Международный неврологический журнал 2 (56) 2013

Ишемический инсульт является одной из основных причин заболеваемости и смертности во всем мире [1–3]. В последние десятилетия был достигнут огромный прогресс в понимании базовой патобиологии церебральной ишемии, особенно в отношении постишемической сигнализации в мозге. Наряду с терапевтической реперфузией, которая сегодня является одним из наиболее доказанных методов лечения ишемического инсульта, большое внимание продолжает уделяться разработке новых эффективных методов нейропротекции [4–5]. Последние направлены на прерывание отсроченных механизмов смерти клеток, а именно активации микроглии и связанных с нею дисбаланса цитокинов, иммунных сдвигов, локального воспаления, избыточного синтеза оксида азота и оксидантного стресса, нарушений микроциркуляции и проницаемости гематоэнцефалического барьера и др. Несмотря на создание и внедрение в клиническую практику большого количества лекарственных препаратов с потенциально нейропротективным эффектом, защита мозга во время и после инсульта путем влияния на каскад развивающихся повреждений остается нерешенной задачей.

Вопрос о выборе лекарственных средств, ускоряющих процесс реабилитации, остается открытым. В Украине с этой целью широко используются цитиколин, церебролизин, актовегин, кортексин, пирацетам, вазоактивные препараты (винпоцетин, ницерголин и др.), препараты гинкго билобы, ингибиторы холинэстеразы и другие препараты, преимущественно относящиеся к классу ноотропов.

К препаратам с потенциально нейротропным эффектом относится препарат Тиоцетам® производства АО «Галичфарм», Корпорация «Артериум».

Тиоцетам® относится к группе цереброактивных средств, обладающих комплексным нейрометаболическим воздействием [6]. Препарат обладает способностью усиливать метаболизм глюкозы в реакциях аэробного и анаэробного окисления, нормализует биоэнергетические процессы, повышает уровень АТФ, стабилизирует метаболизм в тканях мозга. Тиоцетам® тормозит образование активных форм кислорода, реактивирует антиоксидантную систему ферментов, особенно супероксиддисмутазу, замедляет свободнорадикальные процессы в тканях мозга при ишемии, улучшает реологические свойства крови за счет активации фибринолитической системы, стабилизирует и уменьшает зоны некроза и ишемии, повышает интенсивность работы метаболического ГАМК­шунта и концентрацию ГАМК в ишемизированных тканях [7].

Такие свойства препарата способствуют улучшению интегративной и когнитивной деятельности мозга, процессу обучения, повышают показатели кратко­ и долговременной памяти. Как показали проведенные исследования, Тиоцетам® смягчает последствия стресса (чувство тревоги, фобии, депрессии, нарушение сна), уменьшает отставание в физическом и умственном развитии недоношенных детей [8].

Тиоцетам® — оригинальная комбинация тиотриазолина и пирацетама. Эффект его обусловлен взаимопотенцирующим действием тиотриазолина и пирацетама, которые находятся в структуре препарата в соотношении 1 : 4. Механизм действия препарата ­Тиоцетам® обусловлен фармакологическими эффектами пирацетама, а Тиотриазолин, обладающий выраженным антиоксидантным эффектом, стабилизирует клеточные мембраны в условиях ишемии и противодействует патологическому апоптозу. Подобный механизм действия обеспечивает нейропротекторный эффект тиотриазолина, подтвержденный результатами доклинических исследований [7–10].

Эффективность препарата Тиоцетам® по восстановлению нарушенных вследствие инсульта функций исследована недостаточно, что послужило мотивом для проведения нами данного Оригинального клинического исследования среди больных в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта.

Данное исследование по оценке терапевтической эффективности было выполнено по Протоколу исследования с соблюдением этических принципов Хельсинкской декларации, надлежащей клинической практики (GCP), надлежащей лабораторной практики (GLP), руководящих документов Европейского союза, Всемирной организации здравоохранения, а также национальных рекомендаций Украины [11–14].

Целью данного исследования явилась оценка эффективности и безопасности препаратов Тиоцетам®, раствор для инъекций, и Тиоцетам® форте, таблетки, в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта.

Задачи исследования:

— на основе комплексного (клинико­неврологического, психодиагностического, биохимического) исследования оценить эффективность препарата Тиоцетам® (таблетки и раствор для инъекций) в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта;

— изучить безопасность препарата Тиоцетам® (таблетки и раствор для инъекций) в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта.

Критерии включения в данное исследование были следующими:

— мужчины и женщины в возрасте 18–70 лет;

— клинический диагноз: острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу в каротидном и/или вертебробазилярном бассейне;

— оценка по шкале комы Глазго при скрининге от 12 до 15 баллов включительно;

— оценка по шкале NIHSS при скрининге от 3 до 12 баллов включительно;

— оценка по шкале MMSE при скрининге от 11 до 27 баллов включительно;

— возможность введения исследуемого препарата не позже чем на 10­е сутки с момента возникновения ОНМК;

— наличие результатов МРТ или КТ, подтверждающих клинический диагноз ишемического инсульта;

— отрицательный тест на беременность у женщин с детородным потенциалом (не стерилизованных хирургически и не находящихся в менопаузе более 2 лет);

— для женщин с детородным потенциалом — согласие использовать адекватные методы контрацепции (барьерная, химическая или гормональная контрацепция или внутриматочные устройства) на протяжении всего исследования;

— способность пациента к адекватному сотрудничеству в процессе исследования;

— подписание больным и/или его близким родственником (законным представителем) формы информированного согласия на участие в исследовании.

В исследование не включались пациенты:

— с тяжелыми или умеренными проявлениями афазии;

— тяжелой дисфагией;

— выраженной деменцией при скрининге (10 и менее баллов по шкале MMSE);

— умеренными или выраженными проявлениями деменции до развития ишемического инсульта (оценка 104 балла и более по шкале IQCODE или ранее диагнос­тированная деменция);

— тяжелой дизартрией;

— психическими расстройствами;

— психомоторным возбуждением;

— судорожным синдромом;

— внутричерепным кровоизлиянием (геморрагический инсульт);

— систолическим артериальным давлением менее 90 мм рт.ст.;

— брадикардией с частотой сердечных сокращений менее 50 в минуту;

— стрессовым повышением уровня глюкозы крови более 15 ммоль/л;

— повышением температуры тела выше 38 °С;

— подтвержденным тромбом в левых отделах сердца;

— острым инфарктом миокарда за последние 90 дней;

— с наличием декомпенсированных сопутствующих заболеваний или принимающие лекарства, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на ход и результаты исследования;

— с наличием сопутствующих неврологических заболеваний (метаболическая или токсическая энцефалопатия, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, паркинсонизм, инфекционные, демиелинизирующие и наследственные дегенеративные заболевания центральной нервной системы);

— клинически значимыми отклонениями от нормы лабораторных показателей (в частности, клинически значимым считается повышение АЛТ или АСТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы или повышение креатинина крови более 130 мкмоль/л);

— злокачественными новообразованиями в анамнезе;

— алкоголизмом или наркоманией в анамнезе;

— проведенным за последние 30 дней или планируемым тромболизисом;

— планируемым нейрохирургическим вмешательством;

— известной гиперчувствительностью к любому из компонентов используемых препаратов;

— участвующие в любом другом клиническом испытании в настоящий момент или в течение последних 90 дней;

— с беременностью, лактацией.

Материалы и методы исследования

В исследование было включено 80 госпитализированных больных обоих полов с подтвержденным диагнозом ОНМК по ишемическому типу, соответствующих всем требованиям критериев включения/невключения, по 40 человек в основную группу и группу сравнения. КТ/МРТ головного мозга проводили в первые сутки заболевания — до начала терапии. На томограммах определяли наличие, локализацию, размеры очага поражения мозга.

В первые 12–14 дней исследования препарат ­Тиоцетам® вводился внутривенно в условиях стационара, следующие 14 дней принимался перорально в форме таблеток. Было предусмотрено 5 визитов — скрининг, 1, 5, 12 (14) и 26­й (28­й) день исследования. Общая продолжительность исследования для пациента составила не более 30 суток.

Пациентам основной группы на протяжении 12–14 суток назначали исследуемый препарат Тиоцетам®, раствор для инъекций, внутривенно капельно по 20 мл в разведении на 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида 1 раз в сутки. Скорость введения — 40–60 капель в минуту. Рекомендовалось введение препарата в одно и то же время суток (с интервалом 24 часа).

Тиоцетам® форте, таблетки, покрытые оболочкой, больными принимались перорально по 1 таблетке 3 раза в сутки со следующего дня после последней инъекции препарата Тиоцетам® на протяжении как минимум 14 суток.

Лечение проводилось на фоне базисной терапии, направленной на коррекцию нарушения дыхания и кровообращения, стабилизацию гомеостаза и предупреждение осложнений.

В процессе исследования не разрешалось назначение: препаратов, содержащих пирацетам и/или тиотриазолин, кроме исследуемых препаратов, а также ноотропных и нейропротективных, вазоактивных препаратов.

Для оценки эффективности препарата Тиоцетам® были применены следующие клинические шкалы: NIHSS для оценки выраженности неврологического дефицита, шкала комы Глазго для оценки состояния сознания, шкала Рэнкина для оценки степени выраженности инвалидизации, шкалы MMSE, батарея лобных тестов для оценки состояния когнитивных функций, шкала депрессии Монтгомери — Асберга (MADRS).

Шкала MADRS интерпретируется следующим образом:

— 0–15 баллов — депрессия отсутствует;

— 16–25 баллов — малая депрессия;

— 26–30 баллов — умеренная депрессия;

— 25 баллов и более — выраженная депрессия.

Были проведены в динамике до и после лечения биохимические исследования (исследовались маркеры перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС)).

Оценка безопасности лекарственного средства проводилась на основании жалоб пациента и объективных данных, полученных исследователем в процессе лечения. Учитывались динамика лабораторных показателей, а также частота возникновения и характер побочных реакций. Анализ данных проводился при помощи встроенных средств статистического анализа электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ SPSS 13.1.

Результаты исследования

В исследование было включено 47 мужчин и 33 женщины.

Распределение пациентов по полу в группах приведено в табл. 1.

Распределение больных по локализации и характеру острого ишемического поражения мозгового кровообращения представлено в табл. 2.

Как свидетельствуют данные из табл. 2, пациенты основной и контрольной групп существенно не отличались по локализации и механизму развития острой церебральной ишемии.

Степень тяжести ишемического инсульта, определяемая по шкале NIHSS, в основной и контрольной группах была одинакова и составила в среднем по группам 9 баллов.

Выраженность неврологического дефицита по шкале NIHSS на различных этапах исследования представлена на рис. 1.

Приведенные на рис. 1 данные свидетельствуют о следующем. Начиная с 5­го дня исследования (3­й визит) неврологический дефицит по шкале NIHSS стал отличаться в основной и контрольной группах. На 12–14­й день лечения (4­й визит) неврологический дефицит в основной группе был на уровне 4,9 балла, а в контрольной — 6,1 балла. Таким образом, разница по шкале NIHSS в этих группах составила 1,2 балла. На 5­м визите (26–28­й день исследования) неврологический дефицит в основной группе составил 3,9 балла, а в контрольной — 5,5 балла, с разницей между группами 1,6 балла.

Таким образом, курсовое лечение препаратом ­Тиоцетам® достоверно улучшает исходы ишемического инсульта по степени регресса неврологического дефицита. Действие препарата наиболее эффективно спустя 2 недели после начала лечения.

Среднее значение показателей по шкале комы Глазго у пациентов основной и контрольной групп составило 14,13 и 14,85 соответственно. На 5, 10, 14 и 28­й дни по сравнению с исходным уровнем наблюдалось увеличение показателей в обеих группах (рис. 2). Однако статистически значимых различий между группами по изменению оценок шкалы комы Глазго выявлено не было.

Также была оценена динамика показателей жизненной активности (ПЖА), определяемая с помощью шкалы Рэнкина. Показатели жизненной активности на различных этапах исследования представлены на рис. 3.

Как видно на рис. 3, улучшение ПЖА по шкале Рэнкина в основной группе более значимо, чем в контрольной, и начинается на 5, 10, 14 и 28­й дни (р < 0,001 для всех точек времени). Таким образом, лечение препаратом ­Тиоцетам® достоверно улучшает исходы ишемического инсульта по ПЖА.

Одной из основных задач исследования была оценка влияния препарата Тиоцетам® на состояние когнитивных функций у обследованных больных в постинсультном периоде. Основные показатели когнитивных функций, определяемые с помощью шкалы MMSE, в основной и контрольной группах представлены на рис. 4.

Оценки состояния пациентов по шкале MMSE статистически значимо больше (р < 0,001) на 3, 4 и 5­м визитах по сравнению с 1­м визитом в обеих группах, что свидетельствует об улучшении психического статуса пациентов в процессе наблюдения. Так, если на 1­м визите различия между группами по категориальным оценкам психического статуса пациентов статистически значимо не различались (р = 1,000), то на 4­м и 5­м визитах были выявлены статистически значимые различия (р = 0,029 на 4­м визите и р = 0,025 на 5­м визите) в пользу основной группы по сравнению с контрольной, что свидетельствует о более выраженном влиянии лечения с применением препарата Тиоцетам® на улучшение психического статуса пациентов, оцениваемого по шкале MMSE.

Оценка состояния когнитивных функций в данном исследовании также проводилась с помощью шкалы «батарея лобных тестов» (FAB). По этой шкале количество баллов 17–18 соответствует норме, 12–16 — легким когнитивным расстройствам, 11 баллов и менее — деменции лобного типа. Динамика средних показателей по шкале FAB представлена на рис. 5.

Как и по показателям шкалы MMSE, состояние когнитивных функций пациентов по шкале FAB статистически значимо больше (р < 0,001) на 3, 4 и 5­м визитах по сравнению с 1­м визитом в обеих группах. Вместе с тем обнаружены различия между группами. Если на визите 1 наблюдались различия между группами в пользу контрольной группы (p = 0,045) по сравнению с основной, то на 5­м визите, наоборот, были выявлены статистически значимые различия в пользу основной группы (р < 0,001) по сравнению с контрольной, что свидетельствует о более выраженном влиянии лечения с применением препарата Тиоцетам® на улучшение состояния пациентов, оцениваемого по шкале FAB.

Психоэмоциональное состояние больных в данном исследовании оценивалось с помощью шкалы депрессии Монтгомери — Асберга (MADRS).

Динамика средних значений оценок состояния пациентов по шкале MADRS в обеих группах представлена на рис. 6.

Оценки выраженности депрессии по шкале MADRS статистически значимо меньше (р < 0,001) на 3, 4 и 5­м визитах по сравнению с 1­м визитом в обеих группах. Категориальные оценки шкалы MADRS показывают тенденцию к понижению уровня депрессии в обеих группах. Однако в основной группе начиная с 3­го визита наблюдаются статистически значимо лучшие результаты (р = 0,006 на 3­м визите и р < 0,001 на 4­м и 5­м визитах) по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует о более выраженном влиянии лечения с применением препарата Тиоцетам® на уменьшение депрессии, оцениваемой по шкале MADRS.

Одним из критериев оценки эффективности препарата Тиоцетам® были лабораторные показатели, характеризующие состояние ПОЛ и АОС (малоновый диадельгид (МДА), диеновые конъюгаты (ДК), супер­оксиддисмутаза (СОД), каталаза крови).

При анализе численных значений МДА, ДК, СОД и каталазы в исходном состоянии (на визите 1) были выявлены статистически значимые различия между группами по МДА, ДК и СОД. Поэтому в дальнейшем при сравнении групп по этим показателям был применен ковариационный анализ. По численным значениям каталазы группы в исходном состоянии не различались. При сравнении групп в исходном состоянии по соответствию МДА, ДК, СОД и каталазы нормальным значениям статистически значимых различий выявлено не было.

Динамика средних значений МДА, ДК, СОД и каталазы представлена на рис. 7–10.

Как свидетельствуют результаты проведенных биохимических исследований, изменение МДА, ДК, СОД и каталазы в основной группе было статистически значимым на 4­м и 5­м визитах по сравнению с 1­м визитом. В исходном состоянии (визит 1) группы статистически значимо не различались. В дальнейшем произошло статистически значимое снижение МДА и ДК, а также статистически значимое увеличение СОД и каталазы.

Выявлены статистически значимые различия между основной и контрольной группой (р < 0,001) по нормализации параметра МДА на 5­м визите. Так, доля пациентов с нормальными значениями МДА в основной группе составляла на 5­м визите 65 %, в то время как в контрольной — 7,5 %.

Выявлены статистически значимые различия (р < 0,001) между основной и контрольной группой по соответствию нормальным значениям параметра ДК на 4­м и 5­м визитах. Так, на 4­м визите в основной группе доля пациентов с нормальными значениями ДК составила 42,5 %, а в контрольной — 10,0 %. На 5­м визите доля таких пациентов составила 92,5 % в основной группе и 12,5 % — в контрольной.

Выявлены статистически значимые различия между основной и контрольной группой (р < 0,001) по нормализации параметра СОД на 5­м визите. Так, доля пациентов с нормальными значениями СОД в основной группе составляла на 5­м визите 40,0 %, в то время как в контрольной — 2,5 %.

Также были выявлены статистически значимые различия (р < 0,001) между основной и контрольной группой по соответствию нормальным значениям каталазы на 4­м и 5­м визитах. Так, на 4­м визите в основной группе доля пациентов с нормальными значениями каталазы составила 72,5 %, а в контрольной — 32,5 %. На 5­м визите доля таких пациентов составила 90,0 % в основной группе и 37,5 % — в контрольной.

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о следующем. Относительное снижение МДА и ДК на 4­м и 5­м визитах в сравнении с 1­м визитом в основной группе статистически значимо выше (р < 0,001), чем в контрольной группе, что свидетельствует в пользу большей эффективности терапии с применением препарата Тиоцетам®.

Относительное увеличение СОД и каталазы на 4­м и 5­м визитах в сравнении с 1­м визитом в основной группе статистически значимо выше (р < 0,001), чем в контрольной группе, что свидетельствует в пользу большей эффективности терапии с применением препарата Тиоцетам®.

Безопасность препарата Тиоцетам® оценивалась в данном исследовании на основании жалоб пациента и лабораторных исследований. В процессе лечения у 4 пациентов (10 %) в основной группе развились побочные реакции/побочные явления (ПР/ПЯ) в виде сухости во рту, диареи, легкой головной боли, тошноты, инсомнии, тревожности. Данные ПР/ПЯ были несерьезные, легкой и средней степени тяжести, не требовали отмены применяемого препарата.

Основываясь на данных анализа крови, мочи, печеночных проб, можно констатировать, что существенного отрицательного влияния проводимого лечения на показатели биохимического анализа крови в процессе лечения выявлено не было, что свидетельствует о хорошей переносимости испытуемого препарата.

Согласно Протоколу исследования была оценена общая переносимость препарата (табл. 3).

Как видно из табл. 3, переносимость препарата была хорошей (у 90 %) или удовлетворительной (у 10 %).

Выводы

1. Лечение препаратами Тиоцетам® и Тиоцетам® форте в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта позволяет достоверно ускорить восстановление нарушенных неврологических функций, в том числе устранить очаговую неврологическую симптоматику, повысить показатели повседневной жизненной активности и улучшить когнитивные функции.

2. Применение препарата Тиоцетам® в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта является безопасным.

3. Для более полного и быстрого функционального восстановления больных в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта может быть рекомендована терапия препаратом Тиоцетам®.