Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (451) 2013 (тематический номер)

С докладом «Эрадикация Helicobacter pylori у детей» выступила Кононенко Н.А., Одесский государственный медицинский университет. В 2013 году исполняется 30 лет с момента открытия Helicobacter pylori двумя австралийскими учеными — Маршалом и Уорреном. Было установлено, что этот микроорганизм идеально приспособлен к обитанию на поверх­ности желудка благодаря своим морфологическим, гистохимическим свойствам H.pylori соответствует всем постулатам Коха, принятым в отношении возбудителей инфекционных заболеваний, — выделяется из очага инфекции, культивируется вне организма и вызывает типичное заболевание при инфицировании этим микроорганизмом. Показано, что H.pylori является этиологическим фактором воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительной системы, как этиологический в отношении развития хеликобактерного гастрита подтвержден еще в 1986 году, язвенной болезни — в 1995. В 1994 году Международным агентством по изучению рака было доказано, что H.pylori является канцерогеном первого типа — так называемым определенным канцерогеном в отношении формирования рака желудка при длительном персистировании на слизистой оболочке.

Хеликобактерная инфекция относится к медленно прогрессирующим и очень распространенным инфекциям на земном шаре. Частота ее в различных регионах четко коррелирует с социально­экономическим статусом страны: наиболее высокая частота определяется в развивающихся странах, где показатель инфицированности взрослого населения соответствует 70–90 %, тогда как в развитых странах частота выделения H.pylori у взрослых соответствует 30–50 %. Наиболее низкие показатели отмечаются в странах Северной Европы.

Частота выделения H.pylori у детей также коррелирует с социально­экономическим уровнем развития страны и с уровнем инфицирования взрослого населения. В развитых странах частота инфицирования детей до 12 лет составляет всего 10 %, прирост серопозитивности достигает 1 % в год. В развивающихся странах половина детей инфицируется до 5­летнего возраста, а прирост серопозитивности в 10 раз выше, чем в развитых странах, и составляет 10 % в год.

В плане прогноза развития хеликобактер­ассоциированных патологических процессов интерес представляют факторы вирулентности H.pylori, а именно экспрессия вакуолизирующего гена и цитотоксически­ассоциированного гена. Доказано, что генотипы с экспрессией этих генов вызывают язвенную болезнь и рак желудка, тогда как генотипы без экспрессии указанных генов часто выделяются у больных с хроническим гастритом.

В педиатрической практике врачи чаще сталкиваются со способностью H.pylori вызывать воспалительный процесс в виде хеликобактерного гастрита, реже — язвенной болезни. При длительной персистенции на слизистой оболочке H.pylori вызывает перестройку эпителия. Механизмы этого действия до конца не изучены, что составляет предмет научных исследований.

Накопление данных об этом микроорганизме привело к необходимости упорядочивания знаний и издания рекомендаций, приемлемых в разных странах мира. В результате этого в 1996 году был собран Маастрихтский консенсус, на котором присутствовали ученые из 19 европейских стран. Итогом стало создание унифицированных согласованных рекомендаций по диагностике и лечению хеликобактерной инфекции у взрослых. Золотым стандартом диагностики в то время были признаны гистологическое исследование биоптатов и дыхательный тест. Стандартом лечения стали схемы с включением ингибиторов протонной помпы (ИПП) и антибиотиков, обладающих антихеликобактерной активностью. В 2000 году состоялся Маастрихтский консенсус­2, на котором показания к эрадикации хеликобактерной инфекции были разделены на обязательные и целесообразные. К обязательным отнесли дуоденальную язву или язву желудка, мальтому (неходжкинскую лимфому желудка), атрофический гастрит, состояния после резекции по поводу рака желудка. Интересным стало включение в перечень обязательных показаний для эрадикации родственников первой степени у больных раком желудка. Также были предложены классические 7­дневные схемы тройной терапии первого ряда на основе ИПП и второго ряда — квадротерапии с включением солей висмута. Маастрихтский консенсус­3 2005 года впервые определил показания для проведения эрадикационной терапии у детей. Было отмечено, что нельзя ограничиваться только язвенной болезнью как показанием для эрадикации в детском возрасте. Следует также рассматривать детей с абдоминальными болями и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, наличием злокачественных новообразований у родственников как пациентов, которым, возможно, необходимо проведение эрадикационной терапии при верификации у них хеликобактерной инфекции. Показано, что при несвоевременном лечении этой инфекции у детей высок риск развития атрофии слизистой оболочки желудка, что, безусловно, во взрослом возрасте повышает риск развития рака желудка. Кроме того, рефрактерная железодефицитная анемия у детей не связана с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, она может быть следствием хеликобактерной инфекции и показанием к эрадикационной терапии при исключении наличия других этиологических факторов.

Показания для проведения эрадикационной терапии у детей в полной мере были сформулированы Европейской ассоциацией детских гастроэнтерологов и нутрициологов (ESPGHAN) в 2010 году. К ним были отнесены язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, а также обнаружение H.pylori бактериологическим методом при любой другой патологии верхних отделов пищеварительной системы. Рекомендовано определение H.pylori у детей, у которых родственники первой линии имеют рак желудка, при выявлении у них рефрактерной железодефицитной анемии.

В настоящее время для эрадикационной терапии у детей широко применяют комбинированные схемы терапии с включением препаратов с различными механизмами действия. Это ИПП, которые блокируют уреазу, тканевый обмен и накопление энергии в клетках H.pylori, а также стабилизируют рН желудка, повышая активность антибактериальных препаратов. Включение ИПП в середине 90­х годов в схемы эрадикационной терапии повышало их эффективность на 20 %. Также назначают соли висмута, которые, накапливаясь в H.pylori, блокируют ферментные системы и повышают чувствительность патогена к действию иммунных факторов организма человека. И наконец, антибактериальные препараты различных групп.

На сегодняшний день считается, что эрадикационная схема является приемлемой при достижении 80% эрадикации при частоте развития побочных эффектов не более 5 %. Она должна быть короткой — продолжительностью не более 2 недель, и достаточно комплайентной для пациентов. Единую схему, приемлемую для всех регионов, сформировать практически невозможно из­за вариабельности локальной антибиотикорезистентности H.pylori. Было доказано, что развитие антибиотикорезистентности H.pylori связано с мутациями различных генов. Наиболее устойчивым к формированию резистентности оказался амоксициллин, а наименее устойчивым — метронидазол, в настоящее время отмечается нарастание резистентности к кларитромицину.

Изучению антибиотикорезистентности у детей было посвящено масштабное европейское исследование, проведенное в 1999–2002 годах и инициированное Европейской группой по изучению эффективности терапии H.pylori у детей. В исследование было включено 16 педиатрических центров из 14 стран Европы. В ходе исследования обследовано свыше тысячи пациентов, в том числе из Африки и Ближнего Востока. Изучалась как первичная антибиотикорезистентность до начала терапии, так и вторичная резистентность после применения эрадикационных схем. Установлено, что первичная резистентность к кларитромицину выявляется у 20 % детей в общей группе, уровень вторичной повышается вдвое и составляет 42 %. Причем повышенная резистентность к кларитромицину определялась чаще в группе детей до 6 лет, чем у подростков.

Причиной резистентности к антибиотикам у детей является в первую очередь семейный фактор — инфицирование первично резистентными микроорганизмами в семье. Доказано, что заражение детей носит чаще всего семейный характер, при этом источником инфицирования преимущественно является мать. Нарушение режима лечения (низкий комплайенс) способствует формированию вторичной антибиотикорезистентности, так же как и частое применение антибиотиков для лечения другой, в том числе респираторной, патологии.

Маастрихтский консенсус­3 2005 года также рассматривал вопросы преодоления антибиотикорезистентности и сделал вывод о том, что если устойчивость H.pylori к кларитромицину в популяции определенного региона превышает 15–20 %, а к метронидазолу — свыше 40 %, то эти антибактериальные препараты не должны использоваться в схемах эрадикационной терапии. Было предложено вернуться к терапии первой линии на основе солей висмута. Эффективность такой стратегии была продемонстрирована в исследованиях, в которых была показана большая эффективность препаратов висмута у детей по сравнению со взрослыми. Также была предложена последовательная терапия в течение 10 дней, которая состояла из двух курсов. Первый курс включал применение ИПП и амоксициллина в течение 5 дней. На втором этапе в течение 5 дней предлагалось назначение ИПП, кларитромицина и метронидазола. Было показано, что такая схема повышает чувствительность H.pylori к кларитромицину и метронидазолу после инициального курса амоксициллином. Кроме того, предложено использовать антибиотики других групп, таких как левофлоксацин и рифабутин, а также препараты нитрофуранового ряда.

Нитрофурановые препараты применялись в эрадикационных схемах достаточно длительное время благодаря своей активности в отношении грамотрицательных микроорганизмов, резистентных к другим антибиотикам. Первым представителем этого класса является фуразолидон. Результаты применения фуразолидона в различных эрадикационных схемах превышают 80 %, что является показателем эффективности. Тем не менее хорошо известно, что фуразолидон является достаточно токсичным препаратом, обладающим и мутагенными свойствами, поэтому во многих странах его клиническое применение запрещено.

Современной альтернативой применению фуразолидона в педиатрии является использование препарата нитрофуранового ряда нифурателя (­Макмирора). Основным механизмом его действия является ингибирование синтеза белка в рибосомах на ранних этапах трансляции. Нифуратель связывается с субъединицами 30s и 50s рибосом, вследствие чего нарушается синтез белковой молекулы. Подтверждена эффективность Макмирора в различных эрадикационных схемах, включавших де­нол, амоксициллин, а также в квадротерапии в комбинации с ИПП — омепразолом и рабепразолом. Так, комбинация де­нол + Макмирор + амоксициллин приводила к эрадикации H.pylori в 92 % случаев, комбинация Макмирор + омепразол + амоксициллин + + де­нол — в 89,2 %, а использование комбинации де­нол + рабепразол + Макмирор + амоксициллин обеспечивало практически 100% эрадикацию.

Таким образом, нифуратель (Макмирор) благодаря своей эрадикационной эффективности, нетоксичности на сегодняшний день является решением проблемы резистентности к антибактериальным препаратам при эрадикации хеликобактерной инфекции как у взрослых, так и у детей. Преимуществами нифурателя являются эффективность и безопасность терапии, отсутствие резистентности к препарату, биотический эффект, так как препарат не подавляет рост сапрофитной микрофлоры, что особенно ценно в педиатрической практике. Назначение Макмирора сопровождается высокой комплайентностью, поскольку благодаря длительному периоду полувыведения (более 12 часов) он может назначаться 2 раза в сутки. И наконец, следует упомянуть о приемлемых фармако­экономических характеристиках нифурателя.

Результатом более чем 20­летнего изучения H.pylori с позиций доказательной медицины явилось внедрение современных схем эрадикационной терапии в Украине, которые были закреплены в Приказе Министерства здравоохранения Украины № 438. В настоящее время стандартом эрадикационной терапии для детей в нашей стране являются следующие схемы. Для детей до 12­летнего возраста — однонедельная тройная терапия на основе коллоидного субцитрата висмута + амоксициллин или кларитромицин + нифуратель, также может использоваться схема с включением ранитидина. Детям старше 12 лет назначается тройная терапия: ИПП омепразол (пантопразол) + амоксициллин (кларитромицин) + нифуратель. Также может использоваться схема омепразол + амоксициллин (кларитромицин) + коллоидный субцитрат висмута. В терапии второй линии — квадротерапии — преимущественно у детей старше 12 лет принята следующая схема: коллоидный субцитрат висмута + ИПП + амоксициллин (кларитромицин) + нифуратель.

Маастрихтский консенсус­4, который состоялся в 2010 году, предложил следующие меры повышения эффективности эрадикационной терапии у взрослых пациентов. Это назначение высоких доз ИПП, увеличение длительности стандартных схем до 14 дней, определение чувствительности к кларитромицину до начала эрадикационной терапии, особенно в тех регионах, где уровень резистентности достигает 20 %, более широкое использование солей висмута в качестве терапии первой линии, а также назначение пре­ и пробиотиков в качестве адъювантной терапии.

Необходимо помнить, что контроль эрадикационной терапии необходим во всех случаях. Он должен осуществляться не ранее 4–8 недель после окончания терапии для прогнозирования дальнейшего ведения больного и оценки эффективности эрадикационных схем, применяемых для лечения пациентов.

Вопросы диагностики и лечения лямблиоза у детей рассматривались в докладе главного внештатного детского инфекциониста МЗ Украины, доктора медицинских наук, профессора, заведующего кафедрой детских инфекций НМУ им. А.А. Богомольца С.А. Крамарева. По словам профессора Харьковского университета Т.Ф. Лямбля, которому и принадлежит приоритет в открытии лямблий, лямблия — это паразит тоски и печали, тем самым подчеркивается преимущественно хроническое течение лямблиозной инфекции. Существует мнение, что лямблии паразитируют в желчных протоках и желчевыводящих путях. Однако сегодня убедительно показано, что основным местом обитания лямблий является тонкий кишечник.

В настоящее время распространенность лямблиоза в США достигает 20 % у детей, посещающих детские коллективы. По данным официальной статистики, в Украине ежегодно регистрируется 30–40 тыс. случаев лямблиоза, из них 65 % у детей. Лямблиоз относится к высококонтагиозным заболеваниям.

На сегодняшний день в зависимости от течения выделяют две формы лямблиоза: острую и хроническую. Клиническая картина острого лямблиоза укладывается в симптомокомплекс классической острой кишечной инфекции (ОКИ) с преимущественным поражением тонкого кишечника — острого энтерита, сопровождающегося синдромом мальабсорбции. В основном болеют дети раннего возраста (преимущественно дети первых 5 лет жизни).

По данным статистики, в США острый лямблиоз как причина ОКИ по частоте занимает 2­е место после вирусных диарей. В то же время около 20 % людей являются носителями лямблиоза, в 55 % случаев течение заболевания стертое, а в 25 % случаев определяется хроническое течение лямблиоза.

В течении хронического лямблиоза у детей выделяют несколько синдромов: интоксикации и вегетативных нарушений, сопровождающихся общей слабостью, повышенной утомляемостью, пониженным настроением, раздражительностью, плаксивостью, головными болями, головокружением и субфебрилитетом. Синдром поражения желудочно­кишечного тракта при хроническом лямблиозе клинически проявляется расстройствами стула, метеоризмом, болями в животе, снижением аппетита, увеличением печени и селезенки. Характерным для лямблиоза является поражение кожи, проявляющееся рецидивирующей крапивницей и различными аллергодерматозами. Лямблиоз может быть триггером бронхиальной астмы у детей. В зарубежной литературе описаны случаи поражения суставов и глаз (увеиты и иридоциклиты) при лямблиозе.

Заподозрить лямблиоз у ребенка и провести обследование позволяют наличие хронической диареи (свыше 14 дней), хронических заболеваний желудочно­кишечного тракта, в первую очередь патологии желчевыводящих путей (дискинезии, холецистит), синдрома избыточного бактериального роста, проявляющегося стеатореей, гипотрофии и отставания в развитии, аллергических проявлений со стороны кожи.

Наиболее доступным методом диагностики является метод нативного мазка кала на определение цист или вегетативных форм лямблий. Однако с помощью данного метода не всегда можно выявить паразита. Это связано с наличием так называемого феномена прерывистого цистовыделения, то есть выделения цист с периодичностью 1 раз в 8–14 дней. Поэтому крайне высока вероятность проведения исследования не в период цистовыделения и в связи с этим — невыявления паразита. Такое исследование необходимо повторять 3–4 раза с интервалом в 2–3 дня. С целью улучшения диагностики используют провокационные тесты с применением желчегонных средств. У детей чаще с этой целью применяют сироп шиповника или кукурузные рыльца. Для выявления лямблий также широко используется метод выявления лямблиозного антигена, в частности GSA­65, с помощью моноклональных антител. В то же время определение специфических иммуноглобулинов к лямблиям в крови не имеет диагностического значения, так как у некоторых больных лямблиозом антитела могут отсутствовать, а у некоторых после санации в течение 2–3 месяцев эти антитела могут сохраняться. То же касается и метода ПЦР, который в 40 % случаев может давать ложноположительные и ложноотрицательные результаты.

Отсюда показаниями к проведению антипаразитарной терапии лямблиоза являются наличие клинических проявлений и лабораторно подтвержденного на этом фоне лямблиоза, а также иммунодефицитные состояния без симптомов при лабораторно подтвержденном диагнозе. В то же время здоровые дети без клинических проявлений при выявлении у них цист лямблий лечению не подлежат.

Сегодня не рекомендуется начинать лечение лямблиоза с назначения антипаразитарного препарата из­за риска возникновения токсикоаллергических реакций в результате массовой гибели лямблий. В связи с этим предлагается трехэтапная схема лечения данного заболевания. На первом, подготовительном, этапе в течение 1–2 недель назначают специальную (преимущественно белковую) диету, подавляющую размножение и вегетацию лямблий, прием желчегонных и антигистаминных препаратов, энтеросорбентов и ферментов поджелудочной железы (панкреатина). Второй этап — это проведение антипаразитарной терапии на фоне продолжения приема антигистаминных препаратов и энтеросорбентов с соблюдением противолямблиозной диеты. Курс антипаразитарной терапии рекомендуется повторить через 7–10 дней. Третий этап — восстановительный, поскольку лямблиоз как правило, сопровождается различными функциональными и органическими нарушениями со стороны желудочно­кишечного тракта — дисбиозом кишечника, нарушением экзокринной функции поджелудочной железы, дискинезией желчевыводящих путей, а также невротическими состояниями, которые требуют коррекции.

В качестве антипаразитарных препаратов на сегодняшний день широко применяют метронидазол, тинидазол, альбендазол, фуразолидон и нифуратель (Макмирор). Детям нифуратель назначают из расчета 15 мг/кг 2 раза в сутки после еды в течение 7 дней. В проведенных сравнительных исследованиях показана высокая эффективность нифурателя в лечении лямблиоза, что свидетельствует о целесообразности его назначения в качестве противолямблиозного средства.

Доклад «Дисбактериоз — проблема кишечника и не только» представил доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора и руководитель отдела внутрипросветной эндоскопии Центрального научно­исследовательского института гастроэнтерологии (г. Москва), профессор кафедры пропедевтики детских болезней Российского государственного медицинского университета П.Л. Щербаков.

На сегодняшний день микробиотой называют эволюционно сложившееся сообщество разно­образных микроорганизмов, населяющих открытые полости организма (кишечник, ротовая полость), определяющее биохимическое, метаболическое и иммунологическое равновесие макроорганизма. Формирование микробиоты происходит в несколько этапов: в течение первого года жизни, в 3–7 лет, а после 10 лет формируется постоянный микробио­ценоз кишечника, сохраняющийся в течение всей жизни. Созревание иммунной системы происходит при контакте новорожденного с бактериальной флорой окружающей среды, что является определяющим в ее заселении и дальнейшем формировании иммунологической реактивности.

Несмотря на дискуссионность понятия и диагноза «дисбактериоз», сегодня существует определение дисбиоза, или синдрома избыточного бактериального роста, который является клинико­лабораторным синдромом, возникающим при ряде заболеваний или клинических ситуаций, характеризующихся симптомами поражения кишечника, изменениями качественного и/или количественного состава нормальной микрофлоры, а также транслокацией ее различных видов в несвойственные биотопы с избыточным ростом. Причины развития дисбиоза разные и зависят от возраста ребенка. Следует различать понятия дисбиозов. Существует кратковременное изменение микробиоты, так называемая дисбиотическая реакция, в пределах 5–10 дней, когда не требуется дополнительного назначения медикаментозных средств, поскольку изменения в микробиоценозе самопроизвольно исчезают. При дисбиозе, или синдроме избыточного бактериального роста, возникают стойкие и выраженные изменения, развивающиеся под воздействием каких­либо причин, а после устранения этих причин дисбиотические изменения сохраняются или даже могут усугубляться. Для того чтобы подтвердить синдром избыточного бактериального роста, необходимо провести двукратное бактериологическое исследование кала с интервалом в 14 дней. При этом спектр выделенной микрофлоры должен быть практически одинаков в обоих исследованиях с преобладанием условно­патогенной и патогенной флоры.

Основными принципами лечения дисбиоза в первую очередь являются нормализация работы кишечника, восстановление его моторной функции, создание условий, способствующих развитию собственной микрофлоры, санация кишечника от патогенной и условно­патогенной флоры. При дисбио­зе III–IV степени тяжести показано длительное интермиттирующее лечение с сохранением и поддержанием микробной экологии кишечника.

Клинически дисбиотические нарушения проявляются синдромом раздраженного кишечника, воспалительными заболеваниями кишечника или верхних отделов пищеварительного тракта, могут развиваться патологические нарушения смежных органов и систем — печени и желчевыводящих путей, поджелудочной железы и др. Не следует забывать о том, что дисбиоз запускает целый ряд системных патологических реакций, таких как нарушение обмена желчных кислот, повышение проницаемости клеточных мембран, нарушение процессов свертывания крови, нарушения липидного обмена, развитие эндотоксинемии, развитие вторичных аллергических проявлений, нарушение процессов пищеварения и моторной функции кишечника.

Одной из причин развития дисбиоза кишечника, особенно у детей, является прием лекарственных средств, в том числе применяющихся в схемах эрадикационной терапии H.pylori — антибиотиков, ИПП, антацидов, Н₂­блокаторов. Поэтому поиск эффективных и в то же время не вызывающих дисбиоз альтернативных препаратов крайне актуален в педиатрической практике. Такими препаратами выбора для проведения эрадикационной терапии у детей могут стать представители нитрофуранового ряда, в частности нифуратель (Макмирор). Уже сегодня планируется включение нифурателя в схемы эрадикационной терапии, что будет отображено в следующем Маастрихтском консенсусе 2015 года.

Таким образом, на сегодняшний день нифуратель признан безопасным препаратом для применения в педиатрической практике. Он практически не всасывается в желудочно­кишечном тракте, поэтому не оказывает влияния на общее состояние организма. При назначении Макмирора подавляется большинство патогенной микрофлоры кишечника, в том числе H.pylori и лямблии. Включение в эрадикационные схемы нифурателя позволяет не только добиться эрадикации H.pylori, но и восстановить микробиоценоз кишечника. Использование нифурателя во время эрадикационной терапии или с целью восстановления микробиоценоза возобновляет рост бифидо­ и лактобактерий при подавлении роста патогенной и условно­патогенной флоры. Благодаря этому Макмирор сегодня активно применяется при широком спектре заболеваний желудочно­кишечного тракта у детей.

Подготовила Галина Бут