Украинский журнал хирургии 2 (21) 2013

Первичный рак печени является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований. По разным оценкам, гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) занимает 4–6­е место по распространенности среди раковых опухолей, 7­е место у мужчин и 9­е у женщин среди всех злокачественных новообразований [1–4]. Как минимум около миллиона человек ежегодно заболевает ГЦК и от 500 тыс. до миллиона человек умирает вследствие ГЦК [1, 2, 5]. Несмотря на последние достижения в лечении ГЦК, смертность остается высокой. В среднем 1­, 3­ и 5­летняя выживаемость после радикального лечения составляет 66,1; 39,7 и 32,5 % соответственно [1]. Даже при выявлении ГЦК на ранней стадии 5­летняя выживаемость после радикального лечения составляет только 59,1 % [1]. В общей популяции больных ГЦК 5­летняя выживаемость составляет около 5–15,9 % [5–7]. Распределение заболеваемости ГЦК по регионам планеты крайне неравномерно и варьирует от 100 и 150 случаев на 100 000 населения в популяциях соответственно Китая и Тайваня до 2,6–9,8 случая на 100 000 населения в США и странах Западной и Центральной Европы [1, 5, 8]. Современные эпидемиологические исследования указывают на рост заболеваемости ГЦК в развитых странах западного мира [8, 9]. К примеру, в США за период с 1975 по 2005 год заболеваемость ГЦК утроилась [9]. Точные данные по заболеваемости ГЦК в Украине отсутствуют, однако если экстраполировать европейские данные, она должна составлять не менее 5–10 случаев на 100 000 населения.

В большинстве случаев (80–90 %) ГЦК развивается на фоне цирроза печени [1, 10]. Продемонстрировано, что ГЦК является ведущей причиной смертности при компенсированном циррозе печени [10].

Ведущими этиологическими факторами ГЦК в мировом масштабе (75–80 % случаев) являются вирусные гепатиты В (50–55 %) и С (30–35 %) [11]. При гепатите С ГЦК практически всегда возникает при сформированном циррозе печени [8, 12]. Риск возникновения ГЦК при гепатите С без цирроза составляет 0–1,8 % в год, на фоне же цирроза он возрастает до 3,7–7,1 % в год [10, 13]. При вирусном гепатите В частота возникновения ГЦК варьирует от 0,02–0,1 % при беcсимптомном носительстве до 2,2–4,3 % при компенсированном циррозе [10, 13]. До 20 % случаев ГЦК при вирусном гепатите В возникает на фоне нецирротической печени [12]. Другими факторами риска ГЦК являются интоксикация афлатоксином В, алкоголизм, неалкогольный стеатогепатит, сахарный диабет II типа, гемохроматоз, недостаточность a1­антитрипсина, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, гипотиреоз [2, 10, 14–17].

Макроскопически в большинстве случаев ГЦК представляет собой мягкую опухоль, иногда с очагами некроза или кровоизлияния в центре [2, 18]. Согласно классификации Эггеля выделяют три макроскопических типа ГЦК: узловой, массивный и диффузный [19, 20]. Несмотря на широкое распространение классификации Эггеля, она малоприменима в хирургической практике, поскольку большинство оперативных вмешательств по поводу ГЦК выполняется при узловом типе [20, 21]. Поэтому Японской группой изучения рака печени предложена субклассификация узлового типа ГЦК. Согласно ей выделяют простой узловой тип, узловой тип с внеузловым ростом и сливной мультиузловой тип. Продемонстрировано, что при простом узловом типе ГЦК прогноз заболевания значительно лучше, чем при двух других типах [21, 23].

Для гистологической оценки опухоли наиболее часто используют классификацию ВОЗ. Согласно ей выделяют четыре типа ГЦК: высоко­, умеренно­, низко­ и недифференцированный [20]. Выделяют следующие основные гистологические типы роста ГЦК: трабекулярный, псевдожелезистый и солидный [1, 20]. Также имеют место редкие гистологические варианты ГЦК: светлоклеточная, комбинированная с холангиокарциномой, саркоматозная, скиррозная, фиброламеллярная и ГЦК с лимфоцитарной инфильтрацией [1, 5, 20].

В ходе увеличения размеров ГЦК практически всегда происходит ее дедифференцирование [24]. В опухоли появляются клоны клеток с умеренной или низкой степенью дифференцировки и более высокой скоростью пролиферации, которые замещают изначально высокодифференцированную ткань [24]. При диаметре > 3 см в подавляющем большинстве случаев ГЦК является умеренно­ или низкодифференцированной [20].

ГЦК является агрессивной, рано метастазирующей опухолью. Даже при размерах ГЦК 2–3 см микрометастазы в окружающую паренхиму печени выявляются в 19–36 % случаев [23, 25]. Фактором, обусловливающим внутрипеченочное метастазирование ГЦК, является ее ангиоархитектоника. Поскольку ветви воротной вены (ВВ) являются эфферентными сосудами для ГЦК, различные зоны печеночной паренхимы становятся дренажными для опухоли и опухолевые микросателлиты заносятся в них по ходу портального кровотока [25–27]. Также преимущественное возникновение метастазов ГЦК в печени в сравнении с другими органами связывается с наличием в печеночной паренхиме благоприятного для опухолевых клеток микроокружения [28]. Лимфогенное метастазирование не является типичным для ГЦК. Интраоперационно метастазы в лимфатические узлы выявляются у 1,7–7,45 % больных [29, 30].

Кровоснабжение ГЦК в ранней и распространенной стадиях значительно отличается. Ранняя ГЦК (морфологически нечеткий узловой тип) кровоснабжается подобно нормальной печеночной паренхиме, из ветвей воротной вены и печеночной артерии [20, 31]. Отток крови от нее происходит в ветви печеночных вен [20]. При прогрессировании ГЦК ее ангиоархитектоника перестраивается. Кровоснабжение распространенной ГЦК происходит исключительно из бассейна печеночной артерии [20, 31]. Тонкостенные печеночные вены в пределах капсулы быстрорастущей опухоли быстро разрушаются [20]. В таких условиях пограничные ГЦК ветви воротной вены становятся сосудами оттока, что подтверждается как морфологическими, так и ангиографическими исследованиями [20, 25, 27]. Отрицательными последствиями реверсивного портального кровотока от опухоли являются внутрипеченочное метастазирование ГЦК и частое возникновение опухолевого тромбоза воротной вены [20]. При диаметре ГЦК > 5 см инвазия ветвей воротной вены встречается более чем в половине случаев [32]. При инвазии ГЦК в крупные ветви печеночных вен также возможен их опухолевый тромбоз с распространением в нижнюю полую вену [33].

Лечение ГЦК является сложной терапевтической задачей. В связи с резистентностью опухоли к системной химиотерапии только радикальные резекционные вмешательства могут предоставить больным шанс на долговременную выживаемость [34–36]. Совершенствование хирургической техники и периоперационной интенсивной терапии позволило значительно снизить риск послеоперационных осложнений и летальность [37]. В современных хирургических гепатологических центрах смертность после стандартных резекций печени по поводу ГЦК не превышает 10 %, а отдаленная 5­летняя выживаемость больных достигает 40–50 % [35, 38, 39]. Однако вследствие значительной распространенности опухолевого процесса, наличия отдаленных метастазов и опухолевой инвазии магистральных сосудов брюшной полости резекции печени выполнимы только у 30 % больных [38, 39].

Опухолевая инвазия воротной вены является типичным осложнением ГЦК и встречается в двух формах — в виде опухолевого тромбоза и прямого прорастания опухолью стенки сосуда. Опухолевый тромбоз ВВ является специфической особенностью ГЦК, которая не характерна для других типов опухолей печени, как первичных, так и метастатических [40, 41]. Возникновение тромбоза воротной вены приводит к ухудшению функционирования печеночной паренхимы, развитию синдрома портальной гипертензии, асцита, разрыву варикозных вен пищевода, массивному внутрипеченочному метастазированию (рис. 1) и в результате — к ранней гибели больных [1]. Если медиана выживаемости при ГЦК без макроваскулярной инвазии составляет 24,4 мес., то при ГЦК, осложненной тромбозом ВВ, — только 2,7 мес. Любая форма опухолевого поражения ВВ при ГЦК, по материалам большинства современных руководств и публикаций, является противопоказанием к радикальному хирургическому лечению [40, 41]. В то же время тромбоз ветвей воротной вены 1­го порядка или ее конфлюэнса в отсутствие локального или отдаленного метастазирования имеет место в 4,6–15,5 % случаев, и эти больным потенциально можно выполнить радикальное вмешательство [37, 42].

Очевидная неэффективность консервативных методов лечения и крайне плохой прогноз заболевания при ГЦК с инвазией воротной и нижней полой вен обусловливают высокую актуальность проблемы и диктуют необходимость проведения дальнейших изысканий в данной области.

Целью данного исследования был анализ результатов хирургического лечения больных гепатоцеллюлярной карциномой с опухолевой инвазией воротной и нижней полой вен.

Материал и методы

В исследование включены 84 больных с ГЦК, которым в период с января 2003 г. по декабрь 2012 г. выполнены радикальные резекции печени (табл. 1). Пациенты с опухолевым поражением ствола, бифуркации или долевых ветвей ВВ 1­го порядка (22 чел.) составили основную группу. У 16 больных имел место опухолевый тромбоз ВВ, у 6 — прямая инвазия ГЦК в ВВ. Для оценки распространенности опухолевой инвазии ВВ мы использовали классификацию Shi (2007) (табл. 2) [43]. Группа сравнения состояла из 62 больных с опухолевым поражением ветвей ВВ 2–5­го порядка.

Исследование носило проспективный характер. Больные ГЦК включались в исследование при удовлетворении следующим критериям:

а) функциональный класс А по Child­Pugh;

б) ICG R15 < 30 %;

в) объем остающейся части печеночной паренхимы более 30 %;

г) уровень аланин­ и аспартатаминотрансферазы ≤ 100 МЕ.

Больные с отдаленными метастазами, метастазами в лимфоузлы и инвазией опухоли в желчевыводящие пути из исследования были исключены.

Диагноз ГЦК до операции устанавливался на основании данных компьютерной томографии (КТ) с трехфазным контрастированием и подтверждался послеоперационным гистологическим исследованием. Дооперационная биопсия опухоли рутинно не выполнялась. Диагноз опухолевой инвазии воротной вены и нижней полой вены устанавливался до 2008 г. на основании данных целиакомезентерикопортографии и каваграфии. После 2008 г., в связи с внедрением в нашем институте современной мультидетекторной спиральной компьютерной томографии с 2D­ и 3D­моделированием (рис. 2), необходимость в выполнении инвазивных ангиографических исследований отпала. В послеоперационном периоде контроль проходимости магистральных сосудов брюшной полости осуществляли при помощи допплеровского УЗ­исследования на 1­е, 3­и и 7­е сутки после операции. Функциональное состояние паренхимы печени до операции оценивали при помощи теста клиренса индоцианина зеленого (ICG R15).

В послеоперационном периоде пациенты каждый квартал проходили УЗИ органов брюшной полости (ОБП) и исследование уровня a­фетопротеина, каждое полугодие — КТ ОБП и органов грудной клетки в условиях клиники.

Сравнительную оценку результатов исследования проводили между тремя группами больных с использованием ПО MS Exсel 2008. Отдаленную актуариальную выживаемость вычисляли по методу Каплана — Мейера.

Хирургическая техника. В группе сравнения выполнялись анатомические резекции печени по известным принципам. Хирургическая техника оперативных вмешательств в основной группе имела ряд особенностей.

Резекция воротной вены и портопластика. Во время диссекции гепатодуоденальной связки ствол воротной вены выделяли из окружающих тканей максимально в проксимальном направлении до конфлюэнса верхней брыжеечной и селезеночной вен. Во избежание фрагментации тромбов воротной вены с последующей их дислокацией и диссеминацией выделение элементов печеночно­двенадцатиперстной связки выполняли деликатно. Трансфиссурально выделяли конфлюэнс общего печеночного протока, желчные протоки удаляемой части печени лигировали и пересекали. После этого появлялась возможность доступа к конфлюэнсу ВВ и ветви ВВ остающейся части печени, лежащей дистально по отношению к тромбу. После внутривенного введения 500 мг гидрокортизона одновременно отжимали ствол и контралатеральную ветвь воротной вены, затем вскрывали просвет воротной вены для идентификации распространенности опухолевого тромба (рис. 3). Воротную вену пересекали выше и ниже уровня распространения тромба, препарат удаляли. При распространении опухолевого тромба в ветви ВВ остающейся части печени выполняли тромбэктомию из них (рис. 4). В 20 случаях портопластику осуществляли на сохраненном артериальном кровотоке в остающейся части печени. В 2 случаях в связи с небольшой длиной ветви ВВ остающейся части печени и отсутствием возможности взять ее в зажим портопластику выполняли на фоне полного выключения печени из кровотока (рис. 5). Поскольку портальные ветви, кровоснабжающие хвостатую долю печени, берут начало от ствола ВВ или ее конфлюэнса, при опухолевом поражении этих участков ВВ тотальная каудальная лобэктомия являлась обязательным элементом оперативного вмешательства. При прямой инвазии ГЦК в конфлюэнс ВВ оперативное вмешательство производили по тем же принципам.

Способы восстановления портального тракта. В основной группе больных в зависимости от протяженности опухолевой инвазии нами использовались следующие варианты резекции ВВ и портопластики (табл. 3): резекция конфлюэнса с анастомозом «конец в конец» (рис. 5), клинообразное иссечение стенки ВВ с последующим поперечным швом, иссечение стенки ВВ с аутовенозной пластикой сегментом овариальной вены.

Результаты и обсуждение

У больных основной группы выполнены 14 обширных и 8 расширенных резекций печени в сочетании с резекцией конфлюэнса ВВ (табл. 4). Из предложенных вариантов восстановления портального тракта наиболее часто (17 случаев) использовалась портопластика анастомозом «конец в конец» (табл. 3). У больных группы сравнения выполнены 42 обширных (больше 3 сегментов), 14 расширенных (более 5 сегментов) резекций и 6 резекций двух сегментов печени (табл. 4).

В основной группе средняя продолжительность операции составила 380 мин, время суммарной ишемии печени — 60 мин, интраоперационная кровопотеря — 1920 мл. Среднее время, необходимое для резекции и реконструкции ВВ, составило 22 мин. В группе сравнения средняя продолжительность операции составила 310 мин, время суммарной ишемии печени — 52 мин, интраоперационная кровопотеря — 1560 мл. Увеличение объема кровопотери в основной группе по отношению к группе сравнения мы связываем с наличием у больных с опухолевым поражением ВВ синдрома портальной гипертензии, а также с повышенной кровоточивостью вследствие худшего функционального состояния печени. Средняя продолжительность пребывания больного в стационаре была дольше у больных основной группы (25 суток) по отношению к группе сравнения (13 суток).

Характер и количество послеоперационных осложнений представлены в таблице 5. Достоверно более часто в основной группе встречался синдром малой печени, что объясняется большим количеством обширных и расширенных резекций печени. Послеоперационная летальность была незначительно выше в основной группе по отношению к группе сравнения. В группе сравнения умерло 5 больных (2 — инфаркт миокарда, 1 — геморрагический инсульт, 1 — перфорация острых язв толстой кишки, 1 — полиорганная недостаточность). В основной группе умерло 2 больных (1 — тромбоз ВВ, 1 — сепсис). Тромбоз ВВ после портопластики имел место в одном случае и привел к распространенному некрозу печеночной паренхимы и смерти больного.

У больных основной группы опухоль соответствовала Т3b по классификации TNM в 18 случаях (81,8 %), T4 (прорастание висцеральной брюшины) — в 4 (18,1 %) случаях, в группе сравнения в 11 (17,7 %) случаях опухоль соответствовала Т2, в 45 (72,6 %) случаях — Т3а (несколько очагов более 5 см) и в 6 (9,7 %) случаях — Т4 (прорастание висцеральной брюшины). Наличие капсулы у опухоли отмечено в 17 (77,3 %) случаях в основной группе и в 39 (62,9 %) в контрольной группе. Инвазия опухолевого тромба в стенку ВВ выявлена у всех больных основной группы (рис. 6). Таким образом, онкологическая стадийная характеристика опухоли больных контрольной группы была значительно лучше (меньшая распространенность и инвазия опухоли).

Общая выживаемость в течение 12 и 36 мес. в группе сравнения была большей по сравнению с больными, которым выполнялись резекция и пластика ВВ, и составила 59 и 26 % соответственно (рис. 7). В группе больных с инвазией ВВ общая выживаемость в течение 1 года составила 43 % и 3 лет — 19 %. Также безрецидивная выживаемость в течение 12 и 36 мес. была выше у больных группы сравнения — соответственно 27,8 % (1 год) и 8,2 % (3 года) (рис. 8). У больных с инвазией ВВ она составила 19 % (1 год) и 4,8 % (3 года) соответственно.

Еще до недавнего времени наличие опухолевой инвазии магистральных венозных сосудов брюшной полости при ГЦК считалось абсолютным противопоказанием к радикальному оперативному вмешательству. Авторы, имевшие начальный опыт комбинированных операций — резекций печени с сосудистыми резекциями, отметили, что данные вмешательства сопровождаются высоким хирургическим риском и летальностью. Неудовлетворенность выживаемостью в отдаленном периоде явилась стимулом к поиску новых путей улучшения результатов лечения ГЦК, инвазирующей магистральные венозные сосуды. В нашем центре принята агрессивная хирургическая тактика лечения данной категории больных. В связи с выполнением в нашем центре ортотопической трансплантации печени от живого родственного донора нами накоплены необходимые навыки оперативных вмешательств на ВВ. Благодаря использованию трансплантационных технологий нам удалось сократить время оперативного вмешательства и минимизировать риски, связанные с сосудистым этапом оперативного вмешательства. Летальность в группах больных с пластикой ВВ лишь несколько превышала таковую в группе сравнения. Мы связываем данный факт в первую очередь не с резекцией и пластикой сосудов, а с большим числом обширных и расширенных резекций печени по сравнению с контрольной группой.

Учитывая большую распространенность опухолевого процесса в основной группе, отдаленная общая и безрецидивная выживаемость была прогнозируемо ниже, чем в группе сравнения. Однако принимая во внимание, что продолжительность жизни неоперированных больных ГЦК с инвазией ВВ редко превышает 2–3 мес., достигнутый уровень отдаленной выживаемости мы считаем приемлемым.

Таким образом, агрессивная хирургическая тактика при гепатоцеллюлярной карциноме с опухолевой инвазией ВВ обеспечивает максимальную радикальность оперативного вмешательства при приемлемом количестве послеоперационных осложнений, позволяет значимо увеличить отдаленную выживаемость больных.