Журнал «» 3 (29) 2013

Актуальность

Кардиоваскулярные заболевания являются одной из основных причин смерти и потери трудоспособности населения практически всех стран мира. В Украине сердечно­сосудистые заболевания (ССЗ) также занимают первое место в структуре болезней, приводящих к смерти и нетрудоспособности населения. По данным Министерства здравоохранения Украины, в 2010 году удельный вес ССЗ в структуре общей заболеваемости составил 30,63 %, а смертность — 66,6 %. Наиболее распространенной патологией в Украине является ишемическая болезнь сердца (ИБС). За последние 10 лет в Украине наблюдается рост данной нозологии, несмотря на проводимые лечебно­профилактические мероприятия [1–3]. По данным официальной статистики, в Украине в 2010 г. зарегистрировано 8 843 165 больных с ИБС, а смертность от этого заболевания составила 687,3 на 100 тыс. населения [1].

Столь большая распространенность данной нозологии требует особого внимания как врачей, так и исследователей. В Украине существуют стандарты курации пациентов с ИБС, в которые включены основные принципы диагностики и лечения, основанные на базе доказательной медицины. Согласно данным рекомендациям, лечение проводится с учетом не только улучшения симптоматики, но и, что не менее важно, с учетом прогноза течения заболевания. Лекарственные средства (ЛС), влияющие на течение болезни, относятся к препаратам первой линии. На сегодня известно только четыре группы препаратов, которые влияют на течение ишемической болезни сердца. К ним относятся антитромбоцитарные препараты (ацетилсалициловая кислота (АСК)), статины, блокаторы бета­адренорецепторов и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Второй очень важный вопрос, с которым сталкиваются врачи, — это развитие нежелательных реакций (НР) при применении различных лекарственных средств. Особенно остро проблема безопасности проводимой терапии стоит при лечении кардиоваскулярных заболеваний, так как применение практически всех препаратов длительное, порой постоянное, и только дозы ЛС могут изменяться. Краеугольным камнем является применение антитромбоцитарных препаратов, длительный прием которых сопряжен с развитием некоторых НР. Но, учитывая их огромную роль в профилактике развития грозных осложнений, необходимость назначения данного класса препаратов не вызывает сомнения. Их эффективность как в первичной, так и во вторичной профилактике доказана в ряде исследований.

Данные крупнейшего метаанализа рандомизированных клинических исследований Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002), в которых принимали участие 135 тысяч пациентов с высоким риском развития кардиоваскулярных осложнений, показали, что назначение ацетилсалициловой кислоты позволяет снизить риск развития серьезных сердечно­сосудистых событий (нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) + нефатальный инсульт + смертность от сердечно­сосудистых заболеваний) примерно на 25 %.

В 2006 году J. Berger совместно с коллегами провели метаанализ 6 рандомизированных исследований, в которых изучалась эффективность АСК у 9853 больных со стабильными формами сердечно­сосудистых заболеваний и у пациентов, перенесших инфаркт миокарда или инсульт/транзиторную ишемическую атаку. Применение АСК у данной категории пациентов снизило риск нефатального инфаркта миокарда на 26 %, инсульта — на 25 % и смерти от любых причин — на 13 % [4].

Еще один метаанализ Antithrombotic Trialist’ Collaboration (7 рандомизированных исследований, в которых принимали участие около 3 тысяч пациентов со стабильной стенокардией) продемонстрировал, что назначение АСК сопровождается снижением риска развития сердечно­сосудистых событий, таких как ИМ + инсульт + сердечно­сосудистая смертность, на 33 %. Назначение АСК в течение длительного времени после перенесенного ИМ снижает частоту нефатального инсульта на 42 %, смертность — на 31 %, частоту повторного нефатального ИМ — на 31 %. На основании полученных данных был сделан вывод, что все пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе должны получать АСК в дозе 75–150 мг/сут. Также, согласно анализу результатов 4 рандомизированных исследований (Antithrombotic Trialists’ Collaboration), назначение АСК пациентам с фибрилляцией предсердий приводило к снижению риска серьезных сердечно­сосудистых событий (нефатальный ИМ + нефатальный инсульт + смертность от сердечно­сосудистых причин) на 24 % [5].

В 2009 г. завершен очередной этап работы Antithrombotic Trialists’ Collaboration по изучению эффективности и безопасности АСК в первичной и вторичной профилактике сердечно­сосудистых осложнений [5]. Были проанализированы данные исследований 17 тыс. больных высокого риска. Прием АСК приводил к абсолютному снижению риска сосудистых осложнений (6,7 % на фоне АСК и 8,2 % без АСК за год наблюдения, р < 0,0001), включая все инсульты и коронарные события. Так, назначение АСК позволяет предотвратить 5 нефатальных инсультов на каждые 1000 леченых пациентов, а также 18 повторных нефатальных ИМ, 14 смертей от сердечно­сосудистых причин [6]. А назначение АСК пациентам с нестабильной стенокардией сопровождается высокодостоверным (p < 0,0001) снижением риска серьезных сердечно­сосудистых осложнений на 46 % (метаанализ Antithrombotic Trialists’ Collaboration). В метаанализ включены результаты 12 рандомизированных исследований, в которых принимали участие более 5 тысяч пациентов с нестабильной стенокардией.

Очень интересные данные были получены при изучении эффективности АСК у пациентов после проведения коронарной ангиопластики. У больных, получавших АСК, риск серьезных сердечно­сосудистых осложнений снизился на 53 % (p < 0,0001) (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002).

В метаанализе Antithrombotic Trialists’ Collaboration, в который были включены данные 7 исследований (около 1600 пациентов), снижение риска у больных после операций на клапанах сердца на фоне применения АСК составило 45 %.

В исследовании HOT (18 790 пациентов с артериальной гипертензией) применение АСК в дозе 75 мг снизило частоту возникновения сердечно­сосудистых событий на 15 %, а частоту развития инфаркта миокарда — на 36 % [7].

В Swedish Aspirin Low­Dose Trial малые дозы АСК (75 мг/сут), применяемые у больных, перенесших некардиоэмболический инсульт и транзиторную ишемическую атаку (1360 пациентов), привели к снижению риска развития инсульта и смерти от любых причин на 18 % (р < 0,02). Целесообразность длительного применения малых доз АСК доказана в большом количестве исследований.

В 2011 году группа европейских ученых представила результаты исследования по изучению последствий прекращения лечения ацетилсалициловой кислотой. В исследование были включены пациенты в возрасте 50–84 лет, которые получали лечение ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–300 мг/день для профилактики вторичных сердечно­сосудистых осложнений. После прекращения терапии за пациентами наблюдали в среднем 3,2 года и фиксировали все случаи нефатального инфаркта миокарда или смерти от ишемической болезни сердца.

В результате исследования было обнаружено, что через 31–180 дней после прекращения приема ацетилсалициловой кислоты достоверно увеличивался комбинированный риск развития нефатального инфаркта миокарда и смерти от ишемической болезни сердца (относительный риск (ОР) 1,43; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,12–1,84) и изолированный риск развития нефатального инфаркта миокарда (ОР 1,63; 95% ДИ 1,23–2,14). Было подсчитано, что после прекращения терапии на каждую 1000 пациентов в течение 1 года приходилось примерно на 4 нефатальных инфаркта мио­карда больше по сравнению с пациентами, которые продолжали терапию [8].

Таким образом, назначение низких (75–150 мг) доз ацетилсалициловой кислоты при отсутствии противопоказаний рассматривается в настоящее время как обязательная составляющая лечения пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями.

Но вопрос безопасности применения любого препарата столь же важен, как и вопрос эффективности. Частота побочных эффектов имеет прямую корреляцию с дозой препарата. Долгое время изучали возможность использования более низких доз АСК. Оказалось, что более низкие дозы АСК являются высокоэффективными. Согласно данным метаанализа Antithrombotic Trialists’ Collaboration, снижение риска сердечно­сосудистых осложнений при приеме ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах (500–1500 мг) составило 19 %, в средних дозах (160–325 мг) — 26 %, а в низких дозах (75–150 мг) — 32 %.

Но все же даже низкие дозы АСК приводят к ряду побочных эффектов, требующих внимания врачей. Наибольшую опасность представляют церебральные (геморрагический инсульт или внутричерепные кровоизлияния) и желудочно­кишечные кровотечения, однако данные осложнения достаточно редки (менее 1 %) [9].

Одними из наиболее распространенных осложнений являются поражения желудочно­кишечного тракта (ЖКТ) (эрозивно­язвенные поражения и диспептические симптомы). Эти осложнения обусловлены угнетением функции простагландинов, в результате чего уменьшается секреция слизи и бикарбонатов, ухудшается кровоток в слизистой оболочке желудка (СОЖ) и снижается пролиферация эпителиоцитов. Снижение синтеза простагландинов — основная, но не единственная причина гастропатии. Как дополнительные факторы риска возникновения осложнений со стороны ЖКТ рассматривают активизацию перекисного окисления липидов и индукцию апоптоза эпителиоцитов. На сегодня клиницисты выделяют ряд состояний, которые и являются предикторами поражения СОЖ.

К факторам риска возникновения гастропатий относят:

— возраст > 60 лет;

— язвенную болезнь в анамнезе;

— одновременный прием нескольких нестероидных противовоспалительных средств (НПВС);

— совместное применение с глюкокортикои­дами;

— сочетание с антикоагулянтами;

— длительный прием НПВС;

— наличие Helicobacter pylori;

— диспепсию при приеме НПВС в анамнезе;

— выраженную почечную и/или печеночную недостаточность;

— повышенную чувствительность к НПВС;

— тяжелую сердечную недостаточность в стадии декомпенсации.

С учетом высокой клинической значимости АСК, частоты ее применения разрабатываются схемы лечения, уменьшающие количество побочных эффектов. Так, Американское общество гастроэнтерологов (American College of Gastroenterology) в 2009 году издало специальное руководство по предотвращению гастропатии, вызванной применением НПВС.

Пациенты были распределены на группы по степени риска токсического воздействия НПВС на желудочно­кишечный тракт.

1. Пациенты с высоким риском развития гастропатий: больные, у которых в анамнезе была осложненная язвенная болезнь или имеется несколько (два и более) из приведенных факторов риска.

2. Пациенты с умеренным риском развития гастропатий: больные, у которых в анамнезе была неосложненная язвенная болезнь, возраст старше 65 лет, большие дозы принимаемых НПВС, а также одновременный прием ацетилсалициловой кислоты вместе с кортикостероидами или антикоагулянтами.

3. Пациенты с низким риском развития гастропатий: больные, у которых на момент приема НПВС отсутствуют все вышеперечисленные факторы риска.

Назначение АСК считается оправданным, когда очень тщательно взвешены риск и польза. При высокой степени риска возникновения осложнений препарат следует отменить. Но это бывает крайне редко. Если риск менее выражен, для нивелирования нежелательных реакций в дополнение к АСК назначают блокаторы протоновой помпы.

Очень важен вопрос о роли H.pylori в потенцировании кровотечений и желудочно­кишечных кровотечений при приеме АСК. Это объясняется тем, что и H.pylori, и прием любых НПВС являются двумя разными факторами риска повреждения гастродуоденальной слизистой оболочки.

О необходимости проведения эрадикационной терапии H.pylori при приеме АСК говорится в Маастрихтском консенсусе III. Основное положение: при необходимости длительного приема АСК и при наличии кровотечения в анамнезе следует проводить тест для определения инфекции H.pylori и при положительном результате назначать антихеликобактерное лечение.

Но все же и сегодня вопрос о безопасности длительного применения АСК остается актуальным, хотя и решается не первое десятилетие. Одним из ключевых факторов решения проблемы снижения побочных эффектов явилась разработка быстрорастворимых форм препарата в энтеросолюбильной оболочке, что в значительной мере снижает вероятность развития серьезных побочных реакций в пищеварительном тракте. Вторым направлением явилось соединение ацетилсалициловой кислоты с гидроокисью магния. Основанием для этого явилось то, что гидроокись магния как невсасывающийся антацид адсорбирует соляную кислоту и снижает протеолитическую активность желудочного сока. Результаты ряда исследований доказали, что гидроокись магния не оказывает влияния на всасываемость собственно АСК. Таким образом, достигается эффективность и безопасность препарата. Но врачу необходимо помнить, что длительный прием магнийсодержащих молекул может усиливать двигательную функцию кишечника или быть причиной брадикардии.

На сегодня оба подхода к уменьшению риска возникновения гастропатий широко используются в клинической практике. Несмотря на длительное применение АСК в энтеросолюбильной оболочке и в комбинации с гидроокисью магния, еще мало работ, посвященных прямому сравнению безопасности этих двух форм АСК.

Цель. Учитывая интерес к данной проблеме, нами было произведено прямое сравнение препарата Полокард (АСК в энтеросолюбильной оболочке) и комбинированного препарата АСК и гидроксида магния.

Материалы и методы

Нами обследовано 48 пациентов с ишемической болезнью сердца (стабильной стенокардией), мужчины в возрасте 45,2 ± 1,8 года, которым была назначена дезагрегантная терапия. Препаратами выбора были Полокард (1­я группа — 23 пациента) и комбинированный препарат АСК и гидроксида магния (2­я группа — 25 человек). Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту и по наличию сопутствующей патологии. Больные, имеющие жалобы со стороны желудочно­кишечного тракта, в исследование не включались. До включения в исследование и на протяжении всего периода наблюдения пациенты не принимали нестероидные противовоспалительные препараты или глюкокортикоиды. Назначение дезагрегантной терапии было первичным.

Результаты

При первичном осмотре и через 4 недели приема препаратов обращали внимание на наличие жалоб со стороны ЖКТ и отсутствие каких­либо симптомов при пальпации живота. Обязательно в начале лечения и через 4 недели всем пациентам производили фиброгастродуоденоскопию (ФГДС). В исследование включали пациентов, у который при первичной ФГДС слизистая желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) была бледно­розовая, перистальтика по всем стенкам была равномерной, луковица ДПК не изменена и отсутствовали рефлюксы.

После 4­недельного курса терапии пациенты были осмотрены терапевтом и была произведена ФГДС. При наличии болевого симптома в эпигастрии его оценивали по балльной шкале (0 — отсутствие болевого симптома, 1 — боль слабо выраженная, 2 — боль средней интенсивности, 3 — сильная боль).

При повторном осмотре через 4 недели диспептический синдром отмечался у 10 пациентов (43,4 %), принимавших Полокард, и у 14 больных (56 %), которым был назначен комбинированный препарат АСК и гидроксида магния. Структура диспептического синдрома представлена в табл. 1.

Интенсивность болевого синдрома после 4­недельного курса терапии была различна в обеих группах (рис. 1).

Так, при приеме комбинированного препарата АСК и гидроксида магния на сильную боль предъявляли жалобы 5 пациентов (20 %), боль средней интенсивности возникла у 1 больного (4 %) и 1 больного (4 %) беспокоила выраженная боль во время повторного осмотра. На фоне лечения Полокардом боль слабой интенсивности отмечалась у 4 пациентов (17,4 %) и 1 больного (4,3 %) беспокоила боль средней интенсивности. Жалоб на выраженный болевой синдром за весь период наблюдения в группе Полокарда не было.

При проведении фиброгастродуоденоскопии гиперемия слизистой оболочки желудка была выявлена у 6 (26 %) больных на фоне лечения Полокардом и у 12 пациентов (48 %), получавших в качестве дезагрегантной терапии комбинированный препарат АСК и гидроксида магния. Эрозии были диагностированы у 4 пациентов (17,4 %), принимавших Полокард, и у 7 пациентов (28 %), получавших комбинированный препарат АСК и гидроксида магния (рис. 2).

Обсуждение

В результате изучения безопасности 4­недельного курса различных дезагрегантов — Полокарда (АСК в энтеросолюбильной оболочке) и комбинированного препарата АСК и гидроксида магния были сделаны выводы: оба препарата вызывают нежелательные реакции, которые клинически проявляются различными симптомами диспепсии и изменением структуры слизистой оболочки желудка, выявляемыми при ФГДС. Однако на фоне приема Полокарда количество пациентов, предъявляющих жалобы на тошноту, изжогу и боль в эпигастрии, было меньше, чем в группе больных, получавших комбинированный препарат АСК и гидроксида магния. Более того, степень выраженности болевого синдрома была большей при приеме комбинированного препарата АСК и гидроксида магния. Клинические данные подтверждены результатами ФГДС. Так, на фоне приема комбинированного препарата АСК и гидроксида магния гиперемия слизистой оболочки желудка была выявлена у 48 % пациентов, а эрозии диагностированы у 28 % пациентов против 26 и 17,4 % соответственно в группе Полокарда. Очевидно, соединение активного вещества с гидроксидом магния не достигает степени безопасности препарата в энтеросолюбильной оболочке.

Выводы

Длительное применение ацетилсалициловой кислоты в энтеросолюбильной оболочке (Полокард) вызывало меньшее число гастропатий, чем применение комбинации АСК с гидроксидом магния. Следовательно, Полокард является препаратом первого выбора при применении у пациентов с кардиоваскулярной патологией.