Журнал «Медико-социальные проблемы семьи» 1 (том 17) 2012

За последние десятилетия значительно выросла частота многоплодной беременности. Широкое распространение лечения бесплодия с применением методов вспомогательной репродукции (ВРТ) – одна из главных причин этой тенденции. В 90- е годы прошлого столетия репродуктологи главной целью считали достижение беременности с применением ВРТ. Сегодня все большее внимание уделяется безопасности метода, сохранению качества жизни пациенток, профилактике перинатальных осложнений. Потому проблему многоплодной беременности относят к классическим осложнениям ВРТ [9, 11].

Для многоплодной беременности характерна высокая частота ее самопроизвольного прерывания, преждевременных родов, преэклампсии, кровотечения во время беременности, родов и послеродовом периоде, фето-фетальное шунтирование. Частота преждевременных родов при многоплодной беременности достигает 40-50%, что ведет к рождению детей с малой массой тела, неврологическими нарушениями. Частота синдрома дыхательных расстройств у детей из многоплодной беременности достигает 44,4% (5,2% при беременности одним плодом) [10, 11].

В последние годы проблема многоплодной беременности стала все больше привлекать внимание репродуктологов, акушеров-гинекологов, организаторов здравоохранения, политиков большинства стран Европы.

Основная причина многоплодия после ВРТ – перенос более одного эмбриона. Несмотря на стремительное развитие вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), частота имплантации эмбрионов вот уже более 30 лет остается относительно стабильной и составляет от 10-15 до 25-30% на один эмбрион [1, 2].

Эти цифры «провоцируют» репродуктологов переносить более чем один эмбрион с целью оптимизации частоты наступления беременности. Однако, эта стратегия переноса привела к тому, что более 20% беременностей многоплодные: двойни или плодность более высокого порядка. Многоплодная беременность ассоциируется с повышенной заболеваемостью, а также материнской, неонатальной и перинатальной смертностью.

В репродуктивной медицине постоянно приходится балансировать между понятиями эффективность/риск – эффективность / стоимость. Актуальна эта проблема и в Украине.

Перенос единственного, селективно выбранного эмбриона (СЭТ) – наиболее эффективный путь к снижению частоты многоплодной беременности [3]. Тема СЭТ является предметом многочисленных дискуссий.

С целью оптимизации маточного и эмбрионального факторов имплантации проводятся многочисленные фундаментальные и научно-практические исследования. С целью выявления наиболее значимых причин нарушения процесса имплантации проведен анализ влияния 14 показателей: перенос эмбрионов на стадии бластоцисты; вспомогательный хэтчинг (AH); культивирование эмбрионов с использованием клеточной подстилки (co-culture); предимплантационная генетическая диагностика (PGD); гистероскопия; применение донаторов оксида азота (sildenafil), сальпингоэктомия при трубном факторе бесплодия; донация ооцитов (ДО); эмбриотрансфер (ЕТ) шести и более эмбрионов; ЕТ в маточные трубы; IVF в естественном цикле; диагностика и лечение антифосфолипидного синдрома (АФС); лимфоцитотерапия; в/в введение иммуноглобулинов [4].

В работе доказана клиническая эффективность: ЕТ бластоцисты; AH; сальпингоэктомии при трубном факторе; гистероскопии.

Авторы ссылаются на единственную публикацию, в которой множественный ЕТ сопровождался увеличением частоты наступления беременности. В 1995, Azem et al. показали достоверное увеличение частоты наступления беременности после ЕТ шести и более эмбрионов (в сравнении с ЕТ пяти эмбрионов) у пациенток с 4 неэффективными циклами IVF-ET [7].

Не существует других публикаций, доказывающих увеличение частоты наступления беременности и живорождений при увеличении числа перенесенных эмбрионов по сравнению с предыдущими неэффективными циклами. И в то же время, существует огромное количество работ, свидетельствующее об увеличении частоты higher-order multiple pregnancies (HOMP) (многоплодных беременностей высокого порядка с медицинскими, социальными и экономическими последствиями этого процесса).

Американская ассоциация репродуктивной медицины (ASRM): в 1996 г. изданы первые методические рекомендации, регламентирующие число перенесенных эмбрионов. Эти рекомендации пересматривались 4 раза с целью уменьшить частоту HOMP.

В 2003 г. частота троен после IVF у женщин моложе 40 лет составляла около 6%.

В 2007 г. эта цифра снизилась до 2%, и это снижение непосредственно связано с уменьшением числа перенесенных эмбрионов на цикл.

В 2009 г. максимальное число перенесенных эмбрионов составило пять (только для женщин 41-42 года). Всем пациенткам с 1-2 неэффективным fresh IVF циклом ASRM guidelines рекомендует перенос 1 дополнительного к возрастным стандартам эмбриона. Множественному ЕТ предшествует обязательная консультация с оценкой риска HOMP; письменное согласия пациентов. Женщинам моложе 35 лет не рекомендовано переносить более 1-2 эмбриона.

Канадское общество акушеров-гинекологов (Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada – SOGC): рекомендует перенос более 1-2 эмбрионов только в «исключительных случаях» у женщин с низким риском многоплодной беременности (степень доказательности III-C) [10].

В последнем обзоре Cochrane проведена оценка соотношения вероятности наступления беременности и риска многоплодия. Доказано, что у женщин до 35 лет при переносе более 1-2 эмбрионов (fresh IVF) это соотношение составляет 1:2. Результаты варьируют в зависимости от критериев отбора пациенток.

Авторы обзора отмечают, что у женщин старше 35 лет, а также при  неудачных циклах ВРТ в анамнезе необходимо дальнейшее совершенствование стратегии ЕТ [4].

Во Франции для реализации репродуктивных планов семьи страна финансирует 4 цикла IVF. СЭТ не является обязательным в законодательном порядке. Рекомендуется перенос одного эмбриона в первом–втором цикле IVF. Большинство репродуктологов  неохотно подчиняются этому призыву, так как эта стратегия ЕТ ограничивает частоту наступления беременности. Такой ценой супружеские пары, которые хотят как можно раньше реализовать свои репродуктивные планы, платят за снижение частоты многоплодия и согласие с данной стратегией переноса.

Jean Luc Pouly [8] представил опыт работы клиники Clermont Ferrand. Автор оценил проблему многоплодной беременности с позиции  репродуктологов и педиатров; При анализе работы отделения репродукции за 2002 г. внимание авторов привлек факт перинатальной гибели 8 новорожденных детей из 4-х двоен. Выходом из данной ситуации стало  решение всем пациенткам моложе 35 лет при первой попытке проводить СЕT.

Переход к СЕТ не был одномоментным процессом. Частота СЭТ прогрессивно росла от менее 5% до 80% в 2007 г. и 85% в 2008 г. При этом, частота множественного ЕТ, начиная с 2004 года составляет 0% (рис. 1).

Общая частота родов (рис. 2) не изменилась за этот период. Общее число родов при СЭТ было несколько ниже, чем при переносе 2-х эмбрионов. Эта разница уменьшалась со временем и в 2007 г. частота родов после СЭТ была выше, чем при ЕТ 2-х эмбрионов. Частота многоплодия снизилась с 30% в 2003 до 5% в 2007, без изменения общей частоты родов.

Авторы провели также сравнительную оценку ЕТ на 2-й и 5-й день (стадия бластоцисты) культивирования эмбрионов. В отличие от результатов, полученных в предыдущей работе [4], исследователями выявлена минимальная разница частоты наступления беременности. Число крио-эмбионов было значительно ниже при культивировании до стадии бластоцисты. Авторы выявили, что у женщин старше 35 лет, частота родов при СET была достоверно ниже. Риск многоплодия после IVF с возрастом снижался независимо от числа перенесенных эмбрионов.

Выводы авторов: проводить СET всем пациенткам моложе 35 лет при 1-й попытке; стремиться максимально убедить пациенток моложе 35 лет к SET при втором цикле IVF; предлагать СET при первом цикле женщинам 35-37 лет. По мнению авторов статьи самое трудное в движении от переноса 2-х и более эмбрионов к СET – это убедить пациентов и доктора в необходимости этого процесса.

При анализе экономической сторона вопроса – СET абсолютно эффективен для государства, так как снижаются затраты на перинатальную помощь и пособия по инвалидности.

Для каждой отдельной супружеской пары важным остается вопрос – кто оплачивает IVF и ICSI? Стоимость IVF при СЭТ несколько выше, чем IVF с переносом двух и более эмбрионов. Это связано с тем, что частота наступления беременности при fresh СET IVF цикле несколько ниже, что приводит к увеличению числа крио-переносов. Но этично ли говорить об экономии если возможна инвалидизация детей? Авторы полагают, что для всех бесплодных супружеских пар,  где женщина моложе 37 лет правительство должно сделать возможным финансирование двух циклов IVF с SET. Безусловно, это будет дешевле государству, и больше супружеских пар будут иметь здоровых детей [8].

Многочисленные работы посвящены анализу течения и исходов беременности после редукции эмбрионов при многоплодии [5, 6]. Несмотря на относительно благоприятное течение беременности после редукции, этический компонент проблемы, а также возможные осложнения оставляют актуальным стремление к снижению частоты многоплодной беременности.

Итак, перенос единственного, селективно выбранного эмбриона – наиболее эффективный путь к снижению частоты многоплодной беременности.

Цель современных исследований – повысить эффективность СЭТ путем оптимизации маточного и эмбрионального факторов имплантации.

Основными темами дискуссий являются: стадия переноса и методы культивирования эмбрионов, выбор протокола стимуляции, коррекция эндокринопатий, оценка роли PGD, оптимизация рецептивности эндометрия; коррекция иммунологического статуса.

Открытыми остаются вопросы стратеги ЕТ у женщин старше 35 лет, а также при неудачных циклах ВРТ в анамнезе.

Назрела необходимость разработки единых общепринятых стандартов, не исключающих индивидуальный подход с учетом особенностей каждой супружеской пары, страны, клиники.

Нерационально механически  и  одномоментно переносить политику стратегии ЕТ, принятую в экономически развитых странах, в страны с низким и средним экономическим уровнем.

Если в странах с высоким жизненным уровнем населения ВРТ являются доступным, последовательным и закономерным этапом лечения бесплодия, то в развивающихся странах – это чаще всего «последний» шанс после длительного неэффективного лечения бесплодия классическими методами. Чаще всего супружеская пара не может позволить себе более 1-2 циклов.

Исходя из вышеизложенного целью нашего исследования было оценить ближайшие и отдаленные результаты циклов ВРТ, в которых было перенесено 4 и более эмбриона, а также оценить исходы беременностей после редукции эмбрионов при многоплодии.

Материалы и методы 

Проведен ретроспективный анализ 209 амбулаторных карт пациенток, проходивших лечение методом IVF-ICSI в институте генетики репродукции в 2008 году. Из них: 73 амбулаторные карты пациенток, которым в цикле IVF-ICSI было перенесено 4 и более эмбрионов; 33 амбулаторных карты пациенток с одноплодной беременностью, 27 с двойней без редукции; 76 после редукции эмбрионов (из них 11 женщин были направлены для проведения редукции избыточных эмбрионов врачами других клиник).

Проведена оценка следующих показателей: возраст женщины, вид и продолжительность периода бесплодия, особенности акушерско-гинекологического анамнеза, кратность попытки ВРТ, рецептивность эндометрия, эмбриональный фактор, исходы беременности. Статистическая обработка полученных результатов выполнялась с использованием пакета Microsoft office в соответствии с общепринятыми подходами и требованиями регламентирующих документов с использованием статистики в биомедицинских исследованиях.

Результаты и их обсуждение 

В 2011 году в институте генетики репродукции проведено 1575 циклов IVF-ICSI (588 циклов в 2008 г.) В своей практической работе мы стараемся не переносить более 3-х эмбрионов: в среднем в 2011 году на один цикл перенесено – 2,55±0,02 эмбриона. Беременность наступила у 812 пациенток (51,6% на цикл, 56,6% на эмбриотрансфер): одноплодная у 602 (74%); двойня у 142 (17%); тройня у 64 (8%).

В 2011 г. перенос 1 эмбриона произведен в 101 (6,4%) наблюдении; (19 (3,2%) в 2008 г.). Перенос 2 эмбрионов произведен в 289 (18,3%) – 134 (22,79%) наблюдений соответственно. Перенос 4 и более эмбрионов в 2011 году не производился. В 2008 г. перенос 4 эмбрионов был  произведен в 73 случаях.

Ретроспективный анализе циклов в которых было перенесено более 3-х эмбрионов (73 наблюдения-2008 год) представляет определенный научный и практический интерес.

Средний возраст пациенток составил 34,43±0,58 лет; продолжительность периода бесплодия составила 7,74±0,57 лет; первичное бесплодие было у 40,28% женщин, вторичное – у 59,72%.

При вторичном бесплодии: роды в анамнезе были у 8 (10,96%) пациенток; интранатальная гибель плода была в 1 случае, у одной супружеской пары ребенок погиб во взрослом возрасте; замершие беременности были у 10 (13,70%) пациенток, самопроизвольные аборты – у 6 (8,22%), искусственные аборты – у 15 (20,83%); внематочные беременности – у 12 (16,44%).

Трубный фактор был причиной бесплодия у 43 (58,92%). Мужской фактор бесплодия наблюдался у 29 (39,73%) пар. Высокая частота сперматозоидов с анеуплоидным набором хромосом (по данным FISH) выявлена в 5 (6,94%) наблюдениях. Интересно отметить, что в случаях наступления беременности отклонения в сперме встречались в 37,10% наблюдений, при отсутствии беременности в 54,55% наблюдений.

Эндометриоидная болезнь была у 25 (34,25%) пациенток. Эндокринный фактор бесплодия наблюдался у 33 (45,21%) женщин, из них снижение яичникового резерва отмечалось у 28 (38,36%) пациенток. Генетические причины снижения овариального резерва выявлены у 5 (7,46%) пациенток. Циклы с донацией ооцитов были у 21 (29,17%) пациентки.

Маточный фактор бесплодия у 25 (34,25%) пациенток (седловидная или двурогая матка у 14 (19,18%) пациенток; гипотрофия эндометрия по данным УЗИ у 16 (21,92%); внутриматочные синехии у 2 (2,78%); миома матки – у 12 (16,44%); хронический эндометрит – у 18 (24,66%); гиперпластические процессы эндометрия – у 13 (17,81%); нарушенная рецептивность эндометрия, смещение окна имплантации – у 13 (17,81%).

В анамнезе у пациенток было 2,53±0,16 неэффективных цикла ВРТ в клиниках с высоким уровнем эмбриологической техники (2,5±0,17 в циклах с наступившей беременностью, 2,64±0,36 в циклах, где беременность не наступила).

При проведении анализируемых циклов получено 12,9±0,79 ооцитов; 6,94±0,36 эмбрионов на пункцию. Количество эмбрионов на перенос составило 4,66±0,08. Беременность наступила у 62 (84,93%) пациенток.

Одноплодная беременность была у 19 пациенток (26,03% на цикл, 30,65% на число беременностей).

Беременность двойней была у 17 пациенток (23,29% на цикл; 27,42% на число полученных беременностей). В одном случае двойня была монозиготной, биамниотической. Редукция одного эмбриона при двойне выполнена в 2-х случаях.

Тройня диагностирована у 23 пациенток, что составило 31,51% на цикл, 37,1% на число беременностей. Редукция одного эмбриона выполнена в 22-х наблюдениях. В одном случае редуцировано 2 эмбриона.

Четыре плодных мешка было у 3 пациенток (2,74 и 3,23% соответственно):

1 случай у пациентки М., 35 лет. Цикл с донацией ооцитов по поводу генетического фактора снижения овариального резерва (9 лет бесплодия, 5 неэффективных циклов ВРТ с ДО, перенесено 4 эмбриона. По настоянию женщины выполнена редукция 3-х эмбрионов. Самостоятельные роды в 39 нед., плодом женского пола 3100 г.)

2 случай – у пациентки С., 34 лет. В анамнезе 3 неэффективных цикла ВРТ, хр. эндометрит, нарушение рецептивности эндометрия, подтвержденное СЭМ, произведен двойной трансфер 4 эмбрионов с учетом окна имплантации. Выполнена редукция 2-х эмбрионов. Кесарево сечение в 37 нед. Родилось 2 плода мужского пола 2 100,0 и 2 400,0 г.

3 случай – пациентки Б., 39 лет. В анамнезе 2 неэффективных цикла ВРТ, хр эндометрит, с формированием внутриматочных синехий. Перенесено 4 эмбриона. По настоянию женщины выполнена редукция 3-х из 4-х эмбрионов. Беременность замерла в 19 недель.

Саморедукция одного эмбриона была в 5 наблюдениях, что составило 11,63% на число многоплодных беременностей (в четырех случаях саморедукция была при беременности двойней, в одном при тройне).

Беременность прервалась у 7 (9,56%) пациенток (3 случая одноплодной беременности, 2 двойни, 1 тройня, 1 беременность – 4 плодных мешка), из них у 4-х в первом триместре, у трех во втором. Аномалии кариотипа в абортном материале при этом выявлены в двух наблюдениях.

В одном случае у пациентки Д. 41 лет, цикл IVF-ICSI-DO был произведен по поводу первичного бесплодия (20 лет) трубного генеза, сниженным овариального резерва. В анамнезе у пациентки четыре неэффективных цикла IVF, хронический эндометрит, консервативная миомэктомия. Перенесено 4 эмбриона. Беременность бизиготная биамниотическая двойня. Перинатальная гибель 2-х плодов мужского пола в 29 нед.

Исход трех беременностей неизвестен.

Родами закончилось 52 беременности (72,2% на цикл). В 27 случае (51,8%) роды одним плодом; в 25 (48,2%) наблюдениях – роды двойней.

При родах одним плодом в 20 случаях было проведено кесарево сечение, в семи наблюдениях роды через естественные родовые пути. В двух наблюдениях роды произошли в 36 нед. Беременности, в десяти – в 37 нед., в десяти наблюдениях в 38 нед, в 39-40 нед. – у 5 пациенток.

При беременности двойней (25 наблюдений) кесарево сечение проведено в 23 случаях.

В 2-х случаях – роды через естественные родовые пути. В 29-30 нед. роды произошли у 3-х пациенток; в 33 нед. – у одной; 35-36 нед. – у пяти; 37-38 нед. – у 13; в 39 нед. – у трех пациенток.

Выводы

1. Перенос единственного, селективно выбранного эмбриона – наиболее эффективный путь к снижению частоты многоплодной беременности.
2. Несовершенство и/или высокая стоимость селекции эмбрионов и определения имплантационной рецептивности эндометрия, высокая частота анеуплоидии требуют дальнейших научных исследований в этом направлении.
3. Назрела необходимость разработки единых общепринятых стандартов ЕТ, не исключающих индивидуальный подход с учетом особенностей каждой супружеской пары, страны, клиники.
4. Переход к СET не может быть одномоментным «директивным» – процессом. Требуется определенное время для эволюции менталитета акушеров-гинекологов, репродуктологов и пациентов, создания научно-технологической и методологической базы. Необходимость активного участия государства.
5. У пациенток старшего репродуктивного возраста, с многочисленными неэффективными циклами ВРТ (при условии хорошей эмбриолаборатории) перенос 3-х и более эмбрионов в некоторых случаях является одними из факторов, повышающих эффективность имплантации. Однако, это сопровождается увеличением частоты многоплодной беременности и редукции эмбрионов (РЭ). При хорошей технике РЭ течение и ближайшие исходы беременности не отличаются от беременности 1 плодом.