Журнал «» 3 (29) 2013

Введение

Автономная нервная система (АНС) осуществляет важный координационный контроль над циклическими процессами в организме человека [8, 12]. Длительное повышение активности одного из отделов АНС (симпатического или парасимпатического) вследствие различных провоцирующих факторов ассоциируется с формированием синдрома вегетативной дисфункции. Гиперсимпатикотония является ведущим патогенетическим фактором инициации и прогрессирования двух наиболее распространенных заболеваний — гипертонической болезни (ГБ) и ожирения (ОЖ) [1, 3, 11]. Эффекты симпатической гиперактивации реализуются вследствие положительного хронотропного и инотропного воздействия на миокард, увеличения периферического сосудистого сопротивления и задержки жидкости в организме [12, 13]. Данных, касающихся оценки прогностической значимости гиперсимпатикотонии у больных осложненной и неосложненной ГБ в сочетании с ОЖ, накоплено недостаточно. Определенную сложность в этом представляет отсутствие единого диагностичекого алгоритма оценки степени активности симпатической нервной системы (СНС). Тем не менее экспериментальное и клиническое изучение различных компонентов СНС как потенциальных объектов терапевтического воздействия при ГБ в настоящее время активно проводится во всем мире.

Целью исследования явилось определение прогностической значимости гиперсимпатикотонии у больных гипертонической болезнью III стадии с последствиями инфаркта мозга (ИМ) и ожирением.

Материал и методы исследования

Обследовано 120 больных (76 мужчин, 44 женщины) с диагнозом «гипертоническая болезнь ІІІ стадии», перенесших ИМ давностью более 12 месяцев. Средний возраст пациентов составил 59,0 ± 0,9 года. Наличие и степень ожирения определяли на основании расчета индекса массы тела (ИМТ) [4]. Контрольную группу составили 20 клинически здоровых лиц (12 мужчин, 8 женщин) в возрасте 54,0 ± 3,8 года, не имеющих в анамнезе артериальной гипертензии и цереброваскулярных заболеваний. По гендерному составу, возрасту, частоте курения группы обследуемых лиц были сопоставимы. Уровни медиаторов СНС в плазме крови определяли иммуноферментным методом (ИФА) с помощью наборов IBL (Германия) — для норадреналина и Peninsula (Великобритания) — для определения нейропептида Y (NPY). Образцы крови для ИФА брали из локтевой вены, контралатеральной той руке, где измерялось АД, утром натощак до приема медикаментов, в состоянии покоя. На момент проведения исследования все обследованные лица либо не получали постоянной антигипертензивной терапии, либо она была отменена за 48 часов до включения больных в исследование. Плазму отделяли методом центрифугирования незамедлительно и замораживали при температуре –70 °С до момента проведения анализа. Уровень NPY определяли после его экстракции из плазмы с помощью картриджей SEP­COLUMN, содержащих 200 мг сорбента С18 (Peninsula).

В соответствии с целью исследования была создана первичная конечная клиническая точка, в качестве которой рассматривали все случаи смерти по любой причине, а также случаи нефатальных церебро­ и кардиоваскулярных событий (мозговой инсульт, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий). Период наблюдения составил 365 ± 10 дней от момента включения пациентов в исследование. В течение периода наблюдения все пациенты получали комплексную терапию согласно существующим рекомендациям [5].

Полученные результаты представляли в виде средней (M) и стандартной ошибки среднего (m) или 95% доверительного интервала (ДИ). Для выявления предикторов неблагоприятного течения ГБ использовали модель пропорциональных рисков Кокса. Чувствительность и специфичность предикторов определяли путем построения ROC­кривых. Внутри­ и межгрупповые различия оценивали с помощью двухвыборочного Т­теста или c²­теста в зависимости от вида данных в рамках программы StatPlus 2009. Статистически достоверными считали различия между показателями при отклонении нулевой гипотезы и уровне значимости p < 0,05 [2].

Результаты и их обсуждение

Анализ полученных значений симпатических маркеров показал, что достоверно более высокие значения плазменной концентрации норадреналина и NPY были выявлены у пациентов с ГБ III стадии, перенесших ИМ, по сравнению с нормотензивными лицами без цереброваскулярной патологии (табл. 1).

Неоднозначным оказалось распределение концентрации симпатических медиаторов в зависимости от индекса массы тела (табл. 2). Уровень норадреналина среди больных ГБ ІІІ стадии с последствиями инсульта был наивысшим у лиц с ИМТ ≥ 35 кг/м², достоверно превышая аналогичные значения у пациентов с меньшей массой тела.

Неожиданными оказались результаты определения концентрации NPY в плазме крови больных ГБ ІІІ стадии и с последствиями инсульта. Максимальные значения данного нейропептида регистрировались у больных с ИМТ ≤ 20 кг/м², достоверно превышая аналогичные показатели у лиц с ИМТ 20–34,99 кг/м². У больных ГБ ІІІ стадии с ИМТ ≥ 35 кг/м² плазменный уровень NPY был на 20 % (p < 0,05) ниже в сравнении с пациентами, имеющими ИМТ ≤ 20 кг/м². Наименьшие значения NPY у больных ГБ ІІІ стадии с последствиями инсульта определялись в подгруппе с ИМТ 30–34,99 кг/м².

Оценка выживаемости в группе исследуемых пациентов проводилась через один год от момента включения в исследование. За указанный период наблюдения зарегистрировано 9,16 % комбинированных конечных клинических точек. Кумулятивное выживание больных с ГБ и последствиями ИМ составило 90,8 %. Осложнения, приведшие к смерти, были зарегистрированы в 2,5 %. Частота возникновения всех инсультов составила 4,9 %; кардиальных осложнений — 4,16 %. При проведении ROC­анализа с последующим прогностическим моделированием по Коксу выявлено, что уровень нейропептида Y являлся независимым предиктором возникновения церебро­ и кардиоваскулярных осложнений у больных ГБ III стадии, перенесших ИМ (HR = 1,19; p < 0,05). Оптимальной точкой разделения на ROC­кривой, свыше которой значение NPY имело наиболее высокую прогностическую ценность относительно возникновения церебро­ и кардиоваскулярных событий, оказалась концентрация для NPY свыше 86 пг/мл. Площадь под кривой (AUC) составила 0,971; чувствительность анализа 90,9 %, специфичность — 85,7 % (p < 0,05). На рис. 1. представлены кривые выживаемости Каплана — Мейера в зависимости от плазменного уровня NPY.

При анализе выживаемости больных в зависимости от ИМТ (табл. 3) оказалось, что неблагоприятные клинические события отмечались у пациентов, имеющих ИМТ < 20 кг/м², и у лиц с ожирением ІІ–ІІІ степени (ИМТ ≥ 35 кг/м²) достоверно чаще в отличие от больных с нормальной и избыточной массой тела и ожирением первой степени.

Исходя из данных, представленных в табл. 2, можно предположить, что возможным патогенетическим механизмом, связанным с увеличением риска развития повторных инсультов и сердечно­сосудистых событий, было повышение плазменного уровня нейропептида Y. Полученные результаты отражают, несомненно, важную роль активации симпатической нервной системы в патогенезе осложненной ГБ, а также в регуляции метаболических процессов. Высокие концентрации норадреналина и особенно NPY у больных ГБ ІІІ стадии с последствиями ИМ характеризуют нарушение процесса секреции нейропептида структурами центральной нервной системы. Повышенная концентрация нейропептида Y на фоне относительно неизмененного уровня норадреналина у больных с ИМТ ≤ 20 кг/м² может являться патогенетическим обоснованием «парадокса ожирения», выявленного в ряде крупных международных исследований. Результаты исследования TEMPIS показали, что среди 4428 больных с инсультом (70 % ишемических) наибольший риск развития повторных событий и смерти был выявлен у пациентов с низкой массой тела, а ожирение, напротив, ассоциировалось с благоприятным клиническим прогнозом [10]. Нейропептид Y известен не только как симпатический медиатор, но и как один из центральных регуляторов метаболизма жировой ткани, увеличение экспрессии NPY было выявлено при различных стрессорных воздействиях, ожирении и анорексии [14]. Повышение концентрации симпатического нейропептида Y у пациентов с ИМТ ≤ 20 кг/м² и у больных с выраженным ожирением может косвенно отражать гиперадренергическое состояние, уровень стресса и преобладание катаболических реакций метаболизма у данного контингента лиц.

Таким образом, полученные в исследовании данные отображают высокий прогностический потенциал маркеров гиперсимпатикотонии для оценки риска развития церебро­ и кардиоваскулярных осложнений у пациентов высокого сердечно­сосудистого риска. Результаты согласуются с проведенными ранее исследованиями, в которых доминирование СНС (по данным анализа ВСР) ассоциировалось с высоким риском аритмий и ранних церебральных осложнений у больных с острым инсультом [7, 8]. Прогностическая значимость элевации плазменного уровня NPY ранее не изучалась у постинсультных пациентов с ГБ и ожирением. Полученные нами результаты высокой чувствительности и специфичности этого симпатического нейромедиатора позволяют предложить его определение для оценки риска развития осложнений у больных с ГБ ІІІ стадии и сопутствующим ожирением в клинической практике.

Выводы

1. Плазменное содержание нейропептида Y у больных гипертонической болезнью ІІІ стадии с последствиями инфаркта мозга и ожирением достоверно превышает аналогичные значения у нормотензивных лиц без цереброваскулярной патологии.

2. Гиперсимпатикотония является значимым патогенетическим фактором возникновения церебро­ и кардиоваскулярных осложнений у больных гипертонической болезнью ІІІ стадии.

3. Риск развития повторных инсультов и сердечно­сосудистых осложнений в течение одного года выше у больных гипертонической болезнью ІІІ стадии с индексом массы тела менее 20 кг/м² и более 35 кг/м².