Журнал «Медико-социальные проблемы семьи» 1 (том 18) 2013

Аденомиоз является одним из наиболее распространенных заболеваний, занимая в структуре гинекологической патологии третье место после воспалительных заболеваний и лейомиомы матки. По данным ряда авторов, частота его составляет от 12 до 50 % [1, 2]. Актуальность проблемы аденомиоза обусловлена сложностью диагностики на начальном этапе развития, длительным и прогрессирующим течением, стойкой хронической тазовой болью (ХТБ), которая ухудшает качество жизни женского населения [2, 4].

В связи с ХТБ генитальный эндометриоз (и аденомиоз в частности) является сложной не только медицинской, но и социальной проблемой. По данным общемирового исследования Global Study of Women’s Health (GSWH) под эгидой Международного общества по эндометриозу по влиянию эндометриоза на качество жизни (показатель health­related quality of life — HRQoL) и работоспособность (продуктивность), с помощью глобальной шкалы установлено, что для пациенток с эндометриозом характерна более низкая (на 38 %) продуктивность работы и потеря в среднем 10,8 рабочего часа (стандартное отклонение (СО) 12,2) в неделю [10, 13].

До настоящего времени не существует стандартизированного определения хронической тазовой боли, что во многом обусловлено сложностью болевого синдрома и зависимостью проявлений от первопричины, лежащей в его основе при различных патологических состояниях [3]. Согласно определению Международной ассоциации по изучению боли (International Association of Study of Pain — IASP), ХТБ представляет собой самостоятельное заболевание, проявляющееся постоянными болями в нижних отделах живота и поясницы, длящееся по крайней мере в течение 6 мес. [6]. ХТБ у женщин — постоянная, тяжелая, изнурительная боль — может быть циклической, периодической/ситуативной или хронической, интенсивность которой часто не соответствует степени тяжести выявляемой патологии.

В литературе высказывается мнение об отсутствии взаимосвязи между стадией распространения аденомиоза, длительностью заболевания и клиническими проявлениями ХТБ [4]. По данным Г.Е. Чернухи (2011) [3], в независимости от того, развивается ли ХТБ в результате эндометриоза или является клиническим проявлением другой сопутствующей соматовисцеральной патологии, для нее характерны следующие клинические признаки:

— постоянный и постоянно­циклический характер болей;

— непропорциональность болевых ощущений степени повреждения ткани. Для многих заболеваний не определены точные степени (стадии) анатомических нарушений и их связь с тяжестью клинических проявлений. С другой стороны, самые незначительные анатомические нарушения могут вызывать тяжелый болевой синдром, как в случае с эндометриозом;

— неполное разрешение болей в результате ранее проведенного лечения вследствие истинного эффекта плацебо или тахифилаксии (быстро прогрессирующего снижения лечебного эффекта при повторном назначении медикаментозной терапии);

— сужение интересов, снижение физической и социальной активности, физическое и психическое истощение, социальная дезадаптация, концентрация внимания только на болевых ощущениях. Эти психоэмоциональные и поведенческие проявления — наиболее тревожные признаки формирования ХТБ;

— следует помнить, что симптомы депрессии часто сопровождают ХТБ, но, с другой стороны, нередко боль является «маской» депрессии, то есть собственно депрессивная симптоматика выступает в атипичной форме и скрыта под доминирующей в клинической картине болью;

— снижение сексуальной функции и потеря интереса к сексуальным отношениям вплоть до полного отказа от них;

— изменение семейных взаимоотношений; для многих пациенток с ХТБ характерен неблагоприятный семейный анамнез (сложные отношения в семье, неудачный брак, отсутствие семьи и др.).

Боль является субъективным ощущением, именно поэтому индивидуум описывает боль и реагирует на нее в соответствии с собственным опытом фактического или потенциального повреждения тканей, результатом которого является фактический запуск большого количества биофизиологических механизмов [10].

В настоящее время выделено несколько биологических механизмов, которые могут приводить к формированию боли. Наиболее важными из них являются: ноцицепция, инфламация (воспаление) и нейропатия. Отдельно выделена психогенная боль, смешанная и идиопатическая [12, 17, 19].

Согласно литературным данным, болевой синдром при аденомиозе связан со всеми основными механизмами, перечисленными выше.

Ноцицепция (синонимы — ноциперцепция, физиологическая боль) — это активность в афферентных (приносящих) нервных волокнах периферической и центральной нервной системы, возбуждаемая разнообразными стимулами, обладающими «повреждающей» интенсивностью. Данная активность генерируется ноцицепторами, или по­другому рецепторами боли, которые могут отслеживать механические, тепловые или химические воздействия, превышающие генетически установленный порог обычного восприятия. Получив повреждающий стимул, ноцицептор передает сигнал через спинной мозг далее в головной мозг. Ноцицепция сопровождается самыми разнообразными проявлениями и может служить для возникновения опыта боли у живых существ. Ноцицептивный механизм боли при аденомиозе можно объяснить тем, что, как показывают исследования ряда авторов [16, 18], плотность нервных волокон в ткани, прилегающей к эндометриоидным очагам, практически в 6 раз выше, чем у пациенток без эндометриоза и боли. При этом большинство нервных волокон, располагающихся в непосредственной близости к гетеротопиям, являются демиелинизированными.

По материалам 11­го Всемирного конгресса по эндометриозу (Монпелье, Франция, 2011), непосредственными причинами боли при эндометриозе являются: увеличение плотности нервных окончаний в области эндометриоидных гетеротопий; гипериннервация в эутопическом эндометрии; нарушение структуры нервов вследствие глубокой стромальной инвазии тканей; прорастание периферических нервов (сенсорных/симпатических) — сенситизация; дисбаланс сенсорной и симпатической иннервации и соответствующих нейротрансмиттеров; центральная сенситизация (инициация и поддержание); региональная атрофия серого вещества головного мозга в ключевых зонах болевого матрикса (R.cingulate gyrus, R.putamen, R.posterior insule, L.thalamus); циклические кровотечения в просвете эндометриоидных гетеротопий; гормональные изменения; локальное воспаление; повышение концентрации в перитонеальной жидкости компонентов, участвующих в развитии боли; экспрессия эндометриоидными гетеротопиями генов, участвующих в формировании ХТБ; стресс; повышенная экспрессия окситоциновых рецепторов в матке при аденомиозе, ведущая к повышенной контрактильности матки.

В последнее время особую роль в патогенезе ХТБ при эндометриозе, по результатам ряда исследователей, играют нарушения ангиогенеза [4]. Тесная связь нервных волокон с кровеносными сосудами, обнаруженная при дуальной иммунолокализации и ацетилхолинэстеразной гистохимической реакции, предполагает, что неоангиогенез и процессы апоптоза играют важнейшую роль в развитии ХТБ [14]. Тот факт, что некоторые нервные волокна не связаны с кровеносными сосудами, дает основание предполагать, что их рост обусловлен дополнительными импульсами, например медиаторами воспаления.

Для лечения ХТБ при аденомиозе применяют гормональные и негормональные средства. В частности, вещества негормональной природы, обладающие антипролиферативным, антиангиогенным и проапоптотическим действием, — индол­3­карбинол и эпигаллокатехин­3­галлат. Индол­3­карбинол обладает мощной противоопухолевой активностью, патогенетически воздействуя на основные звенья развития гиперпролиферативных процессов в организме. Эпигаллокатехин­3­галлат – один из представителей катехинов, обладает сильнейшей антиоксидантной активностью, сопоставимой с сетокоферолом, а также противовоспалительным, антипролиферативным и антиангиогенным действием. Воздействие этих препаратов изучено на различных патологических моделях в исследованиях ученых разных стран [11]. Однако пока недостаточно научных исследований по изучению воздействия данных препаратов при аденомиозе.

Целью настоящего исследования была клиническая оценка эффективности препаратов на основе индол­3­карбинола и эпигаллокатехин­3­галлата при лечении хронической тазовой боли у женщин с аденомиозом.

Материал и методы исследования

Наблюдали 60 пациенток репродуктивного возраста с аденомиозом и ХТБ, лечившихся в НИИ медицинских проблем семьи ДонНМУ. Из исследования были исключены пациентки с другой гинекологической патологией.

Диагноз аденомиоза был верифицирован при проведении клинических, эхографических и гистероскопических исследований.

Инфекционный скрининг, включающий микроскопическое исследование отделяемого из влагалища и анализ соскоба эпителиальных клеток цервикального канала при помощи полимеразной цепной реакции на наличие антигенов факультативных и облигатных урогенитальных инфекций проводили с целью исключения воспалительных процессов органов малого таза инфекционного генеза.

Выраженность болевого синдрома изучали (после получения информированного согласия) с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) боли: пациенткам предлагалось отметить на аналоговой шкале, маркированной от 0 (отсутствие боли) до 10 см (наиболее значительная боль) выраженность болевого синдрома (в баллах: 1 см — 1 балл) при отсутствии какого­либо лечения. При оценке до 3 баллов боль расценивалась как незначительная, от 3 до 7 — умеренная, от 7 до 10 — выраженная.

Всем пациенткам назначали комбинированное применение препаратов индинол по 2 капсулы 2 раза в день во время еды (400 мг/сут) и эпигаллат по 2 капсулы 2 раза в день во время еды (200 мг/сут) в течение 6 месяцев.

Эффективность лечения оценивали через 6 месяцев по ВАШ.

Статистическую обработку результатов проводили при помощи программы Excel.

Результаты исследования и их обсуждение

Средний возраст обследованных пациенток составил 32,50 ± 0,25 года. Длительность заболевания от постановки диагноза составляла от нескольких месяцев до 5 лет (в среднем 3,5 ± 1,8 года).

ХТБ носила постоянный характер у 39 (65,0 %) женщин и была тянущей, тупой, ноющей, реже — выраженной, колющей. Периодические боли встречались у 21 (35,0 %) пациентки, из которых у 9 (15,0 %) они были овуляторными, а у 12 (20,0 %) начинались за несколько дней до менструации и усиливались во время и/или после менструального кровотечения. Всего альгодисменорею наблюдали в 51 (85,0 %) случае. Боли иррадиировали в прямую кишку, промежность, поясницу; сопровождались ощущением давления на задний проход, у 12 (20,0 %) пациенток — субфебрильной температурой, у 5 (8,3 %) — тошнотой; обычно усиливались при физической нагрузке и приводили к нарушению сна и работоспособности.

У 37 (61,7 %) больных наблюдали диспареунию.

Средний возраст менархе составил у обследованных пациенток 13,7 ± 0,1 года, средняя продолжительность менструального цикла — 28,9 ± 0,2 дня, средняя длительность менструации — 5,5 ± 0,2 дня.

Менструальный цикл установился сразу у преобладающего большинства обследованных (53 (88,3 %)). Менструации были в основном регулярными, и только у 10 (16,7 %) больных — нерегулярными. Продолжительность менструального цикла у 41 (68,3 %) обследованной не превышала 29 дней; у 19 (31,7 %) была 30 и более дней. Продолжительность менструаций у обследованных не превышала 5 дней в 32 (53,3 %) случаях, составляла 6–7 дней — в 18 (30,0 %), более 7 дней — в 10 (16,7 %).

31 (51,7 %) женщина предъявляла жалобы на обильные менструации, 33 (55,0 %) — на скудные темно­коричневые выделения до и/или после менструации.

У 28 (46,7 %) обследованных пациенток с аденомиозом имелись в анамнезе искусственные аборты, а у 21 (35 %) — роды.

 В соответствии с целью исследования пациентки с аденомиозом и ХТБ получали эпигаллат и индинол в выше указанных дозах. Данные, полученные при оценке выраженности болевого синдрома по ВАШ до и через 6 мес. на фоне лечения, представлены в табл. 1.

Через 6 мес. от начала лечения нециклическая ХТБ достоверно уменьшилась в 2,42 раза, альгодисменорея — в 2,55 раза, диспареуния — в 3,41 раза, овуляторная боль — в 3,33 раза. Полученные результаты свидетельствуют о высокой клинической эффективности препаратов эпигаллат и индинол в лечении различных форм болевого синдрома у пациенток с аденомиозом.

Эпигаллат и индинол характеризуются выраженным антиноцицептивным действием, что объясняет их эффективность в воздействии на этот компонент боли при аденомиозе в ходе патогенетического лечения.

Эндометриоидные гетеротопии содержат эстрогеновые и прогестероновые рецепторы, которые ответственны за высвобождение медиаторов воспаления, в частности простагландинов Е2 и F. Эти вещества напрямую активируют нервные окончания, способствуя выделению медиаторов боли (гистамин, серотонин, простаноиды и др.) [12, 17]. Доказано, что эктопический эндометрий вырабатывает большое количество простагландинов, содержание которых коррелирует со степенью выраженности дисменореи [5]. Биосинтез простагландинов регулируется ферментом циклооксигеназой­2, содержание которой достоверно повышено в строме эктопического эндометрия [8, 9, 15]. Индукция циклооксигеназы (ЦОГ), вероятнее всего, и является механизмом, с помощью которого эстрогены стимулируют продукцию простагландинов [11].

Эпигаллат и индинол обладают противовоспалительными свойствами, связанными с ингибированием ЦОГ, особенно в периферических тканях, что объясняет их эффективность в коррекции данного компонента болевого синдрома у обследованных пациенток.

Установлено также, что при аденомиозе, сопровождающемся дисменореей, зарегистрированы повышение экспрессии вазопрессинового и окситоцинового рецепторов, а также морфологические изменения архитектоники матки, что доказывает роль дисперистальтики миометрия (нарушения сократимости, точнее — ее повышение) как фактора болевого синдрома [7]. Поскольку эпигаллат и индинол обладают антипростагландиновым эффектом, сопровождающимся релаксирующими матку свойствами, не исключено, что их эффективность объясняется и этим патогенетическим воздействием.

Выводы

 Таким образом, определились новые пути фармакологического лечения ХТБ при аденомиозе. Использование препаратов индинол и эпигаллат, влияющих на основные патогенетические механизмы развития аденомиоза, открывает новое направление в негормональной терапии ХТБ при данном заболевании. С учетом механизмов воздействия препаратов на известные компоненты ХТБ при аденомиозе их использование является патогенетически обоснованным.