Международный неврологический журнал 2 (56) 2013

Введение

Гепатоцеребральная дегенерация (ГЦД) (болезнь Вильсона — Коновалова) — тяжелое наследственное прогрессирующее аутосомно-рецессивное заболевание. Развитие заболевания определяет ген ATP7B, который расположен на длинном плече 13-й хромосомы и кодирует трансмембранный белок АТФазу Р-типа, который встраивает молекулу меди в апоцерулоплазмин и осуществляет выделение меди в желчь [4, 38].

При гепатоцеребральной дегенерации нарушается баланс между поступлением и экскрецией меди. С пищей в сутки поступает в организм от 2 до 5 мг меди. В норме экскреция меди с желчью составляет около 2 мг в сутки, а при ГЦД — лишь 0,2–0,4 мг. Остающаяся свободная, не связанная с церулоплазмином токсическая медь откладывается в печени, структурах головного мозга и глаза, почках и других органах. Клинические проявления зависят от накопившегося количества свободной токсической меди в тех или иных органах [9, 19, 27].

ГЦД — относительно редкое заболевание. Частота гомозиготного носительства (клинически проявляющегося) составляет 1 на 200 тыс. населения. Распространенность гетерозиготного носительства в тысячу раз больше (1 : 200). При гетерозиготном состоянии отсутствуют выраженные клинические проявления болезни, а имеются лишь изменения биохимических показателей метаболизма меди. ГЦД встречается чаще, чем диагностируется. Постановка диагноза, а следовательно, и назначение эффективного лечения часто запаздывают на несколько лет. Необходимо также учитывать, что это одно из немногих наследственных заболеваний, поддающихся лечению [7, 9, 15].

Головной мозг является одним из главных депо, где накапливается свободная токсическая медь, которая вызывает различной степени выраженности деструктивные изменения в его структурах.

Основополагающее описание патоморфологии головного мозга при ГЦД принадлежит Н.В. Коновалову [3]. Он убедительно показал распространенный характер патоморфологического процесса в сером веществе структур головного мозга, в том числе и коре больших полушарий.

Все патоморфологические изменения головного мозга при ГЦД делятся на ангиотоксические и цитотоксические. Ангиотоксический компонент поражения головного мозга выражается в атонии мелких сосудов и капилляров мозга, в результате чего возникают стазы, мелкие кровоизлияния и периваскулярный отек. Эти нарушения ведут к ишемии и аноксии нервной ткани с последующей ее гибелью. Дисциркуляторные расстройства отмечаются преимущественно в зонах серого вещества головного мозга с богато развитой сосудистой системой. Хроническая гепатогенная интоксикация и накопление свободной токсической меди в головном мозге приводят к распространенным дистрофическим изменениям нервных клеток, которые часто являются причиной их гибели. Характерно появление в глии гигантских клеток Альцгеймера [2, 3, 5, 6, 8, 11, 12].

Прижизненно у больных ГЦД морфологические изменения в головном мозге выявляются с помощью нейровизуализации. Согласно данным литературы, структурные очаговые изменения чаще встречаются в виде двусторонних симметричных участков в области базальных ганглиев, без признаков перифокального отека. Аналогичные очаги обнаруживаются и в таламусе, стволе и мозжечке. Часть авторов также отмечают в мозге этих больных и атрофический процесс головного мозга [1, 10, 13, 25].

J.M. Trocello et al. [37], обследовав 81 больного с ГЦД и наряду с повреждением подкорковых узлов у 23,4 % больных, отметили поражение corpus callosum. Авторы утверждают, что это является весьма важным подтверждением ГЦД.

M. Sudmeyer et al. [30] провели МРТ-исследование в трех группах пациентов: 6 человек с болезнью Вильсона, в статусе которых был тремор, 6 человек с болезнью Вильсона, но без моторного дефицита, и третью группу составили 10 практически здоровых лиц. Результаты исследования показали, что в первой группе больных, в статусе которых был тремор, отмечалось существенное симметричное Т2-взвешенное гипоинтенсивное изменение сигнала от бледного шара, верхней части хвостатого ядра и субстанции нигра. Данные МРТ группы больных без тремора не отличались от данных МРТ, полученных в группе здоровых лиц.

Часть авторов, проведя МРТ-исследование в динамике, показали ее эффективность для контроля лечебного процесса у больных ГЦД.

T.J. Kim et al. [23] провели до и после лечения МРТ-исследование большой группы больных детей. В исследование было включено 50 пациентов с болезнью Вильсона. Неврологическая симптоматика была отмечена у 17 пациентов. У 33 больных детей не было неврологической патологии, но имелись нарушения функции печени. Авторы отмечают корреляцию между данными МРТ и неврологической симптоматикой у больных детей. В тех же случаях, когда нет этого соответствия, они говорят, что у этих больных функциональные нарушения предшествовали морфологическим, структурным изменениям мозга. Более того, они предполагают, что, возможно, существует у детей две формы болезни Вильсона: неврологическая и печеночная.

S. Sinha et al. [36] обследовали с помощью МРТ в динамике до и после лечения 50 больных ГЦД. У этих больных средний возраст дебюта заболевания составил 12,8 ± 5,6 года. Исходная МРТ у всех больных была патологически измененной и характеризовалась наличием атрофии, которая чаще носила диффузный характер, коры головного мозга и мозжечка, а интенсивность сигнала могла быть фокальной или мультифокальной, симметричной или асимметричной. У 4 больных было выявлено характерное для данного заболевания МРТ-изменение в виде морды гигантской панды. На протяжении 2–3 лет лечения у 36 из 50 больных было отмечено клиническое улучшение. Со стороны МРТ улучшение было отмечено у 35 пациентов, незначительные изменения — у 10 пациентов и ухудшение — у 4 больных.

Динамику МРТ-данных после проведенного успешного лечения отмечали и другие авторы [33, 34].

В единичных работах показаны корреляционные связи между данными МРТ и данными нейропсихологических обследований.

John Wiley [21] на основании обследования с помощью МРТ и тщательного нейропсихологического обследования 20 пациентов с болезнью Вильсона нашел существенную положительную корреляционную связь (r = 0,535) между ухудшением познавательных функций и структурными нарушениями на МРТ. Особенно, если сигнал на МРТ высокой интенсивности сочетался с атрофией (r = 0,718).

A. Shanmugiah et al. [35] провели МРТ-исследование у больных с психическими проявлениями болезни Вильсона и отметили распространенную атрофию коры головного мозга, мозжечка и ствола головного мозга. Увеличение интенсивности МР-сигнала было отмечено в области хвостатого ядра, внутренней капсулы, таламуса и среднего мозга. МР-спектроскопически были отмечены увеличение сигнала справа и дефицит дофаминергических (D2) рецепторов в подкорковых ганглиях. Отмеченными нарушениями в лимбических структурах мозга A. Shanmugiah et al. [35], S. Sinha et al. [36] и Kaladjian et al. [22] пытаются объяснить развитие у больных болезнью Вильсона биполярных психических нарушений.

В последние годы появилась возможность с помощью МР-спектроскопии определять in vivo в различных структурах головного мозга локальные метаболические процессы [16]. Публикации по вопросу MP-спектроскопии у больных с ГЦД недостаточны и противоречивы. A.J. van den Heuvel et al. [39], A. Alanen et al. [14], R. Jauasundar еt al. [20] показали существенные изменения метаболических процессов в различных структурах головного мозга, в то время как H. Nazer et al. [32], Е. Kraft [26] не нашли таких изменений.

Т. Leandro et al. [28] провели МР-спектроскопическое обследование 36 больных с ГЦД и 37 здоровых добровольцев. Было показано, что в теменно-затылочных областях коры головного мозга в группе больных были достоверно уменьшены соотношения креатин/N-ацетиласпартат и креатин/холин, а также увеличено в базальных ядрах мозга соотношение миоинозитол/креатин. Автор считает, что данные МР-спектроскопии указывают на утрату нейронов в обследованных областях коры головного мозга и на железистые и медные отложения в базальных ядрах головного мозга.

A. Mueller et al. [31] МР-томографически и МР-спектроскопически обследовали 24 пациента с болезнью Вильсона. 11 больных имели только печеночные признаки заболевания, а у 13 больных были неврологические проявления болезни. Всем пациентам были проведены тесты на пороговое восприятие и идентификацию запаха. Результаты показали, что у больных с неврологическими признаками более грубо нарушены обонятельные функции, чем у больных только с печеночными проявлениями заболевания. Больные с более выраженной неврологической симптоматикой имеют и более грубые нарушения обоняния. Авторы не нашли значительной корреляции между региональным уровнем метаболизма глюкозы и показателями МРТ подкорковых ганглиев.

В последнее время в литературе появились данные о том, что и транскраниальная сонография (TCS) является надежным и чувствительным методом в выявлении структурных изменений у больных с паркинсонизмом и другими кортикобазальными дегенерациями [18, 29].

Приведенные данные литературы показывают, что многие вопросы структурно-функционального взаимоотношения при ГЦД дискуссионные и окончательно не решены. Нет единого мнения о характере Т2-взвешенных изображений (ВИ) патологического МР-сигнала от подкорковых ганглиев. Одни авторы находили сигналы высокой интенсивности, а другие — гипоинтенсивные. Расходятся мнения исследователей о частоте и выраженности атрофических изменений структур головного мозга. Не ясно, за счет каких механизмов идет уменьшение атрофических процессов головного мозга, не найден ответ на вопрос, почему не всегда МРТ-данные коррелируют с клиническим течением заболевания, почему у части больных при улучшении клинической картины нет улучшения МРТ-данных или даже происходит их ухудшение, и не ясно, почему страдают преимущественно подкорковые узлы большого мозга. Противоречивы мнения и о ценности МР-спектроскопии у больных ГЦД.

Материалы и методы

В нашей работе приведены результаты МРТ-обследования 32 больных ГЦД. Женщин было 12,  мужчин — 20. На период обращения в институт средний возраст больных составил 28,6 года. Возрастной диапазон больных был от 20 до 50 лет.

Возраст больных к появлению первых симптомов заболевания составил в среднем 23,2 года, колебания от 10 до 37 лет. Время от появления первых симптомов заболевания до постановки окончательного диагноза, а следовательно, и начала этиопатогенетической терапии составило в среднем 2,2 года и колебалось от 0 до 7 лет.

Диагноз ГЦД ставился или подтверждался в клинике института на основании наличия колец Кайзера — Флейшера, снижения содержания в сыворотке крови церулоплазмина (ниже 20 мг/дл) и увеличения экскреции меди с мочой (более 100 мкг/сутки).

Анализ клинической картины у обследованных нами больных выявил полиморфную неврологическую симптоматику с преобладанием поражения экстрапирамидной системы. В зависимости от ведущих неврологических симптомов больные были распределены следующим образом: наибольшее количество больных (13 чел.) имело дрожательную форму заболевания, у 11 пациентов была дрожательно-ригидная форма ГЦД, у 3 — экстрапирамидно-корковая, у 3 больных — брюшная, аритмогиперкинетическая (ранняя) форма была у 2 больных.

МРТ-обследование проводилось с помощью томографа с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл в режимах Т1-,Т2-ВИ и Т2-Flair в сагиттальной, аксиальной и фронтальной плоскостях.

Для определения метаболических изменений в структурах головного мозга 26 больным ГЦД была проведена одновоксельная МР-спектроскопия по водороду как в области базальных ядер, так и в белом веществе полушарий мозга. МР-спектроскопически мы определяли показатели трех метаболитов: NAA, Cr, Cho.

N-ацетиласпартат (NAA) — нейрональный маркер. Присутствует в телах нейронов и аксонах. При патологических состояниях снижение уровня NAA указывает на утрату нейронов, что имеет место при ишемии и дегенеративных заболеваниях мозга.

Холин (Cho) — маркер клеточных мембран. Его уровень повышается при пролиферации клеток и снижается при дегенерации и некрозе.

Креатин (Cr) — маркер аэробного метаболизма клеток головного мозга. Его концентрация в сером веществе мозга выше, чем в белом. Этот метаболит используется как внутренний стандарт для расчета концентрации других метаболитов, так как он является самым стабильным и не зависит от уровня оксигенации и перфузии [17].

МР-спектрограммы представляют собой график из пиков, соответствующих отдельным метаболитам.

Для интерпретации МР-спектрограмм измерялись амплитуда и ширина пиков и проводилось вычисление отношения амплитуды и пика NAA к пику Cr и отношение пика Cho к пику Cr.

Изучались показатели МРТ и МР-спектроскопии, характерные как для общей группы больных ГЦД, так и в зависимости от формы заболевания (аритмогиперкинетическая, абдоминальная, дрожательно-ригидная, дрожательная, экстрапирамидно-корковая), начала и длительности заболевания.

Результаты

Показатели МРТ подтвердили клинические данные о том, что у больных ГЦД преобладает поражение структур экстрапирамидной системы. Из 32 больных патологические изменения на МР-томограммах в области подкорковых узлов были выявлены у 28 больных (87,5 %). У 14 больных (43,75 %) в патологический процесс были симметрично вовлечены как скорлупа, так и бледный шар, то есть все чечевицеобразное ядро (рис. 1).

У 12 больных (37,5 %) патологические изменения МР-сигнала были выявлены только в области бледного шара. У 4 больных (12,5 %) патологические изменения МР-сигнала отмечались в области зрительных бугров (рис. 2).

У 4 больных (12,5 %) отмечалось неравномерное повышение МР-сигнала на Т2-ВИ от среднего мозга по типу «морда панды». Многие авторы считают этот знак весьма характерным для болезни Вильсона — Коновалова [36] (рис. 3).

В ножках мозга и мозжечка у 6 больных (18,75 %) визуализировались зоны патологического МР-сигнала неправильной формы с неровными контурами и неоднородной структуры (преимущественно слабогиперинтенсивный на Т2-ВИ и -Flair и слабогипоизоинтенсивный на Т1-ВИ). Подобные очаги у 2 больных (6,25 %) были выявлены в области продолговатого мозга.

У 7 больных (21,9 %) мозолистое тело с относительно четкими и ровными краями было диффузно истончено (рис. 4).

У 10 больных (31,25 %) отмечались изменения интенсивности МР-сигнала в области лобных, височных и теменных долей большого мозга (рис. 5).

У 8 больных (25,0 %) определялось умеренное снижение МР-сигнала на Т2-ВИ от чечевицеобразных ядер с двух сторон, но с повышением сигнала по контуру этих очагов (рис. 1).

Необходимо отметить, что у большинства наших больных (22 человека — 68,75 %) отмечалась на Т2-ВИ гипоинтенсивность патологических МР-сигналов от базальных ганглиев большого мозга и лишь у 4 больных (12,5 %) определялась гиперинтенсивность сигнала на Т2-ВИ.

Желудочковая система и субарахноидально-конвекситальные пространства в той или иной степени были увеличены и расширены у всех обследованных больных с ГЦД.

В общей группе обследованных нами больных с ГЦД (32 чел.) лишь у 4 больных (12,5 %) не было патологически измененных МРТ-сигналов от базальных ядер большого мозга. Однако отмечалось расширение желудочковой системы и конвекситальных субарахноидальных пространств, что указывало на наличие у этих больных атрофических изменений со стороны структур больших полушарий головного мозга.

Во всех четырех случаях заболевание начиналось с абдоминальной формы ГЦД, где доминирующими были субъективные и объективные признаки поражения печени. У одной больной из них в 17-летнем возрасте был диагностирован цирроз печени с отечно-асцитическим синдромом. Через три года после неэффективного консервативного лечения была проведена ортотопическая трансплантация трупной печени. У всех четырех больных не было выявлено колец Кайзера — Флейшера. Со стороны психоневрологического статуса у них отмечались тремор конечности, пластическая мышечная гипертензия, нарушение речи по дизартрическому типу. У всех была выраженная астенизация, нарушение продуктивности когнитивных функций по органическому типу, а также тревожно-депрессивные переживания.

Согласно полученным МР-спектроскопическим данным, у наших больных ГЦД соотношение NAA/Cr в подкорковых ганглиях составило 1,42 ± 0,19, а в белом веществе лобных областей — 1,55 ± 0,20.

Соотношение Cho/Cr в базальных ганглиях у большинства больных почти не отличалось от контроля в белом веществе, и лишь у 4 больных оно было снижено. Возможно, это снижение объясняется тем, что у этих больных был выраженный цирроз печени.

У большинства больных (77 %) отмечалось расширение пиков всех определяемых нами метаболитов в базальных ганглиях полушарий головного мозга. Наши показатели оказались несколько большими, чем у T. Leandro et al. [28] (рис. 6).

Обсуждение

Согласно данным литературы, полученным в основном при исследовании больных детского возраста, отмечается, что от подкорковых ганглиев у больных ГЦД регистрируются на T2-ВИ МР-сигналы высокой интенсивности [25]. У наших больных в 68,75 % случаев отмечалась от подкорковых ганглиев гипоинтенсивность на T2-ВИ патологических МР-сигналов. Гипоинтенсивность МР-сигнала на Т2-ВИ от подкорковых ганглиев отмечали и M. Sudmeyer et al. [30].

Данное расхождение, очевидно, связано с возрастной разницей больных и длительностью их заболевания. В детском возрасте это еще острый период заболевания с накоплением меди, который может сопровождаться отеком мозга. В то время как длительно текущее заболевание обусловливает процесс демиелинизации и кистозной дегенерации. Об этом говорит и тот факт, что у больных, которые длительное время принимали купренил, чаще в подкорковых ганглиях отмечается не гиперинтенсивный сигнал на Т2-ВИ, а гипо- или нормотензивный, что можно объяснить уменьшением в ганглиях количества свободной меди и выраженности отека, а также развившимся кистозным процессом.

Этим же возрастным и особенно временным фактором можно объяснить и полученный нами высокий процент больных ГЦД с диффузными атрофическими изменениями головного мозга.

В нашем исследовании у 4 пациентов был отмечен, как и у некоторых других авторов, на МРТ в бледном шаре и скорлупе сигнал низкой интенсивности, окруженный по периферии сигналом высокой интенсивности на Т2-ВИ. Часть авторов центральную область сигнала низкой интенсивности объясняют как результат повышенного депонирования железа в участках с аккумуляцией меди [24]. Однако данное явление может быть объяснено и как следствие атрофии с кистозными образованиями и явлением глиоза после терапии хелатами меди. Наше положение подтверждают и данные T.J. Kim et al. [23].

Полученное нами при МР-спектроскопии снижение соотношения NAA/Cr указывает на уменьшение концентрации NAA, то есть нейронного маркера, что подтверждает наличие нейродегенеративного процесса в базальных ганглиях мозга больных ГЦД.

Уменьшение у 5 больных соотношения NAA/Cr в белом веществе лобных областей полушарий головного мозга, где МР-томографически не выявляются структурные изменения мозга, может указывать на то, что биохимические изменения при ГЦД могут происходить не только в сером веществе подкорковых узлов, но и во всех структурах головного мозга.

Клинико-нейровизуализационное сопоставление показало, что чем тяжелее клиническое течение болезни, тем более выраженные патологические изменения на МРТ, особенно в базальных структурах головного мозга. У больных на МРТ, у которых отмечалось истончение мозолистого тела, были более выраженные когнитивные нарушения. Однако достоверной зависимости МРТ-данных от формы течения ГЦД нам установить не удалось. Также не было найдено зависимости между МР-спектроскопическими данными и формой течения ГЦД.

Выводы

Структурные изменения в головном мозге больных ГЦД имеют диффузный характер с преимущественным двусторонним поражением серого вещества подкорковых узлов и ствола мозга. В меньшей степени поражается белое вещество головного мозга. У всех больных в фазе неврологического проявления болезни имеются различной степени выраженности атрофические процессы головного мозга. Таким образом, МРТ-исследование показывает, что у больных ГЦД развивается своего рода мультисистемная атрофия головного мозга. Прогрессирование этого процесса при длительном течении болезни и применение терапии хелатами меди могут указывать на включение в патогенез дегенерации и таких факторов, как сосудистое и токсическое влияния купренила.

МРТ позволяет повысить точность дифференциальной диагностики ГЦД и определять эффективность проводимой хелаторной терапии.

МР-спектроскопия дает возможность оценить состояние метаболизма в различных структурах головного мозга больных ГЦД и степень развития дегенеративного процесса по данным нейронального маркера (NAA) и маркера клеточных мембран (Cho).