Украинский журнал хирургии 1 (16) 2012

Колоректальный рак занимает 2-3 место по цифрам ежегодной заболеваемости и смертности. Статистические данные Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) говорят о том, что, несмотря на достижения онкологов, количество умерших от этой формы заболевания неуклонно растет: с 492 000 больных в 2007 г. до 639 000 в 2009 г. (ВОЗ, февраль 2009; http://www.who.int/). Печень – первый орган на пути гематогенного распространения опухоли. Как следствие, частота его поражения достигает 70%. Синхронные метастазы в печени диагностируются у 15-25% больных и еще у 20-45% вторичные очаги выявляются в последующие годы [50, 106].

В соответствии с принятыми критериями, радикальное хирургическое лечение возможно только у 10-25% пациентов [85]. Основной причиной отказа от операции является техническая невозможность удаления всех очагов с сохранением достаточного объема остающейся функционирующей паренхимы органа (не менее 25-30% от общего объема). Для решения этой проблемы были предложены два метода: эмболизация (ЭПВВ) или перевязка правой ветви воротной вены (ППВВ) с целью компенсаторной гипертрофии левой (остающейся) доли печени и сочетание этой методики с резекциями в контралатеральной доле в рамках двухэтапного хирургического лечения. Это позволило на 19% увеличить количество радикально оперированных пациентов при вполне сравнимых показателях пятилетней выживаемости [8, 9].

Регенерация печени

Печень имеет поразительные способности контролировать свой рост и размер. Регенерация печени – строго контролируемый неавтономный процесс с участием позитивных и негативных факторов, который, в конечном счете, переустанавливает соотношение массы печеночных клеток и массы тела человека [39]. Орган регенерирует за счет гиперплазии оставшихся клеток. Инициирующие и терминирующие сигналы, вероятнее всего, находятся в зависимости от функции печени, а не от ее физической массы, поскольку прирост органа не подразумевает морфогенетическое восстановление доли или сегмента. Сам же процесс может быть неоднократно возобновлен в случае необходимости, например, после повторных резекций печени.

Несколько факторов роста играют особенную роль в регенеративном цикле. К примеру, фактор роста гепатоцитов (ФРГ, HGF – hepatocyte growth factor) индуцирует синтез ДНК в гепатоцитах и эпителиальных клетках желчных протоков. Его плазменные концентрации резко возрастают в ответ на удаление части печени у мышей. Он запускает каскад реакций, который приводит к изменениям экспрессии так называемых ранних генов: c-foc, c-jun, c-myc. Следующий важный фактор, NFkB (ядерный фактор «каппа-би»; nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), связывается с ДНК гепатоцита и запускает транскрипцию генов, таких как тимидин киназы и циклин-зависимой киназы, которые перемещают клетку из фазы покоя в фазу ДНК синтеза. Кроме того, белки, закодированные в этих генах, участвуют как промежуточные звенья в активации других генов, продукция которых «проводит» гепатоцит по фазам клеточного цикла.

Регуляторы роста продуцируются гепатоцитами, клетками Купфера, звездчатыми и протоковыми клетками. К ним относятся цитокины, фактор некроза опухоли (TNF-a), интерлейкин-1, интерлейкин-6. Все эти активные белки, взаимодействуя между собой, ингибируют или стимулируют процессы регенерации, действуя через паракринные или аутокринные механизмы. Например, трансформирующий фактор роста-b (TGF b), действует как аутокринный стимулятор роста звездчатых клеток (которые его же и продуцируют) и паракринный ингибитор роста гепатоцитов.

Регенераторная способность печени лабораторных животных похожа на человеческую [73]. Наиболее яркая демонстрация этого удивительного свойства у людей – это пересадка части органа: изначально малый по массе трансплант начинает быстро расти, пока не достигает оптимальных для реципиента размеров [20]. C другой стороны, функциональный переизбыток (при большой массе донорского органа) запускает иные механизмы, такие, как апоптоз, что приводит к уменьшению массы паренхимы [52].

В основе регенерации печени лежит механизм клеточного восстановления. Известно, что первые эксперименты по удалению части паренхимы проводились на мышах или крысах. У человека процессы восстановления массы происходят более медленно, но при этом значительные по объему резекции могут не затронуть функциональный резерв. Во взрослом состоянии печень – крайне стабильный орган, но в случае одномоментного значительного сокращения его объема он становится пролиферирующим, и способен восстановить до ³/₄ своего объема в течение 6 месяцев. Это происходит благодаря составляющим его гепатоцитам, эпителиальным клеткам протоков и клеткам-предшественникам, которые, несмотря на высокий уровень дифференцировки, сохраняют способность к делению на протяжении всей жизни человека [89]. В зависимости от повреждающего агента и степени потери массы, механизмы восстановления можно разделить как минимум на 2 группы. Гепатоциты могут быстро начать деление после умеренного сокращения функционирующей паренхимы. Если же потери составляют значительную часть органа, запускается пролиферация клеток-предшественников, расположенных вокруг портальной системы. В опытах на крысах значительный рост ДНК-синтеза был отмечен через 12 часов и достигал пика к 24 часам. Именно столько времени необходимо гепатоцитам, чтобы переместиться из G0 фазы покоя в S фазу. Другие клетки вступают в активную фазу позднее: клетки Купфера в течение 48 часов, эпителий желчных протоков – около 96 часов. У свиней эти процессы занимают больше времени, достигая максимума в течение 7 дней [36]. Печень человека после эмболизации регенерирует приблизительно с той же скоростью: 12-21 см³/сутки первые 2 недели, около 11 см³/сутки к 4 неделе и 6 см³/сутки к 32 дню. Цирротическая печень восстанавливается медленнее: приблизительно на 9 см³/сутки ко второй неделе наблюдений [63, 94].

На практике способность печени к регенерации открывает большие перспективы в хирургическом лечении пациентов с метастатическим поражением органа. Резектабельность метастазов остается довольно низкой, что заставляет искать новые подходы к оперативному лечению. Регенераторные способности органа дали возможность разработать несколько методик, которые увеличили число радикально оперированных больных. Одной из таких методик стала перевязка ветви воротной вены.

Из истории

По мнению большинства авторов, начало изучения биологической структуры печени после ППВВ было положено P. Rous и L.D. La­­ri­more в 1920 г. [87]. Их заслуга в том, что они подробно описали дегенеративные процессы в отключенных долях печени (работа проводилась на кроликах), обратив внимание на отсутствие признаков цирроза (как предполагалось ранее) даже на поздних сроках наблюдения, а перевязка ветвей воротной вены и сопутствующих печеночных протоков резко увеличивают дегенеративные изменения и, параллельно, ускоряют гипертрофию. Ученые предположили тесную взаимосвязь этих процессов. Через 52 года J.W. Braasch получил аналогичные результаты, перевязывая долевые печеночные протоки у собак [19]. В клинической практике метод начал использоваться с конца 1980-х годов после публикации работ M. Makuuchi с коллегами [67, 96]. Именно его многие считают родоначальником методики эмболизации ветвей воротной вены.

Технические аспекты. Анатомия системы воротной вены

Воротная вена (ВВ) формируется в ретроперитонеальном пространстве слиянием верхней брыжеечной и селезеночной вен позади места перехода головки поджелудочной железы в тело. Деление ВВ на долевые сосуды может происходить внеорганно (48%), внутриорганно (26%) или справа от ворот печени (26%) [91]. Далее правая ветвь делится на переднюю и заднюю ветви, кровоснабжающие V+VIII (передний сектор) и VI+VII сегменты (задний сектор), соответственно. Левая ветвь состоит из поперечного участка, проходящего параллельно основанию IV сегмента ко II сегменту, и вертикального, который заканчивается синусом Рекса и кровоснабжает III и IV сегменты (рис. 1. а, б.). Анатомические варианты системы воротной вены встречаются в 10-15% и требуют особого внимания при планировании ЭПВВ. Трифуркация воротной вены (11%): в воротах печени вена делится сразу на 3 ветви: переднюю, заднюю и левую (рис. 1. в.).

Правый задний сектор может получать кровоснабжение слева направо через ответвление левой воротной вены (4%) (рис. 1. г.). Квадрифуркация подразумевает отдельное отхождение ветви от основного ствола к VII сегменту (рис. 1. д.). Крайне редко от бифуркации отходят дополнительные ветви к IVa, VI, VII или VIII сегментам. Еще реже (менее 1%) правая ветвь воротной вены отсутствует (рис. 1. е.). Несмотря на низкую частоту анатомических вариантов строения воротной вены, в предоперационную подготовку больных необходимо включать четырехфазную компьютерную томографию с моделированием системы венозного кровоснабжения, так как это может предотвратить неадекватную эмболизацию и, как следствие, недостаточную гипертрофию контралатеральной доли. Поскольку в подавляющем большинстве случаев речь идет об окклюзии правой ветви, на ее строение следует обратить особое внимание.

Показания и противопоказания к перевязке (эмболизации) правой ветви воротной вены

Перед принятием решения об окклюзии правой ветви ВВ необходимо рассмотреть 4 фактора.

1. объем левой доли или левого латерального сектора (если планируется расширенная правосторонняя гемигепатэктомия – рПГГЭ). Традиционно принято сохранять 25% паренхимы печени (планируемый пострезекционный объем, ПРО. В англоязычной литературе принят термин FRLV – future remnant liver volume) Если хирургическому лечению предшествовала химиотерапия колоректального рака или есть данные о хроническом заболевании, функционально компрометирующем орган (цирроз, сахарный диабет, стеатоз, холестаз и др.), ПРО увеличивается до 40% [14, 23]. Оценка объемов проводится на основе четырехфазного КТ исследования. Расчет ведется по формуле [62]:

Эта формула может быть расширена. При этом V_{общий печени} пересчитывается с учетом индивидуальных характеристик пациента, таких как площадь поверхности тела (BSA, body surface area)** или вес и называется стандартизованным общим объемом печени.

** – BSA = 0.007184 ´ (Веc[кг]^0.425 ´ Рост[см]^0.725) [35]

Такой подход чаще используется трансплантологами. Формулы были выведены при помощи метода линейного регрессионного анализа для западной популяции. В Японии используются другие коэффициенты [100].

В своем исследовании Shirabe K. с соавт. установили, что у всех пациентов, умерших после операции от печеночной недостаточности, объем пострезекционного остатка не превышал 300 мл/м² [95]. Более привычным является правило, по которому ПРО у больных циррозом печени не должен быть меньше 40% общего стандартизированного объема [62]. Распространенность этих критериев оценки не случайна, и на них стоит остановиться поподробнее. Любая классификация основана на вероятностной оценке риска летального исхода после резекции печени. Например, использование счета Child-Pugh, изначально разработанного для больных, которым планируются шунтирующие операции (при портальной гипертензии), было успешно расширено на всю группу пациентов с циррозом печени. Более того, классы Child-Pugh С и Child-Pugh B (в большинстве случаев) стали расцениваться как противопоказания для выполнения резекционных вмешательств на печени. Модель для конечных стадий заболеваний печени (model for end-stage liver disease, MELD) – альтернатива счета Child-Pugh, которая сделала прогноз послеоперационного периода более аккуратным [47]. Однако все эти классификации оказались практически бесполезны для пациентов с нормальной паренхимой печени. Следовательно, для них остается единственный эффективный метод оценки – измерение объемов долей [41].

2. предшествующая операции химиотерапия. Комбинированные режимы с участием 3-4 цитостатиков являются неотъемлемой частью лечения метастатического колоректального рака. Комбинированный многоэтапный подход дал возможность рассматривать пациентов с множественным билобарным поражением как потенциально курабельных, что было практически исключено, когда в арсенале хирургов были только резекционные методы. Наиболее яркое исследование, направленное на изучение эффективности неоадъювантных схем, было проведено французскими коллегами в начале 2000-х годов. Предшествующая резекции печени химиотерапия увеличила группу радикально оперированных пациентов на 12,5%. При этом показатели 5-летней выживаемости этих больных были сравнимы: 33% против 38% у пациентов, которым химиотерапия не проводилась [5, 6]. Rubbia-Brandt L., Karoui M. и Aloia T. провели ряд исследований и опубликовали данные о микрососудистых нарушениях, происходящих в печени под воздействием цитостатиков, преимущественно оксалиплатина [10, 55, 88]. Параллельно с ними стали появляться публикации о гепатологической токсичности иринотекана, которая заключалась в развитии стеатоза и стеатогепатита [17, 18, 61, 64]. В трансплантологии есть негласное правило: при повышении количества жировых включений на 1% функциональные резервы печени снижаются на 1% [108]. Следовательно, химиотерапия, особенно с иринотеканом, потенциально может ухудшить функцию печени. Может ли это отразиться на регенераторных способностях органа? Большинство авторов отвечают на этот вопрос отрицательно [26, 43, 72]. Giraudo G. обратил внимание на то, что сахарный диабет, стеатоз и цирроз печени могут замедлить, но не заблокировать восстановление печени [42]. В ранних опытах на мышах, проведенных японскими коллегами, было показано, что введение 5-фторурацила (5ФУ) замедляет процесс регенерации, если оно было выполнено в течение первых 24 часов, но не позднее [58]. Hewes JC исследовал клетки печени после резекции, если пациенту проводилась неоадъювантная химиотерапия. По его данным оксалиплатин и 5ФУ не повреждают и не нарушают функцию гепатоцитов [45]. Это можно объяснить тем, что воздействие 5ФУ кратковременно, а препарат платины воздействует на синусоиды, не затрагивая паренхиматозные клетки. Иринотекан обладает способностью воздействовать непосредственно на гепатоцит, следовательно, от него можно ждать большей степени воздействия на функцию печени. К сожалению, в литературе еще не накоплен достаточный материал, чтобы сформулировать какую-либо точку зрения по данному вопросу. Интересные данные были опубликованы по изучению гепатотоксичности гуманизированных антител. На мышах была показана зависимость регенераторных способностей печени от ангиогенеза [34]. Анти-VEGF терапия (бевасизумаб) подавляла пролиферацию гепатоцитов и эндотелиальных клеток синусоидов, если начиналась в период от 0 до 96 часов после операции. В работе Zorzi D химиотерапия с бевасизумабом не оказывала влияния ни на регенерацию печени после ЭПВВ, ни на количество послеоперационных осложнений [107]. Adam R., изучая влияние цетуксимаба на риск послеоперационных осложнений, отметил увеличение частоты печеночной недостаточности у больных, прошедших химиотерапию в комбинации с этим препаратом [4]. Стоит отметить, что преимущественной схемой была комбинация с иринотеканом – препаратом, который сам по себе мог негативно повлиять на функцию печени. Суммируя вышесказанное, можно сказать, что дальнейшие исследования, направленные на изучение регенераторных способностей печени под воздействием цитостатиков (особенно, иринотекана), представляются крайне перспективными.

3. сопутствующие системные заболевания, такие как сахарный диабет I типа, которые могут значительно снизить регенераторные способности печени [63, 94].

4. расширение объема операции, который будет включать соседние органы (например, сочетание правосторонней гемигепатэктомии с панкреато-дуоденальной резекцией). В таком случае функциональная нагрузка на оставшуюся после резекции паренхиму печени может быть повышена из-за развития осложнений, характерных для сопутствующего оперативного вмешательства.

Эмболизирующие агенты

Выбор эмболизирующего агента чаще всего определяется его способностью к продолжительной окклюзии сосуда и доступностью в разных странах. В исследовании Makuuchi M. с соавт. для ЭПВВ использовалась желатиновая губка, йодсодержащее рентгенконтрастное вещество (Гастрографин) и гентамицин [68]. Недостаток губки – быстрая реканализация вены, которая наступала в среднем через 2 недели, что уменьшало объем гипертрофии. Kaneko T. предложил эмболизацию губкой в комбинации со склерозантом полидоканолом. Его опыты на собаках подтвердили длительный (более 8 недель) окклюзирующий эффект [53, 54]. В Европе предпочтения отдаются N-бутил цианоакрилату (NBCA) [29]. Его использование началось с облитерации вен желудка и пищевода. Благодаря продолжительной обструкции (около 4 нед.) препарат стали использовать для ЭПВВ. Основные побочные действия цианоакрилата – выраженный перипортальный фиброз и ретроградный заброс эмболизата в систему ВВ [28, 29]. В Японии накоплен опыт использования абсолютного спирта и фибринового клея. Однако плохая переносимость спирта значительно ограничивает его применение. В свою очередь, фибриновый клей требует баллонной окклюзии вены, что существенно осложняет манипуляцию и нуждается в специальном аппаратном обеспечении (катетеры с баллоном мало распространены за пределами Японии) [75]. Тем не менее, с использованием этого агента японскими коллегами получен прирост левой доли на 10-20% в первые 18 дней [74]. Длительным эмболизирующим эффектом в сочетании с относительной простотой введения обладают микросферы с поливиниловым спиртом (ПВС; polyvinyl alcohol, PVA) [27]. Как правило, они используются в сочетании со спиралями и иод-содержащим рентгенконтрастным маслом (Липиодол) [33]. Размер частиц может колебаться в пределах от 100 до 1000 µм, и их точка приложения – мелкие венозные ветви. Более крупные стволы окклюзируются спиралями.

Техника перевязки

Технические аспекты перевязки правой ветви воротной вены практически не отличаются от аналогичного этапа в ходе правосторонней гемигепатэктомии. Единственным отличием можно считать тот факт, что механическая окклюзия сосуда происходит во время «открытого» оперативного вмешательства. Следовательно, последующее оперативное вмешательство (2 этап) будет выполняться в условиях спаечного процесса. И этот факт необходимо учитывать, выполняя перевязку вены. Ряд исследователей акцентируют на этом внимание, выполняя ППВВ без удаления желчного пузыря [22]. С точки зрения эффективности, есть две противоположные точки зрения. Broering DC с соавт. продемонстрировал менее выраженную гипертрофию левой доли после лигирования по сравнению с ЭПВВ: прирост объема 123±58 мл vs. 188±81 мл, р= 0.012 [21]. Несмотря на это резекция печени оказалась возможной у 11 из 17 больных в группе ППВВ и у 10 из 17 в группе ЭПВВ, что в конечном итоге делает два метода равно эффективными. Другие исследования отрицают зависимость гипертрофии от метода окклюзии ветви ВВ [84]. В своей работе Capussotti L. с коллегами не выявил существенных различий в приросте 2 и 3 сегментов между двумя группами больных: 9,2% (ППВВ) vs 7,2% (ЭПВВ). Резекция печени выполнена 77,4% и 64,7% больных, соответственно, что коррелирует с результатами Broering D.C. Основной причиной отказа от 2 этапа хирургического лечения во всех исследованиях являлась прогрессия основного заболевания.

Разница между двумя методиками состоит не только в способе оперативного доступа к ВВ, но и в особенностях самой окклюзии. Суть перевязки вены – прекращение кровотока на вполне конкретной территории (в данном случае, правой доле печени). Эмболизация достигается повреждающим воздействием химических агентов на периферическую венозную систему (перисинусоидальные вены). Следовательно, можно ожидать различных регенераторных ответов. Группа исследователей из Швейцарии (Pierre-Alain Clavien с соавт.) провели экспериментальную работу на самцах крыс линии Wistar [40]. Гистологический анализ продемонстрировал значительно большее количество областей некроза в отключенных сегментах сразу после лигирования по сравнению с эмболизацией: 44% vs 13%, р<0.001; но к 7 суткам эти области практически исчезли. При этом в мелких портальных веточках были найдены микросферы (результат эмболизации), окруженные выраженной воспалительной инфильтрацией макрофагами и незначительным количеством нейтрофилов. Регенерация ПРО и пролиферативный ответ были максимальными в группах после резекции и лигирования, и сниженными после эмболизации.

Техника эмболизации

Для выполнения эффективной эмболизации необходимо два условия: полное выключение портального кровотока по одной из ветвей и отсутствие ранней реканализации. Полнота заполнения портального «дерева» отключаемой доли важна для того, чтобы предотвратить развитие внутрипеченочных коллатералей, способных уменьшить гипертрофию контралатеральной доли [32].

ЭПВВ может быть выполнена 3 различными методами:

1. череспеченочно контралатерально (доступ к правой воротной вене проводится через левую долю);

2. череспеченочно ипсилатерально (доступ к правой воротной вене проводится через правую долю);

3. оперативно через подвздошно-обо­доч­ную вену.

Выбор техники зависит от предпочтений хирурга, типа планируемой резекции (в том числе расширения ее объема на 4 сегмент) и вида эмболизирующего агента [65].

Первый метод наиболее распространенный и является модификацией методики Kinoshita H. с соавт. [56]. В соответствие с ним доступ производится через левую ветвь воротной вены, после чего посредством проводника в правую ветвь помещается 6-F баллон, который перекрывает просвет вены. К преимуществам контралатеральной ЭПВВ можно отнести более простой (с точки зрения техники) доступ к системе ПВВ. Но есть и очень существенные недостатки: высокий риск повреждения паренхимы ПРО и системы левой воротной вены [30]. В многоцентровом европейском исследовании, в которое было включено 188 больных после контралатеральной ЭПВВ, было диагностировано 24 (12,8%) побочных эффекта: миграцию эмболизирующего агента в левую долю (5,3%), окклюзию общего ствола ВВ (1,6%), кровотечение (5 больных (2,7%): гемобилия (1), гемоперитонеум (1), перфорация метастаза в проекции желчного пузыря (1), подкапсульная гематома (2)), транзиторная печеночная недостаточность (3,2%) [33]. Эти осложнения могут осложнить запланированную резекцию правой доли или сделать ее невозможной.

Череспеченочный ипсилатеральный доступ был предложен Nagino M. в середине 1990-х годов [75]. В соответствие с ним 6-F катетер вводился в периферическую вену и через нее – в систему правой воротной вены. Nagino M. с коллегами разработали 2 типа системы в зависимости от эмболизируемой доли. Каждая состояла из 5,5-F катетера с 3 просветами: один сообщался с баллоном, два других – с тонкими катетерами для введения склерозирующих или адгезивных агентов. Тип системы определялся расположением баллона: проксимальнее катетеров («тип 1» для эмболизации левой доли) или дистальнее («тип 2» для ЭПВВ). Несмотря на удобство предложенной японскими коллегами системы, она не получила распространения в других странах. В M.D. Anderson Cancer Center предложили замену – стандартный 5-F или 6-F ангиографический катетер, но в качестве эмболизирующих агентов использовать микросферы с ПВА и спирали [57]. Если планируется расширенная ПГГЭ, то 3-F микрокатетер вводится коаксиально через 5-F изогнутый катетер в вену 4 сегмента. Эмболизация правых ветвей выполняется 2 этапом. Канал доступа к периферическим отделам системы ВВ «закрывается» спиралью для предотвращения кровотечений из места пункции. Эмболизация через подвздошно-ободочную вену предложит Makuuchi M. в 1990 г. [68]. Метод подразумевает доступ к системе ВВ «открытым» способом (через лапаротомию), выделение v. ileocolica и проведение системы к v. portae. Такой способ предпочитают азиатские хирурги в отсутствие интервенционных радиологов или невозможности черескожного доступа. С точки зрения безопасности и эффективности, метод сравним с двумя предыдущими [3].

В 2003 г. французскими коллегами были опубликованы результаты лечения 15 больных после окклюзии правых ветвей ВВ через яремную вену [84]. Под контролем УЗИ правая или левая ветви ВВ пунктировались через правую, левую или срединную печеночные вены, катетер помещался рядом с бифуркацией и через него вводились NBCA и липиодол. Несмотря на успешное использование данной методики (отсутствие серьезных осложнений и 80% эффективность (12 успешных ПГГЭ)), требуется накопление опыта и более детальная оценка предложенного способа. Тем не менее, для пациентов с циррозом и, как следствие, большим количеством внутрипеченочных портокавальных шунтов доступ через яремную вену выглядит очень заманчиво.

Осложнения

ЭПВВ менее токсична и опасна в плане послеоперационных осложнений, чем артериальная эмболизация [2]. Лихорадка и боль – наиболее частые последствия метода. Крайне редко процедура может приводить к тошноте и рвоте. Причина низкой токсичности в том, что ЭПВВ не сопровождается выраженным воспалительным ответом или некрозом паренхимы печени или опухолевой ткани [68, 93]. Исследования на животных подтвердили предположение, что окклюзия вены приводит гепатоциты к апоптозу, но не некрозу [36, 49]. Это объясняет отсутствие выраженной системной реакции на эмболизацию.

По результатам мета-анализа 37 работ и 1088 пациентов, после ЭПВВ не было зафиксировано ни одного летального исхода [3]. Осложнения, потребовавшие продления сроков госпитализации больного в стационаре, диагностированы у 2,2% пациентов. В авторских публикациях процент осложнений после эмболизации может быть выше (от 9,1% до 15%) и включать в себя более редкие клинические наблюдения [33, 57]. Например, Kodama Y. у 2 пациентов диагностировал пневмоторакс и у 1 – гемобилию. Различия в данных объясняются отсутствием единой классификации осложнений, что существенно затрудняет любой мета-анализ.

Эффективность. Онкологическая целесообразность

В большинстве публикаций оптимальный период ожидания прироста левой доли после эмболизации составляет 4 недели, и это обусловлено не личными предпочтениями хирургов, а особенностями регенераторного ответа печени на прекращение кровотока по одной из ветвей ВВ [3]. Дальнейшая отсрочка оперативного вмешательства, как правило, существенно не изменяет соотношение долей. Исключение составляют пациенты с циррозом печени, у которых гипертрофия контралатеральной доли замедлена [63, 94].

Прирост ПРО достигает 8-27%, а эффективность (доля пациентов, которым была выполнена резекция печени после предшествующей перевязки или эмболизации ПВВ) достигает 58-100% (в среднем 81%) [3]. Основная причина отказа от второго этапа хирургического лечения – прогрессия заболевания. В исследовании Ribero D. из 112 пациентов после ЭПВВ 10 (9%) не были прооперированы 2 этапом по причине интра- и внепеченочной прогрессии заболевания. Еще у 11% интраоперативно нашли очаги метастазирования, которые не были выявлены в ходе дооперационного обследования [86]. Azoulay D. в 2000 г. провел проспективный анализ 2 групп больных гепатоцеллюлярным раком печени: после резекции (n=19) и резекции с предшествующей эмболизацией (n=10). Пятилетняя выживаемость статистически значимо не отличалась между группами, но была ниже после ЭПВВ (44% vs 53%, p>0.05) [13]. Elias D. изучил отдаленные результаты двухэтапного лечения пациентов с метастазами в печени опухолей различных локализаций. Более 5 лет прожили 21% больных , при этом прирост злокачественных очагов в левой доле превысил 200% [38]. Последующие работы поставили цель изучить выживаемость более однородной выборки – только больных с метастазами колоректального рака. За исключением Oussoultzoglou E, в работе которого отдаленные результаты после ЭПВВ были незначительно лучше контрольных (табл. 1.), большинство исследователей отметили снижение кривой выживаемости при двухэтапном лечении [79-81, 102].

Найти объяснение прогрессии заболевания после окклюзирующих вмешательств на воротной вене можно, проанализировав не рост паренхимы, а рост самих очагов. Kokudo N. был одним из первых, кто выявил повышенную пролиферативную активность метастазов после редукции венозного кровотока [59]. Причем рост был отмечен и в неэмболизированной доле. Его данные подтвердились исследованием Barbaro B., который обратил внимание на то, что не только эмболизация ускоряет прогрессию (табл. 2.).

Очень важно учитывать биологию опухоли. Например, прироста метастазов нейроэндокринного рака после ЭПВВ не наблюдалось [15]. В сравнительном исследовании Pame­cha V. в группе после ЭПВВ уровень Ki67 в опухоли был существенно выше, чем в контрольной (Ki67 – более точный маркер пролиферации опухолевых клеток, чем исследованный ранее индекс [83]). При чем уровень исследуемого белка в метахронных метастазах после окклюзии вены был выше, чем в синхронных. Вывод – чем длительнее история метастазов в печени, тем агрессивнее они реагируют на эмболизацию [81].

Можно назвать 3 возможных механизма инициации роста раковых клеток после эмболизации или перевязки:

Гемодинамический. Редукция портального кровотока приводит к значительному увеличению артериального [31, 105]. Если вспомнить, что питание опухоли осуществляется исключительно за счет артерий, условия для прогрессии становятся более чем благоприятными [12]. Несмотря на логичность теории, исследований, подтверждающих ее на сегодняшний день нет.

Цитокины и факторы роста. До конца не изучены механизмы, лежащие в основе двух параллельных процессов: атрофии и гипертрофии. После окклюзии вены процессы регенерации регулируются комплексом цитокинов и факторов роста [83, 105]. Mueller с коллегами опубликовал результаты экспериментов с мышами, которым лигировались ветви воротной вены. По их данным, атрофия в отключенной доле коррелировала с повышенным уровнем экспрессии генов, отвечающих за опухолевый рост и ангиогенез [69]. Увеличение HGF-mRNA (РНК фактора роста гепатоцитов) после окклюзии вены позитивно влияет и на рост злокачественных клеток (HGF-рецептор экспрессируется практически всеми клетками колоректального рака), что доказали эксперименты in vitro [71, 99]. Продукция IL-6, TNF-a в ишемизированной доле так же ускоряет прогрессию заболевания [59, 60]. Недавние эксперименты на мышах подтвердили тканевую гипоксию сразу после перевязки, которая сопровождалась продукцией ингибитора клеточной пролиферации TGF-b. Но большая часть злокачественных опухолей достаточно резистентна как к недостатку кислорода, так и к действию TGF-b [104]. Кроме того, отсроченное восстановление пролиферативной активности гепатоцитов может служить мощным стимулирующим фактором роста опухолевых клеток.

Локальный ответ гепатоцитов. В результате кратковременной ишемии в клетках отключенной доли начинается экспрессия генов белков теплового шока-70 (heat shock protein, hsp70), гем-оксигеназы-1 (heme oxygenase-1, hmox-1), ингибитора активатора плазминогена-1. Их продукты участвуют в процессах ремоделирования и репарации, обладают цитопротективным действием. Но те же самые протеины способствуют росту опухоли. Более того, клетки колоректального рака и ГЦР сами по себе обладают способностью производить HSP70, что может считаться фактором плохого прогноза [25].

Рост метастазов после окклюзии вены на практике создает большую проблему для хирургов. Им приходится балансировать между прогрессией заболевания и необходимостью наращивания объема ПРО. Билобарное поражение еще более увеличивает риск, так как рост очагов происходит в обеих долях. Удаление метастазов из ПРО теоретически должно повысить шансы пациента на выполнение второго этапа – радикальной резекции печени. Именно такой подход был предложен французскими хирургами и получил название двухэтапной резекции печени.

Двухэтапные резекции печени

Техника и показания

Концепцию двухэтапного подхода к резекциям печени предложил Rene Adam в 2000 г. [7]. В его основе – способность печени регенерировать. Тактическая сложность такого подхода в том, что на момент планирования оперативного лечения колоректальных метастазов хирург должен отчетливо представлять конечный результат, то есть иметь информацию об объеме и локализации той ткани печени, которая в итоге останется по окончании 2 этапа. Именно этот планируемый остаток необходимо «санировать» (заимствованный термин, под которым в данном случае подразумевается удаление всех метастатических очагов из ПРО). Регенерация печени дает возможность выполнить 2 этап с сохранением необходимого функционального объема органа, тем самым снижая риск тяжелых послеоперационных осложнений. К недостаткам метода стоит отнести большое количество удаленных сегментов, что значительно усложняет хирургическое лечение внутрипеченочных рецидивов заболевания. С этой точки зрения замена резекции очага на методы локальной деструкции (например, радиочастотной термоабляции, РЧА) выглядит более предпочтительной, так как при этом сохраняются основные сосудистые структуры сегментов и секторов. С онкологической точки зрения РЧА нуждается в критической оценке, так как сопровождается большим процентом локальных рецидивов: до 12,4% после РЧА против 3,6% после резекций [70]. Если на первом этапе использовалась РЧА вместо резекции, Adam R. предложил термин двухэтапных операций, в которые объединил и группу больных после эмболизаций и простых перевязок правой ветви воротной вены (при монолобарном поражении правой доли) [8, 9] (рис. 2.).

Двухэтапные резекции подразумевают 2 подхода, которые отличаются последовательностью выполнения резекций долей печени: справа налево, или слева направо. В последнем случае обязательным компонентом первого этапа является ППВВ. Авторы метода предлагают 3 условных правила, которые желательно соблюдать при выполнении этапов хирургического лечения:

1. удалять все очаги из ПРО (как правило, под ним подразумевается левая доля);

2. при высоком риске резекций метастазов в ПРО можно заменить их методами локальной деструкции;

3. на 1 этапе избегать мобилизации контралатеральной доли и структур ворот печени, так как это затруднит выполнение 2 этапа [9].

Эффективность. Онкологическая целесообразность

Летальность после второго этапа от 0 до 6,5% и сравнима с показателями одноэтапных гемигепатэктомий. Послеоперационные осложнения составляют 18-59% [9, 24, 51, 82, 97, 98, 103]. В исследовании Chun YS с соавт. сравнительный анализ проводился между пациентами после одноэтапной (N= 184) и двухэтапной (N=21) резекции печени. Гемигепатэктомии были выполнены у 100% больных в первой и 79% во второй группе. Летальность и послеоперационные осложнения составили 2% vs 0% и 24% vs 43%, соответственно (p>0.05) [24]. Похожие результаты получены английскими коллегами. По результатам их работы цифры летальности и осложнений после двухэтапных резекций незначительно превышали аналогичные показатели после стандартных резекционных вмешательств: 5% vs 4% и 26% vs 24%, соответственно (p>0.05) [98].

Отдаленные результаты большинства исследований ограничиваются трехлетней выживаемостью, которая находится в пределах от 45% до 70%. Такой незначительный период наблюдений можно объяснить сравнительной новизной двухэтапного подхода и медленным набором пациентов. От 5 до 23% больных могут быть рассмотрены в качестве кандидатов для такого вида хирургического лечения. Из них гемигепатэктомия (2 этап) выполняется 69-81% (табл. 3.). В исследовании Togo S при строгих и узких критериях отбора эффективность лечения (т.е., доля больных, завершивших двухэтапное лечение) может достигать 100% [97].

Причина отказа от запланированной тактики та же, что и при окклюзии ветви воротной вены – прогрессия заболевания (62-94%).

Способы предотвращения прогрессии заболевания после окклюзирующих операций.

Учитывая накопленные знания о процессах, запускаемых эмболизацией или перевязкой вены, можно предложить 2 стратегии профилактики распространения заболевания.

Комбинация трансартериальной хи­­мио­­эмбо­лизации (ТАХЭ) и венозной окклюзии

Цель такого подхода не только усилить влияние на регенерацию контралатеральной доли, блокировав артерио-венозные шунты, но и предупредить рост опухоли в отключенных сегментах печени, уменьшая артериальный приток. Большинство работ в этом направлении проводится в Японии. Aoki T. выполнил ЭПВВ через 7-10 дней после ТАХЭ у 17 больных ГЦР. В результате у 10 больных был гистологически подтвержден 90-100% некроз опухолевой ткани [11]. Ogata S. получил схожие результаты после окклюзии правой вены через 3 недели после ТАХЭ [78]. Недостаток комбинации двух эмболизирующих методов состоит в риске развития ишемического повреждения паренхимы печени. В опытах на крысах Vetelainen R. доказал, что одномоментная перевязка обоих питающих сосудов приводит к массивному некрозу паренхимы отключенной доли с системной воспалительной реакцией и печеночной недостаточностью [101]. Исследуя удаленные образцы ткани печени, у 2 пациентов Aoki T. диагностировал сегментарные инфаркты в эмболизированной доле [11]. Выбрав более длительный интервал между окклюзией артерии и вены, Ogata S. не получил снижения функциональных резервов печени ни у одного пациента, однако отметил значительное повышение аминотрансфераз после ЭПВВ [78]. Несмотря на то, что большинство работ проведено на пациентах с ГЦР, аналогичную тактику можно применить и при метастатическом колоректальном поражении печени. Однако на сегодняшний день практического подтверждения этому предположению в литературе нет. Необходимо помнить и о различиях в биологии этих опухолей, в частности, о потенциале гематогенного метастазирования, который при колоректальном раке намного выше. С этой позиции проведение системной химиотерапии выглядит более рациональным методом.

Системная химиотерапия после эмболизации (перевязки) вены

Последние годы химиотерапия колоректального рака достигла значительных успехов, существенно улучшив результаты не только паллиативного, но и хирургического лечения. Наиболее ярко эффект комбинированного подхода демонстрируется на наиболее сложной группе с множественным билобарным поражением [4, 5, 8, 24]. Менее очевидные результаты получены у больных с солитарными резектабельными поражениями [77]. Ряд авторов высказали предположение, что включение в схему ингибиторов ангиогенеза (бевацизумаб) может улучшить результаты цитотоксического лечения в период между ЭПВВ и резекцией, так как уменьшит артериальный приток к опухоли [48, 90]. Сложность метода заключается в том, что цитотоксическое воздействие негативно влияет не только на клетки опухоли, но и на процессы регенерации в контралатеральной доле. Онкологу вновь приходится искать баланс между прогрессией заболевания и гипертрофией ПРО. Принято считать, что 3-4 недели – достаточный срок, в течение которого наблюдается необходимый для резекции прирост остающейся доли (по данным КТ волюмоментрии) [2]. Очень мало информации о функциональных изменениях в обеих долях печени после окклюзирующей операции. В исследованиях с индоциановым зеленым и сцинтиграфии с человеческим альбумином, меченым технецием 99-m, было установлено, что функциональные резервы ПРО превышают показатели, которые можно было ожидать, учитывая только волюмометрические данные [46,76]. Следовательно, временной промежуток между началом химиотерапии и ЭПВВ может быть меньше. Группа французских исследователей (Belghiti J, 2006) на небольшой группе пациентов (N=10), не выявила существенных различий в параметрах гипертрофии левой доли, если цитостатическое лечение проводилось после ЭПВВ [43]. Stelzner N. в качестве неоадъювантного лечения использовал интраартериальное внутрипеченочное введение флоксуридина, начиная его на 3-7 сутки после перевязки вены [92]. Объем метастатического поражения уменьшился на 60% за 3 месяца, что позволило выполнить радикальную резекцию 4 из 11 больным. В работе не анализировались влияние региональной химиотерапии на гипертрофию и отдаленный период. Тем не менее, полученные результаты дают основания для организации новых научных протоколов.

Заключение

Подводя итог всему вышесказанному, необходимо отметить значительный научный интерес исследователей к вопросам гипертрофии печени после резекций и окклюзирующих операций. Биологические механизмы контроля над процессами регенерации остаются до конца не изученными. То, что окклюзия вены приводит к перераспределению кровотока и изменению ферментативного баланса органа, подтверждают большинство исследователей. На сегодняшний день недостаточно данных, подтверждающих влияние этих процессов на прогрессию злокачественного заболевания. Следовательно, нет информации об оптимальных сроках назначения химиотерапии после ЭПВВ или ППВВ и ее влиянии на гипетрофию ПРО. Все это подтверждает необходимость организации новых клинических исследований.