Украинский журнал хирургии 1 (10) 2011

По данным ВОЗ, острая печеночная недостаточность (ОПечН) занимает 3 место в мире после сердечно-сосудистой и онкологической патологии, что связано с ухудшением экологического состояния окружающей среды, снижением уровня жизни людей, ухудшением качества пищевых продуктов, увеличением потребления некачественного алкоголя, широким распространением вирусных инфекций. Обширный спектр нарушений функции печени варьирует от умеренного до фульминантного [1, 21].

Основной причиной поражения печени, в том числе, фульминантного течения, регистрируемой примерно у 2/3 пациентов (60-70%), являются вирусные гепатиты (ВГ). Это послужило основанием выделить особую форму болезни – «фульминантный ВГ» или «фульминантную форму ВГ» с указанием его этиологии [16]. По данным ВОЗ, фульминантный ВГА развивается у 2% пациентов старше 40 лет, составляя 0,1-0,4% от всех клинически выраженных форм заболевания, с общей летальностью 0,2-0,4% [19]. Факторами, способствующими развитию фульминантного ВГА, служат сопутствующие болезни печени, почек и аллергические заболевания. ВГВ определяет практически всю летальность при вирусных гепатитах. ОПечН при ВГВ констатируют у 10%-18% пациентов, 63% женщин в среднем возрасте 39 лет со смертностью 1% (5000 в год) [8]. Фульминантный гепатит, этиологически связанный с ВГВ, наблюдают менее чем у 1-2% заболевших, из которых умирает около 70% [20]. В США ежегодно регистрируют порядка 2000 пациентов с фульминантной ОПечН, в Германии – 150 пациентов [7]. На их долю приходится 0,1% общей смертности, 6% летальных исходов, связанных с патологией печени, и 6% трансплантаций печени. ВГ является причиной ОПечН у 95-100% пациентов в Индии [14, 18].

В последние годы с проблемой острых ВГ столкнулись миллионы людей. Эти опасные инфекционные заболевания получили колоссальную распространенность по всему миру во многом из-за несоблюдения правил гигиены и отсутствия должной информации о путях распространения вируса, методах защиты и лечения. Сочетание двух и более факторов, повреждающих печень (вирусная инфекция, алкоголь, наркотики, гепатотоксичные препараты и вещества), быстро приводят к развитию ОПечН и летальному исходу [17]. По данным ВОЗ в разных странах мира ежегодно около 300 тыс. человек заболевают ВГВ, а 600 тыс. людей ежегодно умирает. В США ежегодно регистрируют более 250 тыс. новых заболеваний острыми ВГ (2,9% на 100 тыс. населения) и больше среди мужчин (3,7), чем женщин (2,2), а заболеваемость острым ВГВ составила 67% [13]. В странах Восточной Европы заболеваемость ВГА равна 250 на 100 тыс. населения в год [9, 12]. В 2001-2004 годах в России заболеваемость острыми ВГ составила 134,9 на 100 тыс. населения, острым ВГВ – 18,1-21,90/0000 [4]. В Украине среднегодовой показатель заболеваемости ВГВ равен 18,5 на 100 тыс. населения, а ВГА в 2002 – 69,59 на 100 тыс. населения [5]. В 2002 году в США выполнено 40% из 4771 трансплантаций печени пациентам с ВГВ и ВГС. На сегодняшний день 2% всех ежегодных трансплантаций печени связаны с ВГ А, В, С и D при ежегодной потребности в ней – 10-20 на 1 млн. населения (50%) [15]. Намечаются перспективы применения трансплантации печени при фульминантной ОПечН при ВГ и в России [2, 3].

Высокий уровень летальности делает актуальным поиск путей совершенствования программы интенсивной терапии ОПечН, обусловленной острыми ВГ [4, 5]. Вместе с тем, на современном этапе, ни один метод лечения, в том числе трансплантация печени, несмотря на несомненные успехи и широкие перспективы, при фульминантной ОПечН, обусловленной острыми ВГ, в отличие от фульминантной ОПечН иного генеза, не обеспечивает радикального решения проблемы, так как успех интенсивной терапии ОПечН при ВГ находится в прямой зависимости от сроков ее проведения [3, 19].

В клинической практике нет единых подходов к оценке тяжести острых ВГ, ранней диагностике фульминантной печеночной недостаточности, особенно прогнозированию уг­ро­зы ее развития. При оценке тяжести пациентов, как правило, учитывают динамику показателей трансаминаз, билирубина, мочевины  плазмы крови [6, 10]. Сложной и до конца не решенной задачей является и определение программы интенсивной терапии ОПечН у пациентов с острыми ВГ [11]. Ряд спорных и противоречивых суждений остается и в представлении об изменениях показателей центральной и органной гемодинамики у пациентов с ОПечН, обусловленной острыми ВГ. Сопоставление показателей, характеризующих кровообращение печени, с результатами биохимического и клинического обследования, позволит оптимизировать диагностику и интенсивную терапию ОПечН, обусловленной острыми тяжелыми ВГ.

Цель исследования – оптимизировать методы диагностики и интенсивной терапии у пациентов с ОПечН, обусловленной тяжёлыми острыми ВГ, путем изучения особенностей клинического течения, определения степени тяжести, оценки центральной, печеночной и мозговой гемодинамики.

Материал и методы

Нами обследованы 37 пациентов с острыми ВГА, ВГВ, находившимися в отделении реанимации и интенсивной терапии для инфекционных пациентов Центральной городской клинической больницы № 1 г. Донецка в 2007-2009 гг. Показанием для перевода пациентов в отделение реанимации была ОПечН, обусловленная острыми ВГВ, ВГА, с риском развития и развившейся фульминантной формой острого гепатита, с нарастающими симптомами интоксикации и признаками гепатогенной энцефалопатии. Средний возраст пациентов был 34,24±2,75 лет, 46% из них составили женщины. 32 пациента поступили с клиникой ОПечН, обусловленной ВГВ, 3 пациента – с ОПечН, обусловленной ВГА, у 2 пациентов ОПечН была вызвана острым ВГ неуточненной этиологии. Продолжительность желтухи у пациентов до поступления в отделение реанимации колебалась от 1 до 30 суток, в среднем составляя 10,9 суток. 35 пациентов находились во II стадии ОПечН – выраженной (декомпенсированной), 2 пациента – в III стадии – терминальной (дистрофической).

Контрольную группу составили 53 здоровых добровольца, соответствующих по полу и возрасту. Нами проанализированы 258 архивных историй болезни пациентов с ОПечН, обусловленной острыми ВГ, находившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии для инфекционных пациентов ЦГКБ № 1 г. До­­нецка в 2002-2006 гг., которые составили группу сравнения.

Диагнозы пациентам ставили в полном соответствии с классификацией экспертов ВОЗ (Лос-Анджелес, 1996). Перечень обязательных исследований производили в полном соответствии со «Стандартами (протоколами) диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения» (1998). Всем пациентам проводили исследование на маркеры ВГ А, В и С. Определялись антигены гепатита В (HBsAg, HBeAg), антитела к гепатиту В (AntiHBs, AntiHBe, IgM анти НВcor, IgG анти НВcor ), антитела к гепатиту С (AntiHCV) методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью тест-систем «Рош-Мос­ква», а также полимеразной цепной реакции HCV RNA и HBV DNA с использованием наборов фирмы «Литех» (Москва). Развернутый биохимический анализ крови включал определение концентрации общего билирубина, коньюгированной и неконьюгированной его фракций, общего белка, протромбинового индекса, толерантности плазмы к гепарину, концентрации фибриногена, активности аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартаминотрансферазы (АсАТ). Определение биохимических параметров сыворотки крови проводили унифицированным методом на аппарате фирмы «Hitachi-902» (Австрия). Унифицированными методами выполняли биохимический анализ крови и мочи из суточного диуреза (проба Реберга) с определением концентрации мочевины, креатинина с последующим расчетом парциальных почечных функций: скорости клубочковой фильтрации, минутного диуреза. В комплексной оценке степени эндогенной интоксикации учитывали ее клинические проявления и определение лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ).

Исследование сердечного выброса (МОК) проводили методом тетраполярной реографии по М.И. Тищенко. Рассчитывали показатели центральной гемодинамики: ударный объем (УО), частоту сердечных сокращений (ЧСС), сердечный индекс (СИ), ударный индекс (УИ), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПС). Одновременно с общей реограммой записывали реогепатограмму (РГГ) и реоэнцефалограмму (РЭГ) с последующим расчетом показателей органного кровотока: реографического систолического индекса (РИс), реографического диастолического индекса (РИд), времени максимального систолического кровенаполнения органа (a), показателя скорости пульса (ПСП), отношения амплитуд (Ас:Ад), продолжительности диастолической волны реограммы (Тд, сек), сопротивления исследуемого участка тела (R). Оценивали форму реографической кривой.

С целью своевременной диагностики стадий печеночной энцефалопатии проводили динамический клинический контроль неврологического статуса пациентов с оценкой поведения, эмоционального состояния, сознания, неврологических симптомов. Оценка неврологического статуса включала также проверку симптома «хлопающего тремора», пробу «автографа» (письмо на нелинованной бумаге), складывание простейших геометрических фигур из спичек, правило «семерки», Raitan-тест. Применяли интегральную оценку степени выраженности угнетения сознания по шкале ком Глазго [22]. Клинический контроль дополняли повторной регистрацией реоэнцефалограммы.

Этапы исследования: первый при поступлении пациентов с острыми вирусными гепатитами в отделении инфекционной реанимации, второй – после окончания лечения. Сопоставляли показатели гомеостаза пациентов с острыми вирусными гепатитами до и после лечения и с контрольными. Для статистической обработки полученных результатов применяли статистический пакет «STADIA».

Результаты и обсуждение

Пациенты, находящиеся во II стадии ОПечН, жаловались на слабость, диспепсические расстройства, желтуху, наличие геморрагического синдрома, отеки. При поступлении печень у пациентов была увеличена (преимущественно за счет левой доли) уплотнена, с закругленным краем, ровной поверхностью, умеренно болезненна при пальпации. Увеличение селезёнки наблюдали приблизительно у 50% пациентов. Повторный учет размеров печени по данным перкуссии и пальпации, проводимый через короткие интервалы времени, позволял оценить темпы прогрессирования ОПечН. Проявления геморрагического синдрома (мелкие единичные подкожные кровоизлияния в кожу, особенно на локтевых сгибах, голенях, и конъюнктиву, кровоточивость десен, необильные носовые, кровотечения, микрогематурию), объясняли критическим снижением синтеза продуцируемых печенью прокоагулянтов, тромбоцитопенией, тенденцией к гипофибриногенемии. Снижение протромбинового индекса менее 60% мы наблюдали у 75,6% пациентов. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы характеризовались брадикардией, артериальной гипотонией, расширением границ сердца, приглушённостью тонов сердца, систолическим шумом на верхушке и в точке Боткина, акцентом II тона над лёгочной артерией, экстрасистолами. Количество баллов по шкале Глазго снижалось во II стадии до 14-11, характеризуя фазу прекомы. В III стадии у пациентов появлялись признаки полиорганной недостаточности (гепаторенальный синдром, печеночная кома), артериальная гипотония, тахикардия. Попытки повысить артериальное давление (АД) за счет объема циркулирующей крови (инфузионная терапия) или за счет общего периферического сопротивления (вазоактивные препараты) приводили к кратковременному положительному результату. Количество баллов по шкале Глазго равнялось у них от 9-10 (сопор) до 4-8 (кома). У 6 пациентов тяжесть состояния усугубилась развитием гепаторенального синдрома со снижением клиренса креатинина до 16,44±1,38 мл/мин (в контроле 167,7±7,9 мл/мин, р<0,001).

Таким образом, результаты клинического и биохимического обследований пациентов с острыми ВГВ и ВГА при поступлении по сравнению с контролем выявили у них печеночно-клеточную недостаточность (II стадия) и печеночно-клеточную несостоятельность (III стадия) с наличием гепатопривного синдрома (гипопротеинемия, гипопротромбинемия, тен­­­ден­­­ция к гипофибриногенемии, гипербилирубинемия за счет неконьюгированной фрак­ции), синдромами цитолиза (повышение активности в плазме крови индикаторных ферментов (АлАТ, АсАТ) и холестаза (гипербилирубинемия за счет коньюгированной фракции), мезенхимально-воспалительным (лейкопения, дезорганизация лейкоцитарно-лимфо­цитарного комплекса в виде палочкоядерного нейтрофилеза, сегментоядерной нейтропении, лимфоцитоза, моноцитоза). Синтез мочевины в печени падал, характеризуя снижение функции детоксикации в печени. После проведенной интенсивной терапии по сравнению с исходными величинами, у пациентов появилась тенденция к увеличению мочевины, фибриногена, снижался общий билирубин и его фракции, уменьшалась ферментемия, улучшались свертывающие свойства крови, сохранялась лейкопепия, палочкоядерный нейтрофилез, сегментоядерная нейтропения, лимфоцитоз, моноцитоз (табл. 1.).

У пациентов с ОПечН, обусловленной острыми ВГВ и ВГА при поступлении по сравнению с контролем отмечено увеличение УО, МОК, УИ на фоне снижения величин систолического артериального давления (АДсист.), диастолического артериального давления (АДдиаст.), среднего артериального давления (АДср.), ОПС, что свидетельствовало о наличии у них гипердинамического типа кровообращения (табл. 2.). В патогенезе артериальной гипотонии принимали участие сосудистый компонент (вазодилатация, снижение ОПС) при стабильных показателях объемного (объем внеклеточной жидкости) компонента.

Изучение показателей центральной гемодинамики у пациентов с ОПечН, обусловленной острыми ВГВ и ВГА, после проведенного лечения показывает, что указанная тенденция сохраняется, за исключением величины МОК, которая после лечения не отличается от контроля.

Качественная оценка РГГ у пациентов по сравнению с контролем свидетельствовала о патологическом ее характере: уплощение, более низкий вольтаж с нечеткой дифференцировкой волн, часто уплощенной, двугорбой вершиной, вплоть до появления «систолического плато», увеличение времени подъема систолической с появлением на восходящей части систолической волны дополнительных волн. Увеличивалась продолжительность диастолической части волны. Последняя деформирована, растянута, с наличием дополнительных волн на нисходящей части. Указанные изменения формы РГГ характеризовали уменьшение артериального кровенаполнения печени, замедление оттока крови из печени. Пресистолическая волна встретилась у 18% наших пациентов. Появление ее связано с сокращением предсердий и возникающим в это время препятствием оттоку крови по печеночным и полым венам. Изменение количественных характеристик РГГ у пациентов с ОПечН, обусловленной острыми ВГВ и ВГА, в исходном состоянии по сравнению с контролем свидетельствовало об уменьшении артериального кровенаполнения печени (РИс, А:В). Показатели сопротивления артериальных печеночных сосудов (a, ПСП) при поступлении свидетельствовали о снижении их тонуса. Уменьшение артериального притока могло быть следствием снижения пульсовых колебаний артериальных печеночных сосудов, что подтверждалось удлинением времени максимального подъема РГГ. Несмотря на уменьшение портального кровотока печени (РИд), увеличение продолжительности диастолической волны (Тд) свидетельствовало о застое в портальной системе печени. Отмечена тенденция к увеличению сопротивления печени. После проведенного лечения происходила только нормализация сопротивления артериальных сосудов печени (a, ПСП) по сравнению с контролем (табл. 3.).

При РЭГ у пациентов с ОПечН, обусловленной острыми ВГВ, ВГА, в исходном состоянии и после проведенного лечения по сравнению с контролем отмечалось преобладание артериального кровенаполнения (РИс) над венозным на фоне затрудненного оттока венозной крови из полости черепа (Тд), снижение сопротивления артериальных мозговых сосудов (a) (табл. 4.).

Таким образом, у пациентов с ОПечН, обусловленной острыим ВГВ и ВГА, выявлены характерные нарушения центральной и органной (печени, мозга) гемодинамики: повышение портального сосудистого сопротивления, затруднение оттока портальной крови, с увеличением ее объема за счет расширения сосудов печени (спланхническая вазодилатация) на фоне системной вазодилатации, обусловленной развитием гипердинамического типа кровообращения. Спланхническое полнокровие, вследствие вазодилатации и внутриорганного венозного застоя, снижая эффективный объём крови, приводило в последующем к развитию артериальной гипотонии. Нарушения гепатопортальной гемодинамики обуславливали изменения центральной гемодинамики, что, в свою очередь, усугубляло расстройство не только внутрипеченочного кровотока, замыкая тем самым порочный круг, но и циркуляцию в других органах (мозг).

Прогнозирование угрозы развития фульминантного течения ВГ представляло определенные трудности, особенно на раннем этапе, так как интенсивность желтухи, диагностически была малоинформативной для определения степени тяжести ОПечН , так как не успевала достичь максимального развития при фульминантном течении ВГ. Более выраженную желтуху регистрировали при субфульминантных острых ВГ. Что же касается «функциональных печеночных проб» (AлАT, AсАT), то их величина не коррелировала с исходом заболевания.

Объективными признаками фульминантного течения острых ВГ считали быстро прогрессирующее уменьшение размеров печени (симптом «пустого подреберья»), уменьшение зоны печеночной тупости, отчетливый печеночный запах изо рта, короткую фазу прекомы с быстрым переходом в кому. Косвенными признаками начинающегося массивного некроза печени были спонтанная боль и болезненность при пальпации в правом подреберье, обусловленные растяжением капсулы печени в связи с ее отеком и полнокровием. Косвенные признаки большей частью предшествовали уменьшению зоны печеночной тупости и появлению печеночного запаха, соответствуя фазе прекомы. Биохимическими маркерами развития фульминантного гепатита было прогрессирующее снижение количества протромбина вплоть до неопределяемых цифр.

Патологоанатомические исследования позволили провести некоторые клинико-пато­морфологические параллели. Так, независимо от возбудителя (ВГВ и ВГА), в печени возникали однотипные морфологические изменения, лежащие в основе реактивного гепатита, характерными общими морфологическими признаками которого были острое воспаление печени с очагами некроза гепатоцитов в различных отделах долек, сопровождавшимся лейкоцитарной и гистиоцитарной реакцией и инфильтрацией портальной и внутридольковой стромы, желчных протоков, портальных трактов макрофагами, лимфоцитами, полиморфноядерными лейкоцитами. Дегенерировавшие печеночные клетки и продукты распада захватывались макрофагами. Скопление макрофагов в центре печеночной дольки служило характерным морфологическим признаком острого гепатита В. В очагах некроза происходило разрастание соединительной ткани, ведущее к фиброзу, смещение желчных канальцев – к застою желчи и отеку.

Выживаемость пациентов с ОПечН, обусловленной острыми ВГВ, ВГА, зависела от своевременного проведения адекватного комплекса интенсивной терапии, основным принципом которой был принцип сдержанности, предполагавший защиту печени от дополнительных энергетических затрат, медикаментов с сомнительной или недоказанной эффективностью:

1. Мероприятия, направленные на элиминацию триггерных, разрешающих и отягощающих факторов ОПечН состояли из: устранения повышенного катаболизма белка (профилактика инфекции, гематом, травм, гипоксии, дефицита альбумина; профилактики желу­дочно-кишечных кровотечений; устранения дополнительной интоксикации (прием алкоголя, лекарств, инфекция, запор); недопустимости стимуляции ГАМК-рецепторов (отказ от приема барбитуратов, фенотиазинов, бензодиазепинов); профилактики метаболических нарушений (гипогликемии, ацидоза); электролитного дисбаланса (дефицита натрия, калия, кальция, фосфора); профилактики гипоксии, гиповолемии, гипотонии; профилактики подавления факторов синтеза мочевины (прием дуретиков, дефицит цинка).

2. Пациенты соблюдали диету с достаточным количеством калорий (1,5-2 тыс.кал), так как все процессы детоксикации аммиака являются энергозависимыми. Диетотерапия ограничивала поступления белка с пищей с увеличением потребления пищевых волокон. Временно ограничивали количество белка в сутки: при латентной печеночной энцефалопатии (ПЭ) до 40 г/сут (0,6 г/кг массы тела), при I-II стадии ПЭ – до 30 г/сут (0,4 г/кг), при III-IV стадиях ПЭ 20 г/сут. В рационе пациентов белок был представлен преимущественно протеинами растительного происхождения ввиду их лучшей переносимости. Растительные белки богаты орнитином и аргинином и содержат меньше метионина и ароматических аминокислот. Однако, помня о том, что длительное и резкое ограничение белка способствует распаду эндогенных протеинов и повышению концентрации азотсодержащих соединений в крови, с уменьшением клинических признаков ОПечН, количество белка увеличивали до 80–100 г/сут (1-1,5 г/кг), вводя его легко усваиваемую форму.

3. С целью уменьшения образования кишечных токсинов, аммиака в кишечнике и поступления их в кровеносное русло, коррекции нарушения моторики тонкой кишки применяли неадсорбируемый дисахарид (1,4-b-галак­тозид-фруктоза) – лактулозу (Ду­­фалак^®, Нормазе^®). Лактулоза снижала внутрикишечный pH, ингибировала размножение бактерий-аммониепродуцентов, нарушала всасывание аммиака и аминосодержащих соединений, способствовала их утилизации и быстрому выведению из кишечника с калом, а также препятствовала расщеплению глутамина в слизистой оболочке кишки. Препарат дозировали индивидуально, но в качестве доступного критерия оценки эффективности принимали критерий – увеличение кратности стула до 2-3 раз в сутки, что отражало снижение pH толстой кишки менее 6,0. Из побочных эффектов лактулозы отметили тошноту, рвоту, потерю аппетита, вздутие живота, диарею, тенезмы. С этой же целью применяли маннит, сернокислую магнезию; назначали антибиотики, подавляющие аммониепродуцирующие кишечную микрофлору. Пред­почтение отдавали препаратам с минимальным побочным действием – фторсодержащим хинолонам (норфлоксацин, ципрофлоксацин), назначаемым в течение 5 сут., а также рифаксимину в суточной дозе 1200 мг с длительностью курса 1-2 нед. Метронидазол назначали в дозе 250 мг 4 раза в сутки.

4. Отдавали предпочтение гепатопротекторам: глутаргину, гепамерцу. урсофальку.

5. Антигипоксанты (актовегин, рибоксин), гемостатики (викасол, дицинон), мочегонные (верошпирон), блокаторы Н₂-гис­таминных рецепторов 2 поколения (ранитидин), пищеварительные ферменты (Ме­зим-форте^®), средства, влияющие на метаболические процессы (Диалипон^®).

6. Детоксикационная инфузионная терапия растворами глюкозо-новокаиновой смеси, 5% раствором альбумина.

7. Симптоматическая терапия полиорганной недостаточности.

Проведенная программа интенсивной терапии позволила у пациентов с ОПечН, обусловленной острыми ВГВ, ВГА, снизить по сравнению с исходными величинами уровень ферментемии, билирубинемии за счет обеих его фракций, улучшить свертывающие свойства крови, уменьшить выраженность эндогенной интоксикации. Появилась тенденция к увеличению уровня мочевины. Достигнуты стабильные показатели центральной гемодинамики, отмечено улучшение гемодинамики печени. Позитивное действие программы интенсивной терапии проявилось и в относительно быстрой коррекции когнитивных функций с нивелированием симптомов печеночной энцефалопатии. Летальность с 14,05% снизилась до 4,3%.

Выводы

1.Тяжесть состояния пациентов с острыми ВГВ и ВГА обусловлена печеночно-клеточной недостаточностью (II стадия) и печеночно-клеточной несостоятельностью (III стадия), разница между которыми определяется степенью тяжести геморрагического синдрома и гипопротенемии.

2. Несоответствие клинической картины ОПечН с функциональными печеночными тестами делает необходимым их многократное исследование.

3. У пациентов с ОПечН, обусловленной острыми ВГВ, ВГА в разгар болезни отмечены ишемия печени (уменьшение общего печеночного кровотока за счет артериальной и портальной его фракций), нарушение гепатопортального (замедление скорости портального кровотока, застой крови в портальной системе печени) и мозгового кровотока, на фоне гипердинамического типа кровообращения (увеличение сердечного выброса и снижение общего периферического сопротивления). Уже в остром периоде болезни у пациентов отмечены признаки портальной гипертезии.

4. Проведение программы интенсивной терапии пациентам с ОПечН, обусловленной острыми ВГВ, ВГА позволило снизить летальность с 14,05% до 4,3%.