутоиммунные поражения печени, а также наследственные заболевания — гемохроматоз, дефицит бета1­антитрипсина, болезнь Вильсона. Среди возможных причин поражения печени достаточно сложно диагностировать манифестацию острого аутоиммунного гепатита, т.к. показатели, используемые в шкале The International Autoimmune Hepatitis Group для диагностики АИГ, такие как сывороточные уровни IgG и титры антинуклеарных антител, часто остаются на низком уровне даже в острый период. Достаточно информативным для дифференциальной диагностики заболеваний печени является проведение гистологического исследования. Тщательный анализ данных о применении лекарственных препаратов, исключение других этиологических причин поражения печени и профессиональных вредностей позволяют диагностировать ЛПП с большей точностью.

На данный момент не существует стандартных критериев для диагностики ЛПП. Тем не менее наиболее информативной считается диагностическая шкала CIOMS, или Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM). При помощи ее возможно легко установить тип поражения печени. Она обладает высокой точностью, воспроизводимостью и специфичностью. Японскими исследователями CIOMS/RUCAM дополнена еще одним диагностическим критерием — тестом стимуляции лимфоцитов лекарственным препаратом. Новый вариант получил название шкалы Digestive Disease Week Japan (DDW­J). Шкала DDW­J имеет более высокую специфичность для выявления ЛПП, чем CIOMS/RUCAM (93,8 и 77,8 % соответственно).

Принимая во внимание тот факт, что многие лекарственные препараты могут вызывать бессимптомное повышение активности печеночных ферментов, а незначительное повышение уровней трансаминаз в сыворотке крови не всегда требует отмены препарата, FDA предложил проект руководства по прогнозированию развития ЛПП. В этом руководстве критериями развития тяжелого поражения печени, требующими отмены препарата, являются:

1. Повышение уровня АЛТ в 8 раз и более.

2. Повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз в течение двух недель.

3. Повышение уровня АЛТ в 3 раза в сочетании с повышением в 2 раза уровней билирубина в сыворотке крови.

4. Увеличение в 1,5 раза PT­INR.

Развитие у больного ЛПП с гепатоцеллюлярной недостаточностью — прямое показание для немедленной госпитализации в связи с тем, что именно такие поражения печени сопровождаются высокой летальностью.

Развитие же холестатического типа повреждения печени требует отмены препарата только в случаях появления клинических проявлений ЛПП, таких как желтуха, повышение уровней билирубина крови в 3 и более раза или повышение в 1,5 раза PT­INR, в остальных случаях прием ЛПП может быть продолжен под пристальным контролем.

На данный момент не разработаны стандарты лечения ЛПП, в литературе встречаются сообщения о применении N­ацетилцистеина при ЛПП, вызванных ацетаминофеном. Кортикостероидная терапия может проводиться пациентам с ЛПП и выраженным аллергическим компонентом, однако до сих пор отсутствуют достоверные доказательства ее эффективности. Ведение пациентов с ЛПП учитывает и определение сроков отмены препарата, вызвавшего поражение печени.

Тактика ведения пациентов с ЛПП гепатоцеллюлярного типа предусматривает снижение уровней АЛТ на 50 % в течение 8 суток после отмены препарата. Повышение уровня печеночных ферментов у больных с холестатическим типом поражения печени после отмены препарата, вызвавшего ЛПП, требует проведения более длительной терапии. Своевременная отмена токсичного препарата не всегда помогает в проведении ранней диагностики и лечения ЛПП, в некоторых случаях ведение пациентов с поражениями печени должно проводиться с учетом возможности развития у них ЛПП.

Проявления ЛПП достаточно разнообразны и зачастую плохо поддаются диагностике. Несмотря на то, что поражения печени часто протекают в легкой форме и не требуют терапевтического вмешательства, иногда ЛПП могут привести к развитию тяжелого гепатита с летальным исходом. Это обусловливает необходимость их ранней диагностики и проведения адекватной терапии. Отсутствие всемирной системы учета ЛПП и золотых стандартов их диагностики не позволяет в полной мере оценить распространенность данной нозологии. Хочется надеяться, что в обозримом будущем будет создана всемирная сеть мониторинга побочных эффектов лекарственных препаратов и разработаны четкие диагностические критерии ЛПП, что позволит осуществлять раннюю диагностику и своевременное лечение, а также предупреждать возникновение самого заболевания.