Международный неврологический журнал 3 (57) 2013

Введение

Понимание роли эпилептогенеза и патофизиологических механизмов в возникновении и развитии заболевания важно в диагностике и лечении эпилепсии. Сами по себе припадки могут сопровождать условно нормальные и патологические проявления интегративной деятельности нервной системы. Данный механизм предопределяет обширный круг проявлений, которые реализуются пароксизмальным расстройством мозговой деятельности, что является в большей степени прерогативой врача общей практики, возможно, чаще, чем специалистов по нейронаукам. В связи с этим эпилептология содержательно и структурно подразделяется на экспериментальную и клиническую.

Экспериментальная нейрофизиология является важнейшим этапом, обосновывающим внедрение новых антиэпилептических препаратов и методов немедикаментозного лечения, включая физические факторы. Клиническая эпилептология базируется на данных нейрофизиологии и современных методах нейровизуализации, без которых в настоящее время невозможен прогресс в решении практических задач компенсации этой сложной патологии [5].

В связи с этим возникает необходимость соотнести клинические и электрофизиологические данные с нарушением нейроанатомической структуры мозга, которое может быть обнаружено с использованием современных нейровизуализационных технологий.

В настоящее время доказано, что безвредных противоэпилептических препаратов не существует. Абсолютное большинство из них включается в нейротрансмиттерные синаптические процессы, принимая участие в нейрональной комбинаторике, реализуя ту или иную степень мозговой активности с участием тех или иных структурных повреждений.

Общим фактором, способствующим появлению пароксизмальных состояний, является наличие органических структурных изменений в мозге [3, 6]. Имеющиеся структурные или микроструктурные поражения мозга способствуют формированию локуса эпилептически активных нейронов. Такое состояние характеризуется нестабильностью мембраны с тенденцией к деполяризации и превращением нормальных нейронов в эпилептические [13].

Специфически высокая плотность чувствительных к эпилептическим влияниям калиевых мембранных каналов в гиппокампе сочетается с некоторыми особенностями его нейрофизиологической организации, определяющими его исключительную роль в эпилептогенезе [7].

На современном этапе очевидным становится объяснение, что все случаи эпилепсии, особенно симптоматической, связаны с каким-то органическим фактором, но, к сожалению, он может быть определен не всегда, а в половине случаев, несмотря на уровень современных знаний этиологии, не может быть четко локализован. В связи с этим возникает необходимость применения новых методов исследования для уточнения эпилептического фокуса и его флюктуации в процессе лечения, а также определения связи клинических и электрофизиологических данных с нарушением нейроанатомической структуры мозга, которая может быть обнаружена с использованием современных нейровизуализационных технологий.

В последние годы все большее внимание уделяется изучению возможностей протонной магнитно-резонансной спектроскопии, которая позволяет прижизненно выявить патологические изменения, возникающие в белом и сером веществе, обусловливающие тот или иной синдром, а также позволяющие уточнить различные аспекты патогенеза.

Протонная магнитно-резонансная спектроскопия (¹Н-МРС) представляет собой уникальный способ получения информации о нейрохимических процессах в головном мозге у пациентов с эпилептическими приступами. В основе данного метода лежит эффект «химического сдвига» — изменение резонансных частот протонов, входящих в состав различных химических соединений. Различия между частотами отдельных спектральных пиков представлены миллионной долей относительно контрольного сигнала с известной резонансной частотой, что соответствует значениям химического сдвига метаболитов, пики которых определяются in vivo в протонном спектре [15]. Для здоровых людей каждая анатомическая структура характеризуется стабильной концентрацией основных метаболитов. В головном мозге наиболее выраженными являются пики N-ацетиласпартата (NAA — 2,0 ррт), холина (Cho — 3,22 ррт) и креатина (Cr — 30,03 и 3,94 ppт).

N-ацетиласпартат является маркером активного нейрона, и его сигнал наиболее интенсивен в спектре. Роль NAA в метаболизме нервной ткани до сих пор окончательно не установлена, однако уровень его снижается при многих заболеваниях, в основе которых лежит нарушение нейрональной интеграции.

Сигнал от холина представляет собой общее количество запаса холина в мозге и является структурным элементом сложных липидов. Холин является маркером усиления обмена клеточной мембраны, характеризующего ее повреждение.

Интенсивность обновления богатых энергией фосфорных соединений в головном мозге достаточно велика. В связи с этим содержание АТФ и креатинфосфата, ключевых метаболитов энергетической системы клетки, в ткани мозга характеризуется значительным постоянством и отражает состояние клеточной целостности [10].

Таким образом, ¹Н-МРС предоставляет уникальную возможность определения анатомической локализации метаболических процессов с определением качественных и количественных показателей, а также объективизации контроля результатов лечения. Клинические исследования подтверждают, что ¹Н-МРС является максимально чувствительной для детекции метаболических изменений в дисфункциональных эпилептогенных нейронах.

Опыт применения ¹Н-МРС показал, что единственным статистически значимым изменением у пациентов с эпилепсией является уменьшение уровня N-ацетиласпартата, а более точно — снижение отношений NAA/Cho, NAA/Cr и NAA/(Cho + Cr), причем для эпилептического очага (совпадающего с данными ЭЭГ) характерным оказалось снижение соотношения NAA/(Cho + Cr), которое является патологическим, если оно меньше 0,71, при чувствительности метода 100 % в случае наличия склероза гиппокампа. Подобные изменения в гиппокампе обнаружены также в случаях наличия локуса патологической активности в другой зоне мозга, что свидетельствует о вторичной темпорализации в течении эпилептического процесса [1, 10].

Материалы и методы

Нами проведено изучение метаболических нарушений у 17 пациентов с клиническим проявлением височной эпилепсии и данными ЭЭГ, указывающими на височную локализацию очага. Средний возраст испытуемых составил 27,1 ± 2,1 года. Выполнено исследование однократного воздействия ритмической транскраниальной магнитной стимуляции (рТМС) с регистрацией химических нейрометаболических ответов в области гиппокампа и наружных отделах височной доли у 12 пациентов опытной группы. Ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция (1 Гц, 20 % ММИ большого кольцевого индуктора) была выполнена в течение 10 минут над проекцией височной доли с «фокусированием» на гиппокамп согласно полученным нами результатам математического моделирования [2]. Пять испытуемых составили группу плацебо.

В предыдущих работах нами были приведены результаты данных о возможности достижения ремиссии с использованием низких терапевтических доз антиконвульсантов и рТМС. Было показано, что рТМС с частотой 1 Гц приводит к снижению представленности патологических ритмов на ЭЭГ, блокированию приступов в течение 6 месяцев со значимым улучшением качества жизни у 26,7 % пациентов, у которых ранее за такой же период наблюдения регистрировалось 8,2 ± 1,0 приступа в месяц [4, 8, 9, 14].

С целью изучения механизмов рТМС мы использовали многовоксельную ¹Н-МРС до и после воздействия импульсным магнитным полем над проекцией височной доли мозга, где были выявлены очаговые изменения по данным ЭЭГ, и сопоставили полученные результаты с клинической эффективностью предложенной методологии. Для получения наиболее качественных спектров нами была выбрана оптимальная последовательность для многовоксельной спектроскопии — двухмерная последовательность создания изображений по химическому сдвигу (2D-CSI-FID-2D — Chemical Shift Imaging Free Induction Decay), что соответствует данным, приведенным в мировой литературе [10].

Всем пациентам была выполнена диффузионная тензорная магнитно-резонансная томография (МРТ) с трактографией, зарегистрирована ЭЭГ с картированием основных показателей и когнитивный вызванный потенциал Р300, проведено нейропсихологическое тестирование (тест Бека и шкала самооценки тревожности Спилбергера — Ханина) и анкетирование (QOLIE-31, SSQ).

Статистический анализ выполнен с помощью программы Statistica 6.0. Для оценки значимости различий межгрупповых показателей применяли критерий Уилкоксона, а корреляционный анализ проводили с использованием коэффициента Спирмена. Изменения качественных показателей рассчитывались по точному критерию Фишера. Различия выборок считали достоверными при уровне значимости р < 0,05.

Результаты

У 10 из 12 пациентов опытной группы отмечалось снижение соотношения NAA/(Cho + Cr) в гиппокампе — менее 0,7. При этом метаболические изменения выявлены у пяти испытуемых на стороне очага и у пяти — билатерально.

Изучение концентраций нейрометаболитов в наружных отделах височных долей показало нарушение вышеуказанного соотношения на стороне эпилептического очага у шести пациентов и у двух — с обеих сторон.

Проведение однократной процедуры рТМС привело к достоверному увеличению соотношения NAA/(Cho + Cr) в гиппокампе на стороне стимуляции у всех пациентов с 0,625 (0,545–0,695) до 0,705 (0,620–0,780) (Z = 2,27; р = 0,023). Следует отметить, что нормализация значений NAA/(Cho + Cr) была зарегистрирована у пяти пациентов (р < 0,05), и эти величины были в пределах 0,750 (0,680–0,800).

Значения показателей ¹Н-МРС в гиппокампе на противоположной стороне не изменялись (р > 0,05).

В наружных отделах височных долей как на стороне эпилептического очага, так и контралатерально имели место разнонаправленные метаболические изменения, которые были в пределах оптимальных значений и не были достоверными.

Что касается группы плацебо, то в ней не было выявлено достоверных отличий концентраций нейрометаболитов и их соотношений (р > 0,05).

Корреляционный анализ показал наличие связи соотношения NAA/(Cho + Cr) с особенностями клинической картины. Указанный показатель в наружных отделах височной доли на стороне очага был редуцирован у пациентов с высокой частотой приступов (R = –0,68, p = 0,041).

Билатеральное снижение значений этого показателя в гиппокампальной зоне было характерным для пациентов со сложными парциальными приступами (R = –0,73, p = 0,025).

Степень тяжести приступов преимущественно за счет пункта «во время приступа», согласно SSQ, имела сильную отрицательную связь с параметрами NAA/(Cho + Cr) в наружных отделах височной доли на стороне эпилептического очага (R = –0,8, p = 0,01). Подобного рода корреляция отмечена и для значений теста Спилбергера — Ханина как для личностной, так и для ситуативной тревожности (R > –0,7; p < 0,03).

Положительная связь соотношения NAA/(Cho + Cr) выявлена для значений общего балла QOLIE-31 (R = 0,73; p = 0,025), особенно для подпунктов «медикаментозные эффекты» (R = 0,75; p = 0,02) и «социальное функционирование» (R = 0,97; p < 0,0001).

Сопоставление результатов ¹Н-МРС с данными диффузионной тензорной МРТ показало взаимо-связь низких значений NAA/(Cho + Cr) в наружных отделах височных долей с отсутствием визуализации передней или задней комиссуры мозга (R = 0,8; p = 0,009), что показывает значимость нормального состояния проводников белого вещества мозга для достаточного функционирования кортикальных отделов [11, 12].

Следует отметить, что характер изменений NAA/(Cho + Cr) после однократной процедуры рТМС являлся предиктором долгосрочной эффективности сочетанной терапии. Чем лучше восстанавливалось вышеуказанное соотношение, тем длительнее отмечалась редукция частоты приступов при проведении полного курса сочетанной терапии (R = 0,7; p = 0,037).

Патологически низкое соотношение NAA/(Cho + Cr) в гиппокампе коррелировало с увеличением индекса низко- и высокочастотного бета-ритма (R > 0,7; p < 0,05), а нарушение этого соотношения в наружных отделах височной доли на стороне очага было взаимосвязано с количеством острых волн (R = –0,7; p = 0,033).

Одним из показателей течения эпилептического процесса является состояние когнитивных функций. Нами было показано, что трактографическая картина диффузионной тензорной МРТ с «обеднением» картины трактов в лобных долях, а также при отсутствии визуализации передней и/или задней комиссуры коррелирует с нарушением когнитивных функций у пациентов с эпилепсией, а именно с увеличением латентности пика Р300 [11, 12]. Изучение же тонких нейрохимических процессов с помощью ¹Н-МРС показало, что определенный вклад в реализацию этого патологического состояния вносят изменения концентраций нейрометаболитов в височных долях мозга. Соотношение NAA/(Cho + Cr) в гиппокампе на стороне очага коррелировало с амплитудой основного пика N2-P3 когнитивного вызванного потенциала Р300 (R = 0,67; p = 0,047).

Клинический пример. Пациентка Г., 41 год, больна эпилепсией в течение двух лет. В клинической картине заболевания имеет место сочетание простых парциальных средней частоты и редких генерализованных тонико-клонических приступов. При выполнении МРТ выявлены структурные изменения в лобно-височных отделах левого полушария с наличием «обеднения» проводящих путей. На ЭЭГ регистрируется пароксизмальная активность в левых лобно-височных отведениях (рис. 1).

При выполнении магнитно-резонансной спектроскопии обнаружено уменьшение соотношения NAA/(Cho + Cr) ниже 0,7 в гиппокампе и наружных отделах височной доли на стороне локализации эпилептического очага по данным ЭЭГ-картирования. Проведение рТМС привело к нормализации искомого соотношения, которое составило 1,02 в гиппокампе и 0,83 в наружных отделах височной доли (рис. 2, 3).

Обсуждение результатов

Приведенные данные показали, что рТМС над проекцией височной доли мозга является эффективным методом компенсации пароксизмальных состояний у пациентов с эпилепсией. Полученные нами результаты подтверждают данные предыдущих пилотных исследований, в том числе экспериментальных, показавшие возможность контроля и блокады эпилептических приступов за счет перестройки тонких нейрохимических процессов, возникающих в эпилептогенных фокусах. Эти данные объективизируют представление, что неинвазивная нейромодуляция может стать обоснованием использования подпороговой магнитной стимуляции и низких доз антиконвульсантов, исключающих их побочные эффекты, в сочетанной терапии эпилепсии.

Подобная лечебная стратегия может быть обоснована тем, что механизмы рТМС обеспечивают возможность вызывать эффекты долговременного постсинаптического торможения в возбуждающих нейротрансмиттерных системах, приводящих к редукции возбудимости нейронов через инактивацию вольтаж-зависимых каналов [16]. Эти данные находят подтверждение в наших исследованиях по протонной спектроскопии, где выявлены значимые нейрохимические изменения в эпилептическом фокусе и их нормализация после проведения подпороговой транскраниальной магнитной стимуляции [11].

Ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция над проекцией височной доли была обоснована тем, что данное воздействие обеспечивает стимуляцию гиппокампа, который, по современным представлениям, принимает существенное участие в развитии эпилепсии, играет ключевую роль в организации всех видов интегративного поведения, когнитивной активности, регуляции эмоций и мотиваций. Представления о важной роли гиппокампа в организации и пролонгировании эпилептических приступов подтверждаются результатами исследования по изучению трактографической картины [11, 12].

Коррекция нейрометаболических нарушений в гиппокампе после однократной рТМС приводит к активации тормозных влияний интернейронов и является предиктором эффективности курсового использования данной технологии лечения.

Результаты противосудорожных эффектов подпороговой низкочастотной магнитной стимуляции по своему механизму связаны с модуляторными ингибиторными изменениями действия рТМС, вызывающего долговременную синаптическую депрессию или потенциацию. Представляется возможным предположить, что деафферентация корковых полей может быть связана с дисфункцией либо поражением проводниковой системы, вызывая функциональные изменения нейронов в эпилептогенном очаге, что находит свое подтверждение при проведении ¹Н-МРС и диффузионного тензорного исследования с трактографией.

Выводы

ТМС является значимым методом коррекции гиперсинхронных состояний у больных эпилепсией, будучи тем фактором, который способен изменять эпилептизацию нейронов, приводя ее к нормальному состоянию. Полученные данные объективизируют клиническую эффективность курсового применения рТМС.

Использование ¹Н-МРС обеспечивает неинвазивный биохимический контроль специфических метаболитов мозга и может стать методом, контролирующим правильность и эффективность лечебных мероприятий.

Таким образом, эффективность рТМС подтверждена не только наступающей ремиссией в тот или иной период в течении эпилепсии, но и тонкими нейрохимическими данными, показавшими нормализацию концентрации активных метаболитов мозга, которые являются маркерами степени повреждения или дисфункции нейронов и течения эпилептического процесса.

Современные методы нейровизуализации открывают возможность для патогенетической диагностики, дополняя клинические критерии течения эпилепсии.