Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (453) 2013 (тематический номер)

11 февраля 2013 года в Киеве состоялась международная телеконференция «Избранные вопросы фармакотерапии в клинике внутренних болезней», посвященная актуальным вопросам применения диуретической терапии в клинической практике. Организатором мероприятия выступил Институт терапии им. Л.Т. Малой при участии фармацевтической компании «Тева». В работе телемоста приняли участие врачи-кардиологи из 20 городов Украины.

Телеконференцию открыл заместитель проректора Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова, исполнительный директор Общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН), заместитель председателя секции ВНОК «Сердечная недостаточность», член Европейского общества кардиологов, Ассоциации сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов, член президиума Всемирного общества по сердечной недостаточности, член Американской ассоциации сердца, национальный координатор программы Euro Heart Survey от РФ доктор медицинских наук, профессор Вячеслав Юрьевич Мареев. В его докладе были рассмотрены возможности и клинические преимущества торасемида в различных клинических ситуациях.

В настоящее время показания к применению мочегонных средств можно условно разделить на три категории. В первую очередь они используются при лечении сердечной недостаточности с целью выведения избыточного количества жидкости из организма больного. Диуретики также применяются в качестве поддерживающей терапии при сердечной недостаточности после выписки больного из стационара, и именно в этом случае возникает наибольшее количество вопросов относительно выбора диуретика, поскольку терапия должна быть комфортной, а препараты — длительнодействующими. Наконец, мочегонные средства широко применяются у больных с АГ и ИБС, у которых с высокой вероятностью в ближайшее время могут развиться симптомы сердечной недостаточности.

Многие годы при всех вышеперечисленных состояниях применялись тиазидные и тиазидоподобные диуретики. Появление на фармацевтическом рынке препарата торасемид сразу поставило перед практикующими кардиологами множество вопросов, поскольку присущие данному препарату фармакологические свойства позволяют его клиническое применение на всех трех этапах — при обострении клинических проявлений сердечной недостаточности, в качестве поддерживающей терапии и с профилактической целью.

Известно, что цель назначения диуретической терапии — устранение одышки, предупреждение развития отеков и снижение выраженности отечного синдрома, разгрузки сердца. В то же время при проведении терапии мочегонными средствами следует помнить о возможности активации нейрогуморальных систем и развития водно-электролитного дисбаланса. В целом диуретики не относятся к патогенетически обоснованному типу лечения, их применяют для устранения или уменьшения выраженности симптомов заболевания.

В конце прошлого века, после появления ингибиторов АПФ — признанных лидеров в лечении сердечной недостаточности, было проведено исследование, в котором одной группе пациентов в течение 8 недель назначали каптоприл без применения мочегонных средств, а другой — торасемид без ингибиторов АПФ. По итогам проведенного исследования в группе каптоприла у 4 пациентов развился отек легких, что послужило показанием к экстренному введению диуретиков. В то же время в группе торасемида все пациенты успешно завершили исследование. Полученные в приведенном исследовании данные убеждают в необходимости включения мочегонных средств в схемы лечения сердечной недостаточности.

В связи с этим возникает вопрос: как назначать мочегонные препараты? До недавнего времени была общепринятой схема назначения нагрузочных доз мочегонных средств 2 раза в неделю, что сегодня не является оправданным, поскольку при введении мощного натрийуретического средства усиливается реабсорбция ионов натрия и воды в нефроне за счет активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Таким образом, чем больше диурез, тем сильнее реабсорбция воды и ионов натрия и тем выраженнее дисэлектролитные расстройства и гиперренинемия, о чем необходимо помнить. Поэтому при проведении терапии мочегонными средствами целесообразно назначать их не ударными дозами 2 раза в неделю, а средними ежедневно. Для компенсации возможной гиперактивации нейрогуморальных систем необходимо назначение ингибиторов АПФ или антагонистов альдостерона.

В другом исследовании 44 больных с СН получали фуросемид ежедневно в средней дозе 60 мг. У 22 пациентов был отменен фуросемид на 18 дней и назначен ингибитор АПФ (лизиноприл). По результатам исследования 16 больным (72 %), принимавшим ингибитор АПФ, пришлось вернуться к приему фуросемида, однако доза диуретика в этом случае была снижена в 2 раза.

Алгоритм применения диуретических препаратов при сердечной недостаточности, отраженный в Российских рекомендациях 2012 года, следующий: при ХСН I ФК мочегонные препараты не назначаются, при II ФК (компенсированная СН) рекомендуется назначение диуретика, при III ФК (наличие симптомов декомпенсации) показано назначение двух мочегонных средств, как правило, петлевого тиазидного диуретика и антагониста минералокортикоидных рецепторов для предупреждения потери калия. В настоящее время доказано, что наиболее мощными диуретиками являются петлевые диуретики, в частности фуросемид, который в настоящее время широко применяется в клинической практике, а также торасемид, который превосходит фуросемид по диуретической эффективности. Однако следует помнить о том, что при ежедневном назначении данной комбинации ее диуретическая эффективность может снижаться. Поэтому периодически таким больным необходимо назначать ингибитор карбоангидразы. При усугублении клинических проявлений рекомендуется сочетание петлевого и тиазидного диуретиков плюс антагонист минералокортикоидных рецепторов и ингибитор карбоангидразы. И наконец, при IV ФК к перечисленным четырем мочегонным средствам добавляется еще один (пятый) метод — механическое извлечение жидкости из плевральной или брюшной полости. Таким образом, в данных рекомендациях акцентируется внимание на необходимости наращивания терапии диуретиками при усугублении клинической симптоматики.

Далее профессор привел данные многоцентрового исследования ДУЭЛЬ-ХСН (2009), инициированного Российским обществом кардиологов, в котором больные с ХСН III–IV ФК были рандомизированы на две группы — торасемида (Диувер) в средней дозе 14,5 мг в сутки (326 пациентов) и фуросемида 50 мг в сутки (144 пациента). Результаты терапии оценивались на 14-е сутки от начала исследования. Обе группы пациентов были сопоставимы по возрасту (средний возраст 61,6–61,8 года), мужчин было больше (53–57 %), чем женщин. Длительность ХСН в обеих группах составляла более 2 лет (27,8–28,6 месяца). У большинства включенных в исследование пациентов диагностирована АГ: 70,9 % в группе торасемида (Диувер) и 72,25 % в группе фуросемида, диагноз ИБС установлен у 78,5 % больных группы торасемида (Диувер) и 81,9 % группы фуросемида. Пациенты обеих групп получали мощную терапию: блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (сартаны и ингибиторы АПФ суммарно) — 90 %, b-адреноблокаторы — 80 %, тиазидные диуретики — 50 %.

В группе торасемида (Диувер) компенсация ХСН была достигнута гораздо быстрее, чем в группе фуросемида, разница составила 5 дней. Полное достижение оптимальной компенсации на фоне терапии диуретиками наблюдалось у 95 % пациентов группы торасемида по сравнению с 84 % в группе фуросемида. При этом на фоне применения торасемида отмечалась большая по сравнению с фуросемидом экскреция ионов натрия и воды при меньшем выведении ионов калия. Частота побочных эффектов в группе фуросемида составила 4 %, в то время как в группе торасемида побочные явления отмечены лишь в 0,3 % случаев, что свидетельствует о высокой безопасности терапии торасемидом. Кроме того, в группе торасемида была на 12 % ниже доза дополнительно применявшегося спиронолактона, так как потери калия были существенно снижены, а доза вводившегося внутривенно лазикса уменьшена до 36 мг по сравнению с 60 мг в группе фуросемида.

Докладчик также обратил внимание на разницу в длительности действия фуросемида и торасемида. Длительность диуретического действия фуросемида составляет в среднем 6 часов, большее количество воды выделяется в первые часы после приема препарата, частота мочеиспускания при этом значительно увеличивается, на что больные обращают внимание, тогда как после назначения торасемида частота мочеиспускания в первые часы после начала терапии существенно не возрастает, а выведение жидкости из организма равномерно распределяется в течение суток. Таким образом, терапия торасемидом более комфортна для пациента: она не ограничивает его повседневную активность, поэтому он лучше соблюдает врачебные рекомендации.

Анализ дистанции ходьбы показал, что в группе торасемида больные проходили на 27 м больше, чем в группе фуросемида, что также свидетельствует о лучшей компенсации СН. Клиническим преимуществом торасемида по сравнению с другими мочегонными препаратами является его способность при одинаковой степени компенсации СН и независимо от фракции выброса левого желудочка уменьшать размеры сердца, в частности левых камер сердца. В исследованиях наряду с выраженным диуретическим эффектом убедительно продемонстрирована его нейрогормональная активность, то есть способность блокировать локально симпатоадреналовую и ренин-ангиотензин-альдостероновую системы, что обеспечивает дополнительную защиту сердца. Именно ангиотензин II и альдостерон, совместно воздействуя на фибробласты, стимулируют образование нерастворимого коллагена, что в конечном итоге приводит к развитию фиброза миокарда при АГ и СН. Кроме того, в эксперименте было показано: чем больше образуется нерастворимого коллагена, тем выше жесткость и меньше растяжимость миокарда, что играет важную роль в развитии диастолической дисфункции левого желудочка. Не следует забывать о том, что при СН нарушается баланс между формированием и разрушением коллагеновых волокон в сторону коллагенообразования, что является дополнительным фактором фиброза миокарда. В исследованиях также продемонстрирована способность торасемида снижать концентрацию проколлагенового пептида I у пациентов как со сниженной, так и с сохранной фракцией выброса левого желудочка.

Метаболическая нейтральность торасемида позволяет назначать его пациентам с метаболическими нарушениями, в частности при сахарном диабете.

Подводя итоги, можно сказать, что терапевтический эффект применения торасемида гораздо выше у пациентов со сниженной фракцией левого желудочка и выраженными явлениями декомпенсации и застоя. При сохранной функции левого желудочка терапевтический диапазон действия торасемида связан с влиянием на процессы фиброза миокарда. Торасемид также обладает внепочечным эффектом, эффективно устраняет явления застоя, особенно при обострении сердечной недостаточности, независимо от систолической функции левого желудочка. Препарат блокирует синтез альдостерона, оказывает антиадренергический эффект. Благодаря снижению концентрации мозгового Na⁺-уретического пептида торасемид улучшает диастолическое наполнение левого желудочка. Торасемид превосходит фуросемид по профилю безопасности, скорости наступления клинического эффекта, в плане отсутствия негативных метаболических эффектов.

Учитывая все вышеперечисленные данные, можно с уверенностью утверждать, что препарат торасемид выходит далеко за пределы возможностей традиционных диуретиков.

Заместитель директора ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой Академии медицинских наук Украины», г. Харьков, доктор медицинских наук, профессор Галина Дмитриевна Фадеенко представила вниманию аудитории доклад, касающийся целесообразности включения мочегонных средств в комплекс лечебных мероприятий у тучных пациентов. Проблема избыточного веса и ожирения в последние годы буквально захлестнула медицину. Во многих странах мира вопрос ожирения входит в разряд социальных проблем. Таких пациентов в настоящее время насчитывается более 1,5 млрд. С каждым десятилетием наблюдается тенденция к увеличению количества таких больных. Данная проблема осложняется тем, что во многих случаях ожирение развивается в детском возрасте. Во многих странах, в том числе и в Украине, количество пациентов с избыточным весом превышает 50 %. По данным исследований, проведенных несколько лет назад в Институте терапии им. Л.Т. Малой и Институте кардиологии им. Н.Д. Стражеско, только 15 % имеют нормальную массу тела, остальные 85 % — это лица с избыточным весом или ожирением.

Следует отметить, что наибольшую медицинскую проблему составляют пациенты с висцеральным (абдоминальным) ожирением. Хорошо известно, что именно висцеральная жировая ткань по сравнению с жировой тканью других локализаций богаче иннервирована, имеет более развитую сеть капилляров, непосредственно сообщается с портальной системой, малочувствительна к антилиполитическому действию инсулина, что определяет многие патофизиологические и патоморфологические последствия.

В настоящее время жировая ткань рассматривается как орган, секретирующий целый ряд веществ — гормоны, провоспалительные цитокины, которые оказывают влияние на течение патологических процессов, патофизиологически связанных с ожирением. Фактически при ожирении затрагиваются все внутренние органы и системы организма, в большей степени — эндокринная и сердечно-сосудистая системы. Бичом XX и XXI вв. являются сахарный диабет 2-го типа, а также ИБС, атеросклероз и АГ, развитие которых напрямую связано с избыточным весом. Доказано, что каждые лишние 4,5 кг массы тела увеличивают уровень систолического и диастолического АД более чем на 4 мм рт.ст. Увеличение массы тела на каждые 10 % приводит к повышению уровня холестерина. До 80 % больных с СД 2-го типа страдают ожирением, а ожирение, в свою очередь, является фактором риска развития ИБС, который у пациентов с СД 2-го типа возрастает в 2 раза.

Важно помнить, что жировая ткань тесно окружена сосудами, поэтому пропорционально развитию жировой ткани возрастает число новых сосудов и увеличивается длина сосудистого русла, что создает предпосылки для формирования сосудистых нарушений и развития АГ. 1 г жировой ткани эквивалентен появлению 11 м новых капилляров. Увеличение длины сосудистого русла неизменно сопровождается возрастанием нагрузки на миокард, нарушением кровообращения и формированием сердечной недостаточности.

Повышение уровня холестерина приводит к развитию патологических изменений в печени — неалкогольной жировой дистрофии печени. Развитие жирового гепатоза постепенно уменьшает количество функционирующих гепатоцитов, снижает их способность накапливать гликоген и ухудшает углеводный обмен. В связи с этим создаются условия для формирования гипергликемии и СД 2-го типа.

При ожирении и избыточной массе тела также происходит жировая инфильтрация кардиомиоцитов, что приводит к возрастанию риска развития жизнеугрожающих аритмий. Накопление жира в перикарде также уменьшает функциональные возможности сердца, снижается сократительная функция левого желудочка, развивается кардиомиопатия ожирения, застойная сердечная недостаточность.

Течение АГ, которая практически всегда развивается у пациентов с ожирением, отличается от течения АГ у пациентов без ожирения. При гипертензии у тучных пациентов всегда имеет место гиперволемия с накоплением избыточного количества жидкости в организме, что влечет за собой изменение электролитного баланса и создает дополнительные предпосылки для дальнейшего повышения уровня АД.

Таким образом, комплексное лечение ожирения должно включать назначение диуретиков. Показанием к проведению терапии мочегонными средствами в данном клиническом случае является избыточное накопление жидкости в тканях, изменение электролитного баланса, в частности избыточное накопление Na⁺, наличие отечного синдрома, хронической сердечной недостаточности. Кроме того, оправдано назначение диуретиков при АГ в качестве антигипертензивных и мочегонных средств.

Препаратом выбора при избыточном весе и ожирении является торасемид, что обусловлено рядом его положительных свойств: длительным действием, стабильной биодоступностью (до 90 %), которая не снижается на фоне сердечной недостаточности и не зависит от приема пищи, минимальным калийуретическим эффектом. Торасемид обладает свойствами блокаторов рецепторов альдостерона, что ценно для тучных пациентов, у которых всегда присутствуют эндокринные расстройства, кроме того, у него отсутствует феномен рикошета. Помимо этого, доказано, что торасемид улучшает гемодинамические параметры, что нужно учитывать при лечении таких пациентов. Исследования показали, что гемодинамические параметры в покое и при нагрузках у пациентов с сердечной недостаточностью на фоне применения торасемида имели положительную динамику, в частности улучшалась насосная функция сердца. Сегодня доказано, что торасемид обладает высоким антигипертензивным потенциалом, который реализуется за счет снижения внутриклеточной концентрации ионов Ca²⁺, улучшения нейрональной адренергической чувствительности, увеличения синтеза простагландинов, а также антитромбоксанового и антиальдостеронового эффектов, блокады негативных эффектов ангиотензина II.

У тучных пациентов дозирование торасемида рекомендуется проводить по следующей схеме: если пациент применяет торасемид в качестве регулярного лечения АГ, то назначают дозу от 2,5 до 5 мг в сутки, при хронической сердечной недостаточности — от 10 до 20 мг в сутки, в случае резистентных отеков дозу торасемида увеличивают до 20 мг, а по данным некоторых исследований — до 200 мг в сутки. Необходимо отметить, что высокие дозы торасемида следует назначать только в условиях стационара, под врачебным контролем.

У тучных пациентов избыточный вес и ожирение по висцеральному типу, как правило, всегда приводят к развитию метаболического синдрома, хронической сердечной недостаточности и неалкогольной жировой дистрофии печени. Использование мочегонных средств для устранения водно-электролитных нарушений является патогенетически обоснованным. У данных пациентов среди всех мочегонных средств препаратом выбора следует считать торасемид (Диувер).

Профессор кафедры терапии Украинской военно-медицинской академии, врач высшей категории, кандидат медицинских наук Марьяна Николаевна Селюк в своем докладе подробно осветила вопрос достижения контроля уровня АД. Уже давно не применяется такая терминология, как «рабочее АД», «возрастные особенности уровня АД». В настоящее время верхней границей нормального уровня АД является 140/90 мм рт.ст.

Как обстоит дело с контролем уровня АД в странах Европы? По состоянию на 2011 год в Англии этот показатель составляет 21 %, во Франции — 33 %, в Венгрии — 27 %, в Польше — 12 %. В Украине этот показатель составляет 18,7 % у городских жителей и 8,1 % у сельских жителей. С одной стороны, этого мало, а с другой — благодаря действующим ныне государственным программам по АГ показатели достижения контроля АГ из года в год возрастают.

Как показали результаты многочисленных исследований, для достижения целевого уровня АД в большинстве случаев необходимо назначение комбинированной антигипертензивной терапии. Монотерапия, как правило, недостаточно эффективна, что связано с многогранностью патогенетических механизмов формирования АГ. В связи с этим необходимо воздействовать на несколько компонентов патогенеза АГ, для того чтобы добиться снижения уровня АД до целевых значений.

В 2011 году Европейской кардиологической ассоциацией рекомендованы следующие антигипертензивные препараты: сартаны, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция и диуретики. Доказала свою эффективность многие годы широко применяющаяся и уже ставшая классической комбинация «ингибитор АПФ или сартан + диуретик». Современные, «новые» петлевые диуретики могут применяться длительно, поскольку в меньшей степени вызывают нарушения водно-электролитного баланса, хорошо сочетаются с тиазидными диуретиками и малыми дозами спиронолактона, не нарушая при этом качество жизни пациентов (подразумевается незначительное повышение частоты мочеиспускания, что не ограничивает социальную активность пациента, при сопоставимой эффективности выведения жидкости из его организма). Благодаря такому свойству торасемид (Диувер) может применяться амбулаторно.

Дополнительным клиническим преимуществом Диувера является его способность ингибировать синтез тромбоксана, увеличивая при этом высвобождение кардиопротекторных простагландинов. Снижение на фоне приема торасемида концентрации внутриклеточного Ca²⁺ приводит к уменьшению чувствительности миоцитов к прессорным эффектам эндогенных вазоконстрикторов, что обеспечивает вазодилатацию и снижение общего периферического сосудистого сопротивления.

Блокада рецепторов альдостерона в настоящее время рассматривается как наиболее важное клиническое свойство Диувера. Известно, что альдостерон оказывает прямое повреждающее действие на мио­кард и приводит к нарушению его функций. Это может вызвать прогрессирование сердечной недостаточности, что способствует усилению процессов коллагенообразования и прогрессированию интерстициального фиброза миокарда. Поэтому назначение торасемида на ранних этапах формирования патологии сердечно-сосудистой системы снижает риск развития диастолической и систолической дисфункций миокарда левого желудочка. При этом улучшается сократительность миокарда левого желудочка.

Вышеперечисленные свойства торасемида при его назначении позволяют улучшить долгосрочный прогноз на фоне его применения, поскольку снижается риск поражения органов-мишеней, что было продемонстрировано в экспериментальных испытаниях и подтверждено в клинических исследованиях. Использование Диувера также позволяет оптимизировать терапию резистентной и неконтролируемой АГ. Показано снижение показателя кардиоваскулярной смертности до 60 % на фоне применения торасемида по сравнению с фуросемидом, применение последнего не оказывает влияния на этот показатель.

Таким образом, тройной механизм антигипертензивного действия — уменьшение концентрации внутриклеточного Ca²⁺ (вазодилатация), снижение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (вазодилатация) и снижение ОЦК за счет Na⁺-уретического эффекта — выводит Диувер в лидеры по назначению в составе комбинированной антигипертензивной терапии. Применение торасемида (Диувера) в дозах 2,5 мг — 5 мг — 10 мг не обеспечивает резкого снижения повышенного АД, но позволяет достичь целевых показателей АД, то есть это антигипертензивные дозы препарата. При наличии отеков и для выведения избыточного количества жидкости из организма пациента дозу Диувера увеличивают.

При этом Диувер предпочтительнее принимать вечером, чем утром, потому что вечерний прием препарата позволяет лучше контролировать уровень АД, чем утренний, который в большей степени регулирует ОЦК.

Таким образом, все вышеперечисленные свойства Диувера позволяют говорить о том, что они выходят далеко за рамки свойств, присущих группе диуретических средств, что позволяет расширить спектр его клинического применения. На сегодняшний день диуретики широко применяются в лечении многих заболеваний, в том числе и при патологии печени. Директор Института терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины (г. Харьков), доктор медицинских наук, профессор Олег Яковлевич Бабак в своем сообщении рассмотрел возможности назначения торасемида в терапии патологических состояний, связанных с хроническими заболеваниями печени, на фоне которых развивается асцит. При появлении асцита выживаемость таких пациентов в течение 5 лет не превышает 40 %.

В настоящее время асцит является довольно распространенным состоянием. В его формировании ведущую роль играют два фактора: портальная синусоидальная гипертензия на фоне выраженного фиброза печеночной ткани и задержка ионов натрия и воды. Поэтому базовыми препаратами при асците являются диуретики. Согласно современным стандартам терапии, стартовым диуретиком в лечении асцита является спиронолактон. При его недостаточной эффективности добавляются петлевые диуретики, в частности торасемид. Благодаря его способности угнетать продукцию альдостерона улучшается выведение жидкости из организма Стабильная биодоступность торасемида (80–90 %) обеспечивает предсказуемый терапевтический эффект препарата. Период диуретического действия торасемида составляет 12 часов, в то время как фуросемида — 6 часов. При назначении торасемида феномен рикошета развивается крайне редко. Торасемид сохраняет свою эффективность при резистентности асцита к терапии спиронолактоном и фуросемидом.

Таким образом, лечение асцита должно быть комплексным, с включением режимных мероприятий и применением диуретиков как препаратов базовой терапии. Современная лечебная тактика при асците у больных с циррозом печени заключается в назначении монотерапии спиронолактоном на начальных этапах. В дальнейшем при недостаточной эффективности терапии спиронолактоном добавляют торасемид в дозе от 5 до 20 мг в сутки.

Подготовила Галина Бут