Журнал «» 1 (27) 2013

12 февраля в ГУ «Национальный научный центр «Институт кардиологии им. академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины при поддержке Ассоциации кардиологов Украины и Всеукраинского общественного объединения против гипертензии состоялась интерактивная сессия «Эффективная комбинированная терапия — залог успешного прогноза пациента».

Мероприятие открыл президент Ассоциации кардиологов Украины, академик НАМН Украины, директор ННЦ «Институт кардиологии им. академика Н.Д. Стражеско», доктор медицинских наук, профессор В.Н. Коваленко.

Медико­социальные проблемы артериальной гипертензии (АГ) в Украине были рассмотрены в докладе руководителя отдела симптоматических гипертензий ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. академика Н.Д. Стражеско», главного внештатного специалиста МЗ Украины по специальности «кардиология», доктора медицинских наук, профессора Ю.Н. Сиренко. Согласно официальным статистическим данным, в структуре смертности в Украине лидирующие позиции занимают болезни органов кровообращения. В 2011 году их удельный вес составил 66,3 %. В последние годы наметилась тенденция к снижению показателя смертности: так, если в 2010 году он составлял 1013,9 на 100 тыс. населения, то в 2011 году он снизился до 963,4 на 100 тыс. населения.

В структуре распространенности заболеваний сердечно­сосудистой системы почти 50 % приходится на артериальную гипертензию. Наибольшая частота развития заболевания отмечается в возрасте 55–64 лет — у 76 % мужчин и 65 % женщин городской популяции, 80 % женщин и 72 % мужчин сельской популяции. Из них примерно половина знают о своем заболевании — 60 % мужчин и 68 % женщин городской популяции, 56 % мужчин и 87 % женщин сельской популяции. В то же время адекватно контролируют уровень своего артериального давления (АД) 14 % городских и всего лишь 8 % сельских жителей. Эти данные свидетельствуют о недостаточном контроле уровня АД как у городских, так и у сельских жителей, что обусловливает необходимость проведения соответствующих мероприятий.

Известно, что относительный риск общей смертности у лиц с АГ существенно возрастает при наличии факторов риска. Так, риск смертности при изолированной АГ составляет 1,0, при наличии 2 факторов риска, этот показатель увеличивается до 1,6, а при 3 факторах риска он составляет 3,8. В связи с этим важное значение имеет влияние на факторы риска и в первую очередь на АГ с использованием популяционных стратегий. Так, проект «Северная Карелия» (Финляндия) показал, что воздействие на такие факторы, как АГ, гиперхолестеринемия и курение, в течение 30 лет позволило снизить смертность от ИБС на 82 %. В США за счет снижения уровней АД, холестерина и курения за 10­летний период удалось снизить показатель смертности от ИБС на 40 % (L. Goldman, 1984). В целом эффективные мероприятия по борьбе с факторами риска позволяют снизить частоту возникновения ИБС до 86 % (S. Levington, 2003).

В 1999–2010 годах реализовывалась «Программа профилактики и лечения артериальной гипертензии в Украине». За этот период удалось достичь существенного снижения частоты развития цереброваскулярной патологии у лиц с АГ на 35 %. Частота возникновения инсультов у лиц трудоспособного возраста уменьшилась на 14,5–16,4 %, а у пациентов с АГ — на 50 %. Снизился также показатель смертности от цереброваскулярных заболеваний — на 5,7–14,5 %. За годы реализации Программы удалось увеличить продолжительность жизни больных с хронической сердечной недостаточностью с 73,8 до 74,9 года.

Основные принципы лечебно­профилактических мероприятий при АГ заключаются в проведении образовательных мероприятий для населения, диспансеризации населения, а также назначении эффективной медикаментозной терапии для достижения контроля АД. Анализ характера антигипертензивной терапии за 10­летний период (2000–2010) показал, что частота назначения комбинированной терапии возросла всего лишь на 10 % (с 42 до 52 %) по сравнению с монотерапией, частота назначения которой уменьшилась с 58 до 48 %. При этом успех в достижении контроля АД нельзя назвать значительным.

Из представленных в настоящее время антигипертензивных препаратов на фармацевтическом рынке Украины ингибиторы АПФ занимают 25 %, комбинации ингибиторов АПФ — 26 %. Среди комбинаций ингибиторов АПФ преобладают комбинации ингибиторы АПФ + диуретик, наиболее часто назначают каптоприл + тиазидный диуретик, что далеко не всегда оправданно.

В Украине в 2012 году был запушен пилотный проект, который продолжается в настоящее время, по внедрению государственного регулирования цен на лекарственные средства для лечения лиц с артериальной гипертензией (Постановление Кабмина от 25 апреля 2012 г. № 340), благодаря которому пациенты могут получить необходимые антигипертензивные средства по доступным ценам, что позволит повысить их приверженность к назначенной терапии. Дело за малым — врачам необходимо начать выписывать рецепты на эти препараты.

С докладом «Эффективная комбинированная ACEI­CCB терапия: более эффективная стратегия максимального контроля артериального давления и защиты от сердечно­сосудистых заболеваний» выступил заведующий кафедрой медицины в больнице Mutua Terrassa (Барселона, Испания) профессор Алехандро де­ла­Сьерра.

В настоящее время распространенность АГ во всем мире чрезвычайно высока. Ежегодно регистрируется до 7,6 млн случаев преждевременной смерти вследствие АГ и 92 млн случаев утраты трудоспособности по причине повышенного АД. В структуре смертности до 13,5 % случаев смерти связаны с повышенным уровнем АД. За последние 50 лет были достигнуты немалые успехи в подборе средств для контроля уровня АД, однако, несмотря на все предпринятые меры, контроль АГ в настоящее время находится на субоптимальном уровне. Это утверждение в одинаковой степени относится как к самым бедным странам, так и к развитым (США, Япония, европейские страны и др.). В среднем показатель должного контроля АД находится в пределах 50 %.

По данным исследования BP­CARE, проведенного в странах Центральной и Восточной Европы, адекватный контроль АД у всех пролеченных пациентов составляет в среднем всего 27,1 %. В Украине согласно результатам этого исследования адекватный контроль АД достигнут лишь в 16,5 % случаев.

Важно понимать, что за последнее десятилетие не улучшилось качество контроля АД. Исследование Euroaspire, в которое были включены пациенты с коронарной болезнью сердца, продемонстрировало отсутствие динамики в снижении повышенного уровня АД, что контрастирует с достигнутой тенденцией к снижению уровня холестерина. Таким образом, проводимые терапевтические мероприятия более эффективны в плане снижения повышенного уровня холестерина (число таких пациентов снизилось вдвое), но менее эффективны у больных с АГ.

Неудачи в достижении контроля АД могут быть объяснены несколькими факторами, в частности предпочтительным назначением монотерапии антигипертензивным препаратом, когда результаты большинства клинических исследований демонстрируют необходимость применения комбинации антигипертензивных средств для достижения стабильного контроля уровня АД.

По данным метаанализа стратегия назначения комбинированной антигипертензивной терапии двумя препаратами оказалась намного эффективней, чем удвоение дозы одного препарата. Эти данные учитывались при планировании масштабных исследований, в которых достижение определенных цифр АД осуществлялось назначением комбинации антигипертензивных средств. Речь идет об исследованиях LIFE, VALUE, ASCOT. Вне зависимости от дизайна указанных исследований и применяемых в них антигипертензивных средств эффективность применения комбинации антигипертензивных средств достигала от 75 до 90 %. Хорошо известно, что необходимость снижения уровня АД обусловлена необходимостью предотвратить развитие кардиоваскулярных событий и связанных с ними осложнений.

В недавно завершившемся исследовании сравнивались пациенты с АГ, которым сразу после установления диагноза была назначена комбинированная антигипертензивная терапия, и пациенты, которым изначально назначалась монотерапия с последующим переводом их на комбинированную терапию. По окончании исследования был сделан вывод о том, что обе исследуемые группы достигли сопоставимого уровня контроля АД. Однако в группе пациентов, которым изначально назначили комбинацию антигипертензивных препаратов, уровень АД лучше контролировался в течение всего периода наблюдения, а также наблюдалась четкая тенденция к снижению частоты развития кардиоваскулярных событий. Результаты данного исследования лишний раз убеждают в необходимости раннего назначения комбинированной антигипертензивной терапии не только для достижения контроля АД, но и для предотвращения развития сердечно­сосудистых осложнений.

При применении комбинированной антигипертензивной терапии используют две стратегии: комбинации двух препаратов с нефиксированными дозами и комбинации двух средств в одной капсуле с фиксированными дозами. К преимуществам назначения комбинации двух средств с фиксированными дозами в одной капсуле относят прежде всего лучшую приверженность пациентов к проводимой терапии. По данным метаанализа шести исследований (Gupta et al., 2010), применение фиксированных комбинаций антигипертензивных средств ассоциируется со значительным (на 29 %) улучшением приверженности к терапии по сравнению с применением тех же препаратов в свободном сочетании.

Прогностическая значимость антигипертензивной терапии была продемонстрирована в исследовании Mazzagila et al. (2009), в котором было показано, что соблюдение в течение 6 месяцев после начала лечения рекомендованной схемы комбинированной терапии снижало риск кардиоваскулярных осложнений на 50 %.

При выборе комбинированной антигипертензивной терапии возникает вопрос о предпочтительных комбинациях препаратов разных классов. В современных протоколах терапии АГ указывается на два вида комбинаций: диуретики в сочетании с ингибиторами АПФ и ингибиторы АПФ + антагонисты кальция.

Доказательства эффективности фиксированных комбинаций диуретиков с ингибиторами АПФ в плане снижения уровня АД были получены в исследованиях PROGRESS, ADVANCE и HYVET с участием постинсультных пациентов, больных сахарным диабетом, и лиц пожилого возраста.

Получены также данные о преимуществах комбинации ингибиторов АПФ и антагонистов кальция. В исследовании ASCOT комбинация ингибитор АПФ + антагонист кальция явно превосходила по частоте возникновения сердечно­сосудистых заболеваний комбинацию b­адреноблокатор + тиазидный диуретик. В исследовании ACCOMPLISH изучалась антигипертензивная эффективность двух комбинаций: ингибитор АПФ + антагонист кальция и ингибитор АПФ + гидрохлортиазид. При полученной сопоставимой динамике снижения уровня АД в группе, применявшей ингибитор АПФ + антагонист кальция, достигнуто снижение риска развития сердечно­сосудистых событий на 20 %. Это первый случай в истории доказательной медицины, когда было убедительно показано превосходство одной комбинации антигипертензивных средств над другой. Однако в отношении влияния на альбуминурию комбинация ингибитор АПФ + антагонист кальция показала меньшую эффективность в сравнении с другими комбинациями. Но поскольку альбуминурия является суррогатным маркером, был сделан вывод о важности оценки темпов прогрессирования ретинопатии и степени снижения функции почек. Проведенный в исследовании ACCOMPLISH анализ почечных осложнений показал, что комбинация ингибитор АПФ + антагонист кальция сопровождалась достоверно меньшей частотой развития осложнений со стороны почек по сравнению с комбинацией с диуретиком.

В настоящее время получены дополнительные подтверждения преимуществ использования комбинации ингибитор АПФ + антагонист кальция в плане предотвращения возникновения новых случаев сахарного диабета по сравнению с БРА + диуретик.

Еще одним суррогатным маркером, косвенно подтверждающим пользу применения комбинации ингибитор АПФ + антагонист кальция, является жесткость артериальной стенки. В японском исследовании не продемонстрирована разница между комбинациями ингибитор АПФ + антагонист кальция и ингибитор АПФ + диуретик по влиянию на снижение показателя АД, однако показатели АД в аорте и скорости распространения пульсовой волны, которые отображают жесткость артериальной стенки, достоверно снижались при использовании комбинации ингибитор АПФ + антагонист кальция. Механизм такого действия на стенку артериального сосуда во многом остается неизвестным, можно предполагать, что при использовании ингибитора АПФ в дополнение к блокированию дилатационного действия ангиотензина II положительное влияние на жесткость артериальной стенки осуществляется путем повышения уровня брадикинина, а также вследствие воздействия на рецепторы сосудов, что способствует выработке NO. Этот эффект важен для церебральных сосудов, поскольку благодаря вышеуказанным воздействиям снижается риск возникновения инсульта, а по данным некоторых исследований — развития деменции.

Включение в комбинацию антигипертензивных препаратов антагонистов кальция обеспечивает дополнительную защиту артериальной стенки. В исследованиях продемонстрировано положительное влияние антагонистов кальция на эндотелий­зависимую вазодилатацию.

Сегодня накоплена достаточная доказательная база относительно преимуществ клинического применения комбинации эналаприл + нитрендипин. Как известно, эналаприл был разработан для лечения пациентов с различной сердечно­сосудистой патологией: застойной сердечной недостаточностью (исследования CONSENSUS, V­HEfT), коронарной болезнью сердца (исследование SOLVD), хроническими заболеваниями почек (исследование DETAIL), АГ и сахарным диабетом (исследование ABCD­H). По количеству выписанных рецептов эналаприл занимает лидирующие позиции как в Украине (40 %), так и в Испании (60 %).

Согласно проведенному в Испании в 2009 году исследованию 70 % всех комбинаций ингибитор АПФ + диуретик содержат эналаприл. В комбинации ингибитор АПФ + антагонист кальция наиболее популярной считается эналаприл + нитрендипин.

В отношении преимуществ антагониста кальция нитрендипина следует указать на высокий процент пациентов, у которых на фоне применения данного препарата был достигнут контроль АД (Morgan et al., 2001). Больше доказательств в пользу применения нитрендипина было получено в двух параллельных исследованиях, проведенных в конце 90­х годов прошлого века, с участием пациентов старше 60 лет с изолированной систолической АГ. Как показали результаты исследования Syst­Eur, применение нитрендипина сопровождалось снижением частоты развития инсульта и инфаркта миокарда.

На сегодняшний день накоплено достаточно данных об антигипертензивной эффективности и переносимости комбинации эналаприл + нитрендипин. В клиническом исследовании A. Roca­Cusachs et al. (2001) проводили подбор наиболее эффективной и безопасной фиксированной комбинации эналаприла и нитрендипина с применением факторного анализа. Из 16 возможных комбинация эналаприл 10 мг + нитрендипин 20 мг показала наибольшее снижение диастолического АД (ДАД) — на 14 мм рт.ст. и значительное снижение систолического (САД) — на 16,9 мм рт.ст.

Эффективность комбинации эналаприл + нитрендипин (Энеас) по сравнению с монотерапией каждым из компонентов данной комбинации изучали в исследовании ENEAS­1 и ­2. Данные этих двух исследований в дальнейшем были объединены. Анализ совокупных данных показал лучший антигипертензивный эффект комбинации эналаприл + нитрендипин по сравнению с монотерапией ее компонентами.

В исследовании ABPM сравнивалась эффективность Энеаса с другой комбинацией — лозартан + гидрохлортиазид. Амбулаторное мониторирование снижения ДАД в течение 24 часов показало тенденцию к более значимому снижению показателя ДАД в группе эналаприл + нитрендипин (на 11,7 мм рт.ст.), чем при назначении комбинации лозартан + гидрохлортиазид (на 10,1 мм рт.ст.).

Важным преимуществом комбинации эналаприл + нитрендипин является хорошая переносимость. Известно, что для антагонистов кальция характерны побочные эффекты, которые существенно влияют на безопасность проводимой терапии и приверженность к ней пациентов. В исследовании ENVIDA сравнивались антигипертензивные эффекты комбинации эналаприл + нитрендипин и монотерапии амлодипином в начальной дозе 5 мг, которую затем удваивали, а также частота возникновения побочных эффектов, в частности отеков на лодыжках. В обеих группах наблюдался сопоставимый уровень снижения и контроля АД, однако возникновение отеков у пациентов, получавших 10 мг эналаприла + 20 мг нитрендипина, было на 1/3 ниже, чем у тех, кто получал удвоенную дозу амлодипина.

Таким образом, комбинированная терапия с включением ингибитора АПФ снижает частоту развития отеков, связанных с применением антагонистов кальция. Этот эффект связан с нормализацией капиллярного давления и устранением посткапиллярной дилатации, обусловленной применением антагонистов кальция, при назначении ингибиторов АПФ.

Ретроспективный анализ исследования Syst­Eur, проведенный в 2010 г. по двум группам — монотерапия нитрендипином в дозе 24,9 мг/день (1552 пациента) и комбинация эналаприла в дозе 12,4 мг/день и нитрендипина в дозе 35,6 мг/день (871 пациент), показал, что в группе комбинированной терапии достигнуто снижение показателя общей смертности на 46 % и кардиоваскулярной смертности на 25 %, на 28 % снижалась частота развития сердечно­сосудистых осложнений и на 50 % — частота возникновения инсультов. Полученные данные свидетельствуют о преимуществах применения комбинированной антигипертензивной терапии по сравнению с монотерапией.

Таким образом, на сегодняшний день комбинированная терапия предоставляет больше возможностей для контроля АД и предотвращения развития сердечно­сосудистых заболеваний. Кроме того, использование фиксированных комбинаций обеспечивает большую приверженность пациентов к проводимой терапии.

Среди различных комбинаций сочетание ингибиторы АПФ + антагонисты кальция более эффективно при сердечно­сосудистых и почечных заболеваниях. Эналаприл и нитрендипин продемонстрировали эффективность в предотвращении развития кардиоваскулярных осложнений у пациентов с сердечно­сосудистыми заболеваниями. Кроме того, комбинация эналаприл + нитрендипин в большей степени оказывает антигипертензивное действие по сравнению с монотерапией ее компонентами. Эффективность и безопасность данной комбинации убедительно продемонстрированы в различных исследованиях, в частности в исследовании Syst­Eur.

Далее профессор представил вниманию аудитории клинический случай. Мужчина, 62 лет, поступил в кардиологическое отделение. Ранее он имел привычку выкуривать 1 пачку сигарет в день, но бросил курить 7 лет назад. Он выпивает один бокал вина каждый день в обед и дополнительно в выходные дни. Каждый день он ходит пешком около 30 минут (от дома до работы и обратно), но не занимается другой физической активностью или спортом. Его отец умер от инфаркта миокарда в 65 лет. Его мать жива и страдает АГ и сахарным диабетом 2­го типа. Брату (65 лет) недавно установлен диагноз АГ.

На момент госпитализации было установлено, что пациент страдает АГ в течение 7 лет. В то же время при осмотре не было обнаружено никаких нарушений. По данным лабораторных исследований уровень глюкозы натощак — 122 мг/дл, липидограмма в норме. Пациент начал лечение гидрохлортиазидом, контроль АД приемлемый (САД 135–138 мм рт.ст., ДАД 80–85 мм рт.ст.). За год до этого анализ крови показал уровень глюкозы натощак 145 мг/дл, после чего пациенту был назначен метформин в дозе 850 мг в сутки.

В настоящее время объективное обследование пациента не выявило нарушений, за исключением избыточной массы тела (ИМТ 28,3 кг/м²) и абдоминального ожирения (окружность талии 104 см). АД по результатам 3 последовательных измерений 144/86 мм рт.ст. Результаты суточного мониторирования АД: суточное — 134 мм рт.ст., ночью — 128/76 мм рт.ст., днем — 138/84 мм рт.ст. Анализ крови: глюкоза натощак 124 мг/дл, HbА1с 6,1 %, креатинин 1,1 мг/дл, рСКФ > 60 мл/мин/1,73 м², соотношение альбумин/креатинин 39 мг/г. Уровень общего холестерина 218 мг/дл, триглицеридов 160 мг/дл, холестерина липопротеидов высокой плотности — 38 мг/дл, холестерина липопротеидов низкой плотности — 138 мг/дл. ЭКГ — в норме.

Это классическое описание пациента с начальными стадиями АГ и неконтролированным АД, у которого развился сахарный диабет 2­го типа и есть признаки поражения органов­мишеней (альбуминурия). В связи с этим профессор предложил обсудить следующие вопросы: оценить общий риск возникновения сердечно­сосудистых заболеваний у данного пациента, определить цели лечения АГ и обосновать выбор антигипертензивных препаратов, а также рассмотреть возможность проведения комплексного лечения, направленного на регуляцию обменных нарушений и коррекцию нарушений липидного обмена.

Оценивая общий сердечно­сосудистый риск у данного пациента, необходимо помнить, что развитие сахарного диабета 2­го типа на фоне АГ существенно повышает риск кардиоваскулярных осложнений. Так, по данным проведенного анализа S.M. Haffner et al. (1998), возникновение сахарного диабета 2­го типа при АГ удваивает риск развития инфаркта миокарда, инсульта и кардиоваскулярной смерти. В Европейских рекомендациях, которые будут изданы в июне этого года, сахарный диабет 2­го типа при любом уровне АД ассоциируется с высоким риском развития кардиоваскулярных осложнений.

В отношении выбора антигипертензивных препаратов необходимо руководствоваться последними рекомендациями Европейского антигипертензивного общества, в которых указывается на необходимость поддерживать уровень АД не выше 140/90 мм рт.ст., а у пациентов с АГ и высоким риском (сахарный диабет 2­го типа, заболевания почек) АД необходимо снижать до 130/80 мм рт.ст. В то же время в некоторых исследованиях не удалось достигнуть снижения уровня АД до 130/80 мм рт.ст. у указанной категории пациентов, что вызвало дискуссию в медицинских кругах о целесообразности достижения указанных цифр АД. Как показало исследование ACCORD, проведение интенсивной антигипертензивной терапии с достижением показателя АД 130/80 мм рт.ст. не сопровождалось достоверным снижением риска кардиоваскулярных событий. Возможно, это будет отображено в следующих рекомендациях.

Прогностическую значимость имеет амбулаторное суточное мониторирование АД. Популяционные исследования демонстрируют важность круглосуточного измерения уровня АД для прогнозирования риска развития кардиоваскулярных событий. Недавно проведенное исследование с участием 2 тыс. пациентов с высоким АГД показало, что наиболее важным в прогностическом плане параметром является уровень АД в ночное время. Если САД в ночное время превышает 130 мм рт.ст., то риск кардиоваскулярных событий повышается на 50 %.

Прогностическое значение также имеет и степень снижения уровня АД в ночное время. Как показало исследование Охасама (T. Ohkubo et al., 2002), отсутствие снижения АД в ночное время на 10 мм рт.ст. ассоциируется с повышенным риском кардиоваскулярных событий. Поэтому пациентам с высоким риском АГ для поддержания нормального профиля АД в ночное время необходимо назначение комбинации из 2 и более антигипертензивных средств. В данном случае комбинация ингибитор АПФ + антагонист кальция имеет несомненные преимущества.

В случае с рассматриваемым пациентом необходимо комплексно подходить к лечению выявленных нарушений. Кроме лечения сахарного диабета и контроля АД, необходимо проводить коррекцию липидных нарушений назначением статинов. Как показало исследование ASCOT, назначение статинов (аторвастатина) больным с сахарным диабетом 2­го типа снижает риск нефатального инфаркта миокарда и коронарной смерти на 36 %.

Таким образом, применение у больных с АГ и сахарным диабетом 2­го типа комплексной терапии с включением комбинации ингибитор АПФ + антагонист кальция (эналаприл + нитрендипин), статинов и антитромбоцитарных средств ассоциируется с лучшим прогнозом у данной категории пациентов.

Подготовила Галина Бут