Журнал «» 3 (29) 2013

17–19 апреля 2013 года в рамках Международного медицинского форума состоялись первые Викторовские чтения «Безопасность лекарственных средств и рацио­нальная фармакотерапия» в память о выдающемся украинском фармакологе Алексее Павловиче Викторове — Ученом, Педагоге и Человеке.

Инициатором их проведения стали общественная организация «Украинская ассоциация медицинского образования», АМО Украины, Международный благо­творительный фонд «Издательство «Сфера», газета «Новости медицины и фармации», Издательский дом «Заславский».

Торжественное открытие Викторовских чтений состоялось 17 апреля в 10.00 в секции «Безпека лікарських засобів і раціональна фармакотерапія в кардіології».

С приветственными словами выступили ученики и сотрудники А.П. Викторова — директор Департамента пострегистрационного надзора Государственного экспертного центра Матвеева Елена Валерьевна и директор Департамента рациональной фармакотерапии и сопровождения государственной формулярной системы Государственного экспертного центра МЗ Украины, заместитель председателя Центрального формулярного комитета МЗ Украины Думенко Татьяна Михайловна. Они поделились с присутствующими воспоминаниями об Алексее Павловиче, рассказали о его выдающихся заслугах перед отечественной фармакологией.

Научную часть конференции открыл доклад проф. Е.П. Свищенко (ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины») «Современная фармакотерапия артериальной гипертензии».

Сердечно­сосудистые заболевания являются главной причиной смертности в мире и Украине. По статистике, 13 % причин смертности в мире приходится на повышение артериального давления. По данным за 2012 г., в Украине 12,8 млн человек страдают данным заболеванием. В данной ситуации основным вопросом является выбор рациональной фармакотерапии артериальной гипертензии (АГ). На сегодняшний день самый широкий сегмент антигипертензивных препаратов составляют ингибиторы АПФ, в 2012 году их было продано 28,6 млн упаковок. Чуть меньше приходится на долю бета­блокаторов, антагонистов кальция, ди­уретиков. Еще меньше — блокаторов рецепторов ангиотензина­2 (БРА). Далее докладчик охарактеризовала преимущества и недостатки каждого класса препаратов.

Преимущества диуретиков — церебропротекторное действие, предупреждение развития сердечной недостаточности. Однако они оказывают негативное метаболическое влияние на обмен глюкозы, липидов, мочевой кислоты. В 2004 г. проводилось исследование, результаты которого показали, что существует прямое соотношение между повышением уровня мочевой кислоты и риском возникновения инфарктов, однако с инсультами такой зависимости не выявлено. Очевидно, потому, что в возникновении инсультов большее значение имеет уровень системного артериального давления, чем метаболические нарушения. Исследователи сделали вывод о том, что преимущества лечения хлорталидоном у лиц, у которых повышается уровень мочевой кислоты, утрачиваются. Мы можем избежать этого эффекта при помощи препаратов, которые выводят мочевую кислоту. Было проведено исследование LIFE, в котором показано, что у пациентов, которые получали атенолол + гидрохлортиазид, уровень мочевой кислоты значительно повысился. При назначении комбинации лозартана с гидрохлортиазидом повышение уровня мочевой кислоты отмечалось в 2,5 раза реже. Таким образом, можно сделать вывод, что лозартан при одновременном назначении с гидрохлордиазидом уменьшает количество мочевой кислоты в крови. Также, по данным украинского многоцентрового исследования, при одновременном назначении лозартана и гидрохлортиазида у людей с гиперурекимией уровень мочевой кислоты понижался, а при нормальных показателях оставался неизменным, что также говорит в пользу препарата.

Что касается бета­адреноблокаторов, то долгое время это были наиболее часто назначаемые препараты, особенно на Западе. Однако в 2003–2005 гг. появились сомнения относительно их эффективности. Они в меньшей мере, чем другие антигипертензивные препараты, снижают риск инсульта, имеют негативный метаболический эффект, в комбинации с диуретиками менее эффективны, чем комбинация амлодипина с периндоприлом, меньше защищают от поражения органы­мишени. Одно время велась дискуссия, стоит ли их вообще применять в лечении АГ, но на сегодняшний день это не вызывает споров. Бета­адреноблокаторы еще долго будут применяться в фармацевтической практике. Однако Британское общество гипертензии убрало их из перечня препаратов 1­й линии и рекомендует применять их только в комбинированной терапии.

Существуют прямые показания к их применению:

— признаки гиперсимпатикотонии, например тахикардия;

— ишемическая болезнь сердца, перенесенный инфаркт;

— сердечная недостаточность.

Что касается антагонистов кальция, из всех антигипертензивных препаратов они в наибольшей мере оказывают церебропротекторное действие, существенно уменьшают гипертрофию левого желудочка по сравнению с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), оказывают ярко выраженное антиатеросклеротическое действие, как показывает ультразвуковое исследование толщины интима­медии сонных артерий. На примере лерканидипина было достоверно показано, что увеличение толщины интима­медии сонных артерий значительно замедляется при использовании данного препарата.

Антагонисты кальция в наибольшей мере, чем другие классы препаратов, уменьшают вариабельность артериального давления, бета­блокаторы не уменьшают ее, диуретики только намечают тенденцию к уменьшению, и не существует доказательств со стороны ингибиторов АПФ. Это означает более благоприятный прогноз выживаемости больных с высокой вариабельностью АД при приеме антагонистов кальция.

Ингибиторы АПФ оказывают кардиопротекторное действие, особенно в случае ишемической болезни сердца, также обладают нефропротекторным и анти­атеросклеротическим эффектом. Этот класс препаратов доказанно уменьшает общую смертность. Исследования с применением периндоприла показывают, что при приеме данного препарата в составе терапии АГ смертность уменьшается на 10 %. Негативным побочным эффектом является кашель, причем у женщин он возникает в 2,5 раза чаще, чем у мужчин. В Японии и Китае при приеме данного класса препаратов отмечен рост случаев возникновения отека Квинке у тех пациентов, у которых возникал кашель.

Для БРА характерно церебропротекторное действие, уменьшение гипертрофии левого желудочка. Недавно было доказано влияние БРА на развитие сосудистой деменции, болезни Альцгеймера. В Бостонском исследовании (США), опубликованном в 2010 г., было проанализировано 800 000 историй болезни мужчин старше 65 лет с сердечно­сосудистыми заболеваниями. Были получены данные о том, что деменция значительно реже развивается у пациентов, которые получали БРА, в сравнении с группой, которая принимала иАПФ (лизиноприл), соответственно на 19 и на 24 % реже, чем у больных, которые не получали ни ингибиторы АПФ, ни БРА. В 2011 г. появилась статья британских ученых, которые проанализировали данные базы врачей общей практики за 10 лет (с 1997 по 2008 г). Было выявлено 91 197 больных, у которых за это время развилась сосудистая деменция, и 39 тыс. историй болезни пациентов, у которых деменция не развилась. Оказалось, что больные деменцией в 2 раза реже принимали БРА или иАПФ, чем те, у которых данное заболевание не возникло. И при этом наименьший риск был у тех, кто принимал БРА. Отмечалась большая взаимосвязь БРА с болезнью Альцгеймера, чем с сосудистой деменцией. Считается, что механизм воздействия БРА на снижение риска деменции состоит в угнетении образования бета­амилоида — вещества, которое замещает функциональные части нейронов и делает их нефункционирующими. Эти препараты не просто метаболически нейтральны, но могут и предот­вращать развитие сахарного диабета (СД). В исследовании с применением лозартана было доказано, что в группе терапии данным препаратом риск развития СД был меньше на 14 %.

Говоря об оптимальной схеме назначения антигипертензивных препаратов, следует упомянуть об исследовании, в котором приняли участие 600 больных с АГ с нарушенным суточным ритмом АД, в ходе которого изучался терапевтический эффект антигипертензивных препаратов в зависимости от того, в какое время суток они принимались пациентами. Было установлено, что показатели улучшались при приеме препаратов перед сном. Поэтому рекомендуется хотя бы один препарат из курса лечения принимать на ночь.

Профессор О.А. Яковлева (Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова) остановилась на современных аспектах фармакотерапии легочной гипертензии.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — это группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующим повышением легочного сосудистого сопротивления, которое приводит к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности (СН), преждевременной гибели пациентов.

Патогенетическими механизмами развития и прогрессирования ЛАГ являются вазоконстрикция, редукция легочного сосудистого русла, снижение эластичности легочных сосудов, облитерация легочных сосудов (тромбоз in situ, пролиферация гладкомышечных клеток). Ключевым медиатором в патогенезе ЛАГ является эндотелиальная дисфункция, которая приводит к пролиферации гладких мышц, сосудов, фиброзу, вазоконстрикции, гипертрофии сосудистых стенок, воспалительным процессам.

К сожалению, часто диагноз ЛАГ ставится поздно, поскольку начальные клинические симптомы ЛАГ не являются типичными. Это одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, усталость, ощущение сердцебиения, пресинкопальные и синкопальные состояния, боли в грудной клетке, отеки голеней и стоп, гепатомегалия, асцит. Обычно от появления данных симптомов до постановки диагноза проходит 2–3 года, а затем до развития сердечной недостаточности и смерти — 3–5 лет.

Вышеуказанное свидетельствует о важности ранней диагностики ЛАГ и раннего начала лечения. Пациентам проводится комплексное обследование, по результатам которого формируются прогностические и диагностические критерии — от маловероятной до весьма вероятной ЛАГ, которые учитывают скорость регургитации через трикуспидальный клапан (ТК) и давление в легочной артерии.

ЛАГ весьма вероятна при скорости регургитации через ТК > 3,4 м/с, САД ЛА > 50 мм рт.ст.

Для того чтобы прогнозировать ответ на лечение, используются острые лекарственные пробы с простагландином, который применяется в течение 30–40 мин, либо оксидом азота в течение 5 минут. Острая фармакологическая проба считается положительной при снижении среднего АД более чем на 10 мм рт.ст. до достижения абсолютного среднего АД ≤ 40 мм рт.ст.

Факторами, определяющими эффективность лечения, являются клиника правожелудочковой недостаточности (ПЖН), скорость прогрессирования, синкопе, функциональный класс СН, тест на 6­минутную ходьбу, кардиопульмональная нагрузка, уровень BNP в плазме, ЭхоКГ, гемодинамика. Прогноз определяется как хороший в случае, если клиника ПЖН не выражена, скорость прогрессирования медленная, отсутствует синкопе, в течение 6 минут пациент проходит > 500 м, при кардиопульмональной нагрузке пик О₂ > 15 мл/мин/кг,  уровень BNP в плазме в норме или ниже нормы, отсутствует перикардиальный выпот, TAPSE > 2 cм, RAP < 8 мм рт.ст. и СИ ≥ 2,5 л/мин/м².

В комплексном лечении ЛАГ применяются следующие группы препаратов: антикоагулянты и дезагреганты; кислородотерапия; антагонисты кальция; простаноиды; оксид азота и ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5; антагонисты рецепторов эндотелина; сердечные гликозиды, инотропные препараты; диуретики.

Среди антикоагулянтов препаратом выбора является варфарин. Стартовая доза — 2,5–5,0 мг, режим дозирования устанавливается на основании международного нормализованного отношения. У пациентов с идиопатической легочной гипертензией, системными заболеваниями соединительной ткани — 1,5–2,0 мг; при ТЭЛА — 2,0–3,0 мг. Полная доза препарата назначается один раз после вечернего приема пищи.

Антагонисты кальция показаны на ранних стадиях ЛГ, при СИ > 2,1 л/мин/м², сатурации венозной крови > 63 %, давлении в ПП < 10 мм рт.ст., положительном ответе на «острую» пробу (достоверное снижение давления в легочной артерии).

В случае, если вышеуказанные показатели изменились в худшую сторону, данные препараты применять неэффективно.

Успех лечения с применением антагонистов кальция отмечается только в 30–50 % случаев. Дозы зависят от среднего давления в легочной артерии, могут наращиваться до максимально переносимых.

Новое направление в лечении ЛАГ — простаноиды. Препараты обладают широким спектром действия, к их эффектам относятся вазодилатация, антитромботическая, антипролиферативная, противовоспалительная и антифибротическая активность. Данная группа препаратов может быть назначена, когда не показаны антагонисты кальция.

Также при лечении ЛГ применяют антагонисты рецепторов эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы.

Доклад профессора Л.Г. Воронкова (ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины») был посвящен принципам селективной блокады минералокортикоидных рецепторов в кардиоваскулярной медицине. Докладчик остановился на роли альдостерона в организме, его влиянии на активацию минералокортикоидных рецепторов и дисфункцию эндотелия, воспаление сосудистой стенки, ремоделирование сосудов, вазоконстрикцию, увеличение сосудистого тонуса, вегетативный дисбаланс. В результате вышеописанных процессов развиваются АГ, атеросклероз, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность. Выживаемость больных с ИМ в зависимости от уровня альдостерона крови зависит не только от уровня альдостерона, но и от степени активности минералокортикоидных рецепторов.

Первый подход к снижению уровня альдостерона заключается в блокаде этих рецепторов. Если мы назначим пациентам ингибиторы АПФ, мы снизим уровень ангиотензина в плазме. Но при этом происходит ускользание повышенного уровня альдостерона. То же самое происходит при назначении БРА. Это свидетельствует о том, что есть еще и другие факторы, помимо ангиотензина­2, которые влияют на уровень альдостерона в плазме.

Путь угнетения альдостерона, как показали американские исследования, также неэффективен. Профессор Л.Г. Воронков рассказал об исследовании, в котором 19 пациентам с ХСН назначали низкомолекулярный гепарин в добавление к высокой дозе диуретиков, в результате чего у многих пациентов получили увеличение диуреза и при этом у этих же пациентов добились значительного снижения альдостерона.

Что касается роли блокады минералокортикоидных рецепторов при сердечно­сосудистой патологии, то она доказанно снижает риск фатальных аритмий, внезапной сердечной смерти, ремоделирования сердца, блокирует системные механизмы прогрессирования СН, обеспечивает лучшую регуляцию периферического кровотока. По данным исследований сравнительной эффективности антагонистов минералокортикоидных рецепторов спиронолактона и эплеренона, в отличие от неселективного антагониста альдостероновых рецепторов спиронолактона эплеренон оказывает селективное действие. Эплеренон хорошо абсорбируется после приема внутрь, имеет лучшую переносимость, чем спиронолактон, и меньше побочных эффектов. Таким образом, именно ему рекомендуется отдать предпочтение в кардиоваскулярной практике.

Вопросам современной фармакотерапии дислипидемий был посвящен доклад профессора О.И. Митченко (ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины»). Дислипидемия является одним из основных факторов риска сердечно­сосудистой смертности. Существует прямая зависимость между уровнем холестерина и риском ИБС. Статины — основной класс липидоснижающих препаратов, которые оказывают значимое влияние на прогноз ИБС. Нацио­нальная программа по борьбе с холестерином, которая началась в 70­е гг. в США, привела к снижению уровня холестерина в популяции и уменьшению на 30 % всех случаев сердечно­сосудистых заболеваний. Целевой уровень холестерина липопротеидов низкой плотности составляет менее 4 ммоль/л. При этом он разнится для различных степеней сердечно­сосудистого риска. Меньше 1,8 ммоль/л — для очень высокого риска, меньше чем 2,5 1,8 ммоль/л — для высокого и меньше чем 3 ммоль/л — для общей популяции. Чем выше степень риска и уровень холестерина липопротеидов низкой плотности, тем более агрессивной должна быть терапия. Также можно ориентироваться в выборе лечебной тактики на целевой уровень общего холестерина, согласно рекомендациям, предложенным в 2007 г. Европейским обществом кардиологов: меньше 5 ммоль/л — для популяции, меньше 4,5 ммоль/л — для пациентов с высоким риском сердечно­сосудистых событий, меньше 4 ммоль/л — для пациентов с очень высоким риском. Основные классы липидоснижающих препаратов — статины и фибраты. Помимо лекарственных препаратов, необходимо не забывать о коррекции избыточной массы тела, артериальной гипертензии и многих других факторов риска. Необходимо также принимать во внимание уровень триглицеридов. Метаболический синдром, ожирение, нарушения углеводного обмена, артериальная гипертензия — это те состояния, которым сопутствует повышение уровня триглицеридов, снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности и увеличение холестерина липопротеидов низкой плотности.

Доклад «Фиксированная комбинация антигипертензивных средств — основа современной терапии артериальной гипертензии», завершающий работу секции, был представлен зав. отделом симптоматических артериальных гипертензий ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины» профессором Ю.Н. Сиренко. Профессор Ю.Н. Сиренко обосновал рациональность именно этого подхода к терапии АГ. Согласно Рекомендациям Европейского общества гипертензии 2009 г., назначение фиксированных комбинаций двух препаратов возможно в случаях, когда к монотерапии необходимо добавлять второй препарат для контроля АД, или в качестве первой линии терапии при наличии высокого сердечно­сосудистого риска, когда желательно добиться раннего контроля АД (Reappraisal of European guidelines on hypertension ma­nagement // J. Hypertension. — 2009.  — 27.).

Эффективность монотерапии любым антигипертензивным препаратом составляет не более 60 %, это означает, что у каждого второго пациента лечение не будет эффективным. В случае стартового применения комбинированной терапии она составляет 75 %, то есть только каждому четвертому пациенту необходимо будет сменить терапию.

Рациональная комбинированная терапия повышает эффективность лечения за счет взаимодействия различных механизмов действия с влиянием на различные звенья патогенеза, потенциации эффекта одного средства действием другого, увеличения продолжительности действия, снижения частоты побочных эффектов благодаря использованию низких доз компонентов.

В Украине половина пациентов с АГ имеют мягкую форму гипертензии, а половина — тяжелую и среднюю. Это означает, что в половине случаев монотерапия будет однозначно неэффективной. Также в случаях с мягкой формой гипертензии есть пациенты, у которых нужно добиться низкого целевого уровня давления, есть нечувствительные к отдельным препаратам. Это означает, что реально в клинической практике в 65–70 % случаев должна применяться комбинированная антигипертензивная терапия.

В рамках пилотного проекта по лечению АГ, реализуемого в настоящее время в Украине, мы выдвинули предложение добавить в схему лечения комбинации с тиадизными диуретиками, вторым шагом будет добавление сартанов.

Городское население Украины с АГ принимает комбинированную терапию в 33,3 % случаев, сельское — в 53,1 %. Однако при этом в сельской местности применяют устаревшие неэффективные комбинации, поэтому эффективность лечения намного ниже.

Низкая эффективность со стороны пациента объясняется мультифакториальностью заболевания, генетическими факторами, условиями внешней среды, приверженностью к лечению; со стороны используемого препарата — относительной эффективностью, контррегуляцией и опять же — приверженностью к лечению данным средством; со стороны врача — врачебной инерцией.

Большинство врачей в различных странах мира считают основной причиной низкой эффективности терапии АГ низкую приверженность пациентов к лечению, которая объясняется негативными побочными эффектами лекарственного средства, необходимостью принимать большое количество таблеток, трудностями в соблюдении режима их приема.

Фармацевты считают, что от препарата зависит только 60 % успешного лечения. Реальная ситуация такова, что все пациенты через определенный промежуток времени прекращают прием препарата. После того как в ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины» начали практиковать прием таблеток пациентами в присутствии медсестры, эффективность лечения повысилась до 90 %.

Чтобы приверженность к лечению была высокой, необходимо, чтобы препарат оказывал эффективное влияние на нормализацию АД, был прост в применении, не имел тяжелых побочных эффектов.

Преимущества фиксированной комбинации препаратов перед вольной комбинацией продемонстрированы в исследовании Jackson et al. (2006). В ходе исследования одна группа (8150 пациентов) принимала фиксированную комбинацию валсартан/гидрохлортиазид в одной таблетке, вторая (561 пациент) — вольную комбинацию этих препаратов. В результате исследования было установлено, что приверженность к лечению тех пациентов, которые принимали фиксированную комбинацию препаратов, была выше на 25 %. Также были приведены данные исследований, доказывающих преимущества стартовой комбинированной терапии с точки зрения приверженности пациентов, улучшения эффекта и минимизации побочных эффектов. Особенно впечатляют результаты исследования ACCOMPLISH,­ в котором пациенты одной группы в качестве стартового лечения принимали фиксированную комбинацию иАПФ/диуретики, а пациенты другой — комбинацию иАПФ/антагонисты кальция. При сравнении эффективности лечения выяснилось, что в первом случае эффективность лечения составила 72 %, во втором — 73 %. Эти данные свидетельствуют о том, что высокая эффективность стартовой терапии объясняется именно приемом фиксированной комбинации препаратов.

Также профессор Ю.Н. Сиренко сделал акцент на важности ранней терапии фиксированными комбинациями в тяжелых случаях АГ. Согласно данным Руководства Европейского общества гипертензии 2007 и 2009 гг. (Eur. Heart. J. — 2007. — 28. — 1462­1536; J. Hypertension. — 2009. — 27), для этой цели можно комбинировать любые средства — БРА, антагонисты кальция, иАПФ, тиазидные диуретики, за исключением сочетания иАПФ/БРА.

Говоря о контроле эффективности лечения со стороны врача, докладчик привел данные исследования Okonofua et al. (2006), в которых анализировались меры, принимаемые врачами в случае недостижения целевого АД. Согласно этим данным, только в 13,1 % таких случаев врачи прибегали к замене терапевтических средств. Это и есть та врачебная инерция, с которой необходимо бороться. Что касается назначения фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов в Украине, наиболее часто, в 75 % случаев, используется комбинация иАПФ/диуретики.

Только 10 % пациентов получают фиксированную комбинированную терапию, из них 40 % получают малоэффективное лечение (в 38 % случаев пациентам назначается каптопрес). У 70 % больных получаемое ими лечение неэффективно.

На базе ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины» было проведено исследование, в котором пациентам с СД 2­го типа и плохо контролируемым уровнем АД провели замену лечения на комбинацию периндоприл/индапамид. В результате практически у всех пациентов наблюдалось достижение целевых уровней АД. Аналогичный результат получен в исследовании, где пациентам с высоким риском сердечно­сосудистых событий, не болеющим СД, назначали фиксированную комбинацию периндоприл/амлодипин. Это еще раз подтверждает, что при солидарном подходе врача, пациента и использовании качественных, «работающих» препаратов можно достичь высокой эффективности лечения.

В завершение доклада проф. Сиренко еще раз подчеркнул, что для достижения контроля АД большинству пациентов с АГ необходимо назначение комбинированной терапии на основе доказательной медицины. С целью улучшения прогноза у пациентов с высоким риском АГ необходимо применение фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина. У пациентов с СД и АГ наиболее эффективной является фиксированная комбинация периндоприла с индапамидом.

На этом конференция, посвященная памяти А.П. Викторова, завершила свою работу. Все присутствующие в зале получили сертификаты, дающие возможность принять участие в более чем 130 симпозиумах на сайте интернет­издания «Новости медицины и фармации» и получить более 50 баллов к аттестации.