Журнал «Медико-социальные проблемы семьи» 1 (том 18) 2013

Ановуляторная дисфункция является наиболее частой проблемой репродукции и обусловливает около 40 % женского бесплодия. Наиболее распространенной причиной является нормогонадотропная недостаточность яичников, обусловленная как регуляторными, так и первично­овариальными факторами.

По решению рабочей группы Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (Салоники, Греция, 2008) на протяжении последних 50 лет препаратом первой линии при индукции овуляции остается кломифен [3, 5, 7]. Кломифен за эти годы хорошо изучен. Механизм действия препарата заключается в том, что он структурно близок к эстрогенам, блокирует эстрогенные рецепторы гипоталамуса, что приводит к невосприимчивости гипоталамо­гипофизарной оси для эндогенных циркулирующих эстрогенов.

Однако наблюдается значительное расхождение между частотой овуляции и частотой наступления беременности у женщин, применявших кломифен. Несмотря на высокую частоту восстановления овуляции (60–80 %), беременность наступает лишь в 10–20 % случаев [1, 2, 4]. В дополнение к этому 20–25 % женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) резистентны к кломифену. Низкая частота наступления беременности при достаточно высокой частоте овуляции объясняется периферическим антиэстрогенным эффектом кломифена, проявляющимся отсутствием адекватной трансформации эндометрия и/или цервикальной слизи.

К другим недостаткам применения кломифена относится высокая частота многоплодия, которая колеблется в пределах 6–11 % [1, 5], и формирование кист. Поиск альтернативных способов стимуляции овуляции привел к открытию ингибиторов ароматазы.

Ароматаза человека — это белок из 503 аминокислотных остатков. N­концевой участок молекулы, особенно аминокислотные остатки 10–20, важны для сохранения активной конформации фермента, поскольку если отщепление первых 10 аминокислот не влияет на активность ароматазы, то отщепление 20 аминокислот уже приводит к снижению ее активности более чем на 95 %.

Летрозол относится к неспецифическим конкурентным ингибиторам ароматазы. По химической структуре это производное бензгидринтриазола, действует путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — геном цитохрома Р­450. Препарат снижает концентрацию эстрогенов в системном кровотоке на 75–95 % без существенного влияния на синтез кортикостероидов в надпочечниках, а также альдостерона и гормонов щитовидной железы. Летрозол лишен каких­либо антиэстрогенных периферических эффектов, его период полувыведения менее 48 часов, полная элиминация происходит в течение 72 часов в отличие от кломифена, выведение которого из организма может занять до 2 месяцев из­за продолжительного периода полувыведения — 2 недели.

Летрозол предотвращает преобразование андрогенов в эстрогены, таким образом освобождая гипоталамо­гипофизарную ось от влияния эстрогена, что приводит к увеличению секреции ФСГ из аденогипофиза. Накопленные андрогены в яичнике в дальнейшем увеличивают чувствительность фолликула к ФСГ [6, 7]. Летрозол, по данным разных авторов, блокирует эстрогеновые рецепторы у 50–75 % больных. По сравнению с анастрозолом более выраженно (до 98,8 %) блокирует активность цитохрома Р­450 ароматазы. Препарат не обладает кумулятивными свойствами. С белками плазмы крови, преимущественно с альбумином, связывается около 60 % летрозола. Летрозол быстро и равномерно распределяется в тканях. Метаболизируется препарат при участии изоферментов цитохрома Р­450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита. Основной путь элиминации летрозола из организма — через мочевыделительную систему. Не менее 75 % введенной дозы экскретируется в виде глюкуронида карбинолового метаболита, а около 6 % — в виде неизмененного летрозола.

У препарата подкупающая фармакокинетика: полный метаболизм завершается в течение 72 часов, что обеспечивает безопасность препарата для стимуляции овуляции.

Цель настоящего исследования — оценить возможности летрозола стимулировать овуляцию у лиц с нормогонадотропной гипофункцией яичников в рамках НИР «Розробити та впровадити сучасні методи відновлення репродуктивної функції безплідних подружніх пар із застосуванням традиційних репродуктивних технологій».

Материал и методы

Работа выполнена в рамках НИР «Розробити та впровадити сучасні методи відновлення репродуктивної функції безплідних подружніх пар із застосуванням традиційних репродуктивних технологій», 2008–2010 гг. (номер госрегистрации 0107U010170).

На проведение данного исследования имеется разрешение комитета по биоэтике Донецкого национального медицинского университета (протокол № 2 от 16.02.07 г., заключение комиссии по биоэтике № 33/16 от 16.02.07 г.).

Под нашим наблюдением находились 38 женщин в возрасте от 26 до 34 лет (29,6 ± 1,4 года) с длительностью бесплодия 3,64 ± 1,20 года. Трубно­перитонеальный фактор бесплодия исключали путем оценки проходимости маточных труб методом кимопертубации или гистеросальпингографии на 7–11­й день менструального цикла или методом лапароскопии, производимой в эти же сроки. Сперма половых партнеров соответствовала показателям фертильной про критериям ВОЗ. Возраст менархе не отличался от среднего в популяции и составлял 13,4 ± 1,2 года. У 47 % пациенток период становления менструальной функции характеризовался неустойчивостью цикла в первые 6–12 месяцев, и к 15 годам все пациентки имели четкий регулярный ритм месячных в пределах 25–34 дней (средний цикл 28,3 ± 1,6 дня). Из перенесенных заболеваний в анамнезе наиболее часто встречались частые ОРВИ, ангина, ветряная оспа, корь. У 5 пациенток в прошлом были аппендэктомии, у 6 — тонзиллэктомии. Все пациентки дали информированное согласие на исследование.

Гормональные исследования проводили на 2–3­й день цикла — определяли базальный уровень эстрадиола, тестостерона, ДГЭА­с, кортизола, ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ, Т4 (своб.) и прогестерона — на 21–23­й день цикла. Уровень эстрадиола и ФСГ исследовали повторно на 11–13­й день цикла или через 3 дня после применения летрозола.

Время пика ЛГ определяли с помощью мочевых тестов на овуляцию (SOLO­mini, «Фармаско») с чувствительностью 99,9 % концентраций ЛГ выше 25 МЕ/мл. Для тестирования использовали мочу после полудня, за 2 часа перед тестированием пациентки не пили и не принимали пищу.

Менструальный цикл считали овуляторным, если на 7­й день пика ЛГ прогестерон в сыворотке крови составлял более 20 нмоль/л, ановуляторным — если уровень прогестерона составлял менее 10 нмоль/л. Все промежуточные значения (более 10, но менее 20 нмоль/л) прогестерона крови считали проявлениями недостаточности лютеиновой фазы цикла. В исследование включены лица с уровнем базального ФСГ больше 3,0, но меньше 12 МЕ/мл, без заболеваний печени и почек, с уровнем тестостерона не более 10 % верхней границы нормы или после коррекции гиперандрогении регулоном в пролонгированном режиме 63 + 7.

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили при помощи приборов CCD­280 и CCD­650 с использованием трансабдоминальной и трансвагинальной методик обследования больных датчиком с частотой 3,5 и 5 МГц на 4­й день цикла с подсчетом антральных фолликулов и определением сагиттального размера матки, а также на 12–14­й день цикла (фолликулометрия).

Пациенткам было предложено вести дневник самонаблюдений — фиксировать результаты измерения базальной температуры, мочевых тестов на овуляцию, наблюдения за шеечной слизью. Измерение базальной температуры проводили в течение 3 менструальных циклов, для проспективной оценки овуляции использовали фолликулометрию и тесты на овуляцию SOLO­mini, прогестерон исследовали на 6–7­й день после пика ЛГ. С целью стимуляции овуляции использовали летрозол в дозе 5 мг/сут с 3­го по 7­й день цикла.

Результаты исследования

По данным гормональных исследований, у 60,5 % пациенток исследуемый цикл был ановуляторным, у 39,5 % — недостаточность лютеиновой фазы.

Результаты гормональных исследований на 2–3­й день цикла выявили функциональную гиперпролактинемию у 5 пациенток, надпочечниковую гиперандрогению у 8 пациенток, гиперкортицизм — у 6, латентную гиперандрогению — у 6 пациенток, лабораторные признаки легкого гипотиреоза — у 4 больных. Все пациентки получили гормональную коррекцию выявленных нарушений до назначения летрозола, у остальных 13 отмечались расстройства овуляции.

По результатам фолликулометрии к 12–14­му дню цикла размеры доминантного фолликула составили 19,82 ± 1,20 мм, количество фолликулов размерами > 18 мм составило 1,34 ± 1,40, М­эхо — 8,30 ± 0,72 мм. По анализу карт самонаблюдений к 12–13­му дню наличие жидкой слизи во влагалище отмечалось у 32 (84,2 %) пациенток в виде ощущения «мокро, скользко». Прирост концентрации эстрадиола в ходе стимуляции составил 2,3–3,6 раза по сравнению с базальным уровнем. Аналогичная динамика и по приросту ФСГ. Данные представлены в табл. 1.

Успешными стимуляции были у 24 (63,15 %), беременность наступила у 9 (23,68 %) пациенток. Лучшими были результаты у пациенток с базальным уровнем эстрадиола 120–250 пмоль/л и ИМТ > 27, но < 30 кг/м².

Побочных явлений в ходе терапии не наблюдалось, отмечалась хорошая переносимость препарата. Одно из объяснений эффекта летрозола было дано в работах Бадауи и др.: в естественных циклах повышение уровня ФСГ в течение перехода от лютеиновой к фолликулярной фазе следующего цикла стимулирует рекрутирование и рост когорты полостных фолликулов. Увеличение производства растущими фолликулами (главным образом доминантным фолликулом) эстрадиола подавляет уровни ФСГ ниже порога, необходимого для роста всех фолликулов, меньше, чем доминантный. Тем временем доминантный фолликул продолжает расти до овуляторной стадии, потому что он более чувствителен к ФСГ. Отсутствие угнетения гипоталамических структур делает использование летрозола перспективным для стимуляции овуляции. Необходимы дальнейшие исследования тех ниш, где применение ингибиторов ароматазы может быть полезным.

Выводы

1. Индукция овуляции летрозолом является эффективным методом стимуляции яичников у больных с нормогонадотропной овариальной недостаточностью: успех стимуляции — 63,15 %, наступление беременности — 23,68 %, что сопоставимо с эффективностью кломифена.

2. Блокада конверсии андрогенов в эстрогены приводит к достоверному усилению гонадотропной функции гипофиза, что обеспечивает рост и созревание доминантного фолликула.

3. Препарат не оказывает антиэстрогенного эффекта на эндометрий, шеечную слизь, обеспечивает монофолликулярный рост за счет короткого периода полураспада — 48 часов.

4. Эффективен после блокады андрогенов до субнормальных цифр и при ожирении легкой степени без гиперинсулинемии.

5. Может быть эффективным при кломифенрезистентности.

6. Для применения препарата требуется тщательный отбор пациенток.