Журнал «Медико-социальные проблемы семьи» 1 (том 18) 2013

Введение

Этиология синдрома болезненного мочевого пузыря/интерстициального цистита (СБМП/ИЦ) до настоящего времени неизвестна. Обсуждается несколько теорий. СБМП/ИЦ — клинический синдром, характеризующийся хронической болью в области мочевого пузыря, императивными позывами, учащенным мочеиспусканием при стерильной моче в сочетании с гломеруляциями и/или редкими язвами Ханнера (Hunner’s ulcer), при отсутствии злокачественных новообразований и инфекционных болезней. Одной из наиболее признанных является гипотеза дефекта гликозаминогликанового (ГАГ) слоя эндотелия мочевого пузыря [1]. Как следствие, наиболее предпочтительным способом лечения является заместительная терапия слоя ГАГ. Наличие дефектов в барьере между тканью и мочой может привести к тому, что компоненты мочи, главным образом калий, достигают субуротелиального пространства, вызывая раздражение ноцицептивных нервных окончаний, что является причиной болевых ощущений и императивных позывов к мочеиспусканию [2]. Поскольку причины данного состояния пока не известны, лечение либо симптоматическое, либо основывается на предположениях. Заместительная терапия ГАГ­слоя была опробована с использованием различных препаратов, таких как пентосан полисульфат (ППС), гепарин, гиалуроновая кислота (ГК) и хондроитин сульфат (ХС), с различными результатами [3–10]. ППС является полусинтетическим мукополисахаридом и доступен для перорального и интравезикального применения. Обычно предпочитается пероральный прием, и большинство исследований касается именно такого способа применения препарата [9, 10]. Результаты носят противоречивый характер, в связи с чем с позиций доказательной медицины препарату была присвоена лишь степень рекомендованности D (очень низкая). Поскольку пероральный прием оказывает системный эффект и нет точных данных о концентрации препарата в мочевом пузыре, мы исследовали эффект интравезикального введения ППС, который до сих пор был предметом только одного плацебо­контролируемого исследования. Среди других средств замены ГАГ ППС имеет одно реальное преимущество: будучи эффективным, он менее дорог. При сравнении еженедельных расходов на лечение различия оказываются весьма существенными (стоимость 600 мг раствора ППС составляет 8,55 ˆ, капсулы 300 мг ППС — 19,72 ˆ в день по сравнению с 95,40 ˆ за ХС и 113 ˆ за 40 мг ГК). Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы выяснить, возможно ли достижение долгосрочного эффекта — уменьшения интенсивности симптоматики СБМП/ИЦ при интравезикальном введении ППС.

Материалы и методы

Настоящее открытое проспективное исследование включало 29 пациенток, которые посетили наше отделение для амбулаторных больных с января 2004 года. Все больные отвечали критериям Национального института здоровья (NIH/NIDDK) для СБМП/ИЦ, с тем исключением, что при цистометрии с использованием 0,9% NaCl была принята емкость мочевого пузыря более 350 мл [12]. Исследование «давление — поток» было проведено у всех пациенток с целью исключения повышенной активности детрузора и гиперсократимости. Нормальная сократимость определялась как полное и одноэтапное освобождение мочевого пузыря в отсутствие обструкции. Средний возраст пациенток составил 51,2 года (22–60 лет). В среднем больные страдали от СБМП/ИЦ в течение 4,3 года (3–10 лет). С целью исключения инфекционных и онкологических заболеваний у всех больных выполнялось бактериологическое и цитологическое исследование мочи, проводилась диагностика инфекций, передаваемых половым путем, и цистоскопия без применения анестезии. На момент начала исследования все пациентки как минимум в течение двух последних месяцев получали антихолинергические средства и антибиотики. Шестеро больных тремя или более месяцами ранее прошли курс интравезикальной терапии 40 мг ГК, однако лечение не принесло ожидаемых результатов. Все наши пациентки получали 300 мг ППС два раза в неделю, как описано Bade et al. [4], в течение 10 недель. ППС в количестве 300 мг инстиллировали в мочевой пузырь в виде 6 мл неразведенного раствора через одноразовый катетер диаметром 10 French (3,3 мм) с последующим введением 5 мл 0,9% NaCl. Инстиллированный раствор должен был находиться в мочевом пузыре не менее одного часа. Эффективность лечения оценивалась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) качества жизни и посредством определения индекса симптомов O’Leary­Sant (O’Leary­Sant Symptom and Problem Index, OSPI, рассчитывается на основании ответов пациента на серию вопросов) [13]. Оценка состояния пациентов проводилась перед началом терапии, после 5 недель терапии и спустя 1 неделю, 3, 6 и 12 месяцев после завершения первоначальной терапии. Качество жизни по ВАШ было задано между 0 (отсутствие симптомов) и 10 (худшие из вообразимых симптомов). Если симптоматика улучшалась хотя бы на два пункта по ВАШ, считалось, что имеет место эффект от лечения. После 10­недельного лечения всем пациенткам предоставили возможность выбора между дальнейшей ежемесячной инстилляцией ППС в качестве поддерживающей терапии и вторым курсом лечения с инстилляциями два раза в неделю в течение еще 10 недель в случае ухудшения симптоматики. Для определения статистической значимости различий результатов тестирования использовали критерии Фридмана (для множественных сравнений на протяжении периода тестирования) и Вилкоксона (для парных сравнений перед началом и через 12 месяцев после окончания лечения). Значение р < 0,05 считали статистически значимым. Расчет был сделан на основании анализа данных всех включенных в исследование пациентов (on an intention­to­treat basis).

Результаты

Семнадцать пациенток отвечали всем критериям NIH/NIDDK, у остальных 12 больных емкость мочевого пузыря при цистометрии с использованием 0,9% NaCl была выше 350 мл. Гломеруляции были обнаружены у всех пациенток, даже когда цистоскопия проводилась без общего наркоза. Три пациентки проходили 6­месячную поддерживающую терапию с одной ежемесячной инстилляцией после первых 10 недель лечения. Двадцать пять пациенток прекратили лечение после 10 недель и последующего 3­месячного наблюдения. Двадцать две пациентки наблюдались в течение 6 месяцев, 17 — в течение 12 месяцев после завершения лечения. Две пациентки после 2 недель терапии вынуждены были сменить ППС соответственно на ГК и ХС из­за неэффективности лечения. Одна пациентка не проходила 3­месячного наблюдения. Среднее значение ВАШ 8,8 (диапазон 7–10) перед лечением уменьшилось до 4 (диапазон 0–7) после завершения лечения и составляло 3,8 (диапазон 0–10) через 3 месяца, 3,8 (диапазон 0–10) после 6 месяцев и 3,4 (диапазон 0–10) через 12 месяцев (р = 0,00). Среднее значение OSPI составляло до лечения 26,4 (диапазон 12–37) и снизилось до 15,3 (диапазон 5–29) после завершения лечения, 15,2 (диапазон 3–29) через 3 месяца, 14 (диапазон 5–27) после 6 месяцев и 12,1 (диапазон 5–23) после 12 месяцев (р = 0,00) (рис. 1). Сравнение ВАШ и OSPI перед началом и через 12 месяцев после окончания лечения также показало статистически значимые различия (р = 0,00). У двадцати пациенток наблюдался рецидив симптомов, в связи с чем был проведен повторный курс интравезикальной терапии 300 мг ППС два раза в неделю в течение 10 недель. После завершения повторного курса проводилась поддерживающая терапия в виде ежемесячных инстилляций 300 мг ППС. Остальные 11 пациенток получили еще один курс 10­недельной терапии с инстилляциями 300 мг ППС два раза в неделю. Продолжительность бессимптомных интервалов составляла от 4 до 12 недель. Четыре пациентки (16 %) из 25 не нуждались в дальнейшем лечении после 3 месяцев, шесть (27 %) из 22 — после 6 месяцев и семь (41 %) из 17 — после 12 месяцев. Положительные результаты нового вида лечения были отмечены у всех шести пациенток, резистентных к проводимой ранее интравезикальной терапии ГК. Никаких побочных эффектов не наблюдалось.

Обсуждение

Теория, согласно которой заместительная терапия слоя ГАГ восстанавливает поврежденный барьер, выглядит слишком простой. В действительности существует ряд доказательств того, что вещества, подобные ГК, могут вызывать локальные иммунологические реакции. До настоящего времени для заместительной терапии ГАГ эндотелиального слоя стенки мочевого пузыря применялись гепарин, ППС, ГК и ХС [3–10]. Пероральный прием ППС ввиду своей простоты является общепринятой терапией первого выбора. Однако данные об эффективности такого лечения противоречивы [9, 10]. Holm­Bentzen et al. не смогли выявить каких­либо существенных изменений симптоматики в плацебо­контролируемом исследовании [9]. Несмотря на то, что ППС также может быть использован для интравезикальной инстилляционной терапии, до сих пор существуют слабые доказательства его эффективности. Серьезными контраргументами могут служить побочные эффекты, связанные с систематическим пероральным приемом препарата, и отсутствие однозначных данных о его концентрации в органе­мишени и моче. В плацебо­контролируемом исследовании Bade et al. продемонстрировали положительное влияние интравезикальной терапии ППС у 20 больных [4]. Они отметили значительное уменьшение частоты никтурии и увеличение емкости мочевого пузыря в экспериментальной группе. Частота мочеиспускания осталась на прежнем уровне. В проспективном неконтролируемом исследовании долговременный эффект ГК был изучен у 20 пациентов [14]. У одиннадцати из 20 пациентов положительный эффект терапии ГК сохранился на протяжении 3­летнего периода последующего наблюдения, семеро из этих пациентов нуждались в дальнейших ежемесячных инстилляциях. Трудно сравнить более ранние исследования с нашим настоящим исследованием из­за различия параметров, режимов наблюдения и способов введения препаратов. Насколько нам известно, результаты долгосрочного интравезикального применения ППС ранее не публиковались. Тем не менее прослеживаются определенные тенденции в лечении СБМП/ИЦ путем интравезикального применения препаратов. Полное исчезновение симптоматики наблюдалось в течение 3, 6 и 12 месяцев после интравезикальной терапии ППС соответственно у четырех (16 %) из 25, шести (27 %) из 22 и семи (41 %) из 17 пациенток. Лечебный эффект у большинства пациенток был непродолжительным, и для сохранения низких показателей ВАШ и OSPI требовались поддерживающая терапия либо повторный курс лечения. Нами были избраны инстилляции с неразведенным ППС (6 мл ППС с последующим введением 5 мл 0,9% NaCl), поскольку небольшой объем инстилляции продлевает время до следующего мочеиспускания. Мы осведомлены о возможности того, что такой малый объем может препятствовать ранней ирригации ППС всей поверхности мочевого пузыря. Тем не менее преимущество малого объема состоит в том, что препарат может дольше находиться в мочевом пузыре. Повышенный уровень норадреналина в моче у пациентов с СБМП/ИЦ был описан как показатель адренергической активности [15]. Такой повышенный уровень оставался неизменным после перорального лечения ППС и не различался у больных, имевших выраженные симптомы заболевания, и пациентов с отсутствием симптомов [15]. Факторы стресса могут способствовать дегрануляции тучных клеток и, как следствие, высвобождению гистамина. ППС в качестве ингибитора высвобождения гистамина из тучных клеток может уменьшать дискомфорт [16]. Однако повышенный уровень норадреналина в моче в результате стресса способен снова вызвать высвобождение гистамина и усиление болевых ощущений. Это могло бы объяснить, почему состояние пациентов ухудшалось вскоре после завершения лечения. Дальнейший вывод, сделанный из этой гипотезы, состоит в том, что в большинстве случаев замещение ГАГ является только симптоматической, а не лечебной мерой, если не были выявлены истинные причины нарушения. Поскольку у большинства больных наблюдается положительный эффект интравезикальной терапии, было бы важно провести более обширные плацебо­контролируемые двойные слепые исследования, равно как исследования, оценивающие различия в эффективности применения таких препаратов, как, например, ППС, ГК и ХС. Несмотря на небольшое число наблюдений, имеются доказательства того, что интравезикальное применение ППС, так же как и ГК, может иметь благоприятный долгосрочный эффект у некоторых пациентов с СБМП/ИЦ. У большинства больных после прохождения интравезикальной терапии ППС наблюдалось улучшение качества жизни, оцениваемого по ВАШ, и уменьшение значений OSPI. Хотя большинство наших пациенток сообщили об ухудшении симптоматики после завершения лечения, их состояние снова улучшилось после возобновления инстилляционной терапии. Следовательно, должна быть предусмотрена поддерживающая терапия один раз в месяц. Однако точный терапевтический механизм влияния ППС при интравезикальной терапии СБМП/ИЦ на сегодняшний день остается неясным. Следствием инстилляций может быть развитие инфекции мочевых путей, в связи с чем в схему лечения с профилактической целью могут включаться антибиотики. Для того, чтобы интравезикальная терапия ППС могла использоваться в качестве стандартного лечения СБМП/ИЦ, необходим дальнейший поиск в данном направлении и проведение плацебо­контролируемых двойных слепых исследований.

Перевод с англ. С. Шепелева

Оригинал статьи опубликован в Int. Urogynecol. J., 2008, 19: 987­990