Международный неврологический журнал 4 (58) 2013

В настоящее время во всем мире уделяется большое внимание изучению социально значимой медицинской проблемы — коморбидности заболеваний [12]. Все чаще на приеме у практического врача встречаются пациенты с сочетанной патологией, в то же время клиническая медицина в большинстве случаев развивается по пути все более узкой специализации. В связи с этим вопросы клинической манифестации нескольких синдромов и/или нозологических форм, патогенетически взаимосвязанных между собой и проявляющихся одновременно, требуют комплексного и часто междисциплинарного подхода [11, 12].

В контексте изучаемой нами проблемы вестибулярных дисфункций у женщин в перименопаузальном периоде следует отметить, что остаются до конца не изученными вопросы диагностики и терапии неврологических нарушений у женщин, находящихся на различных стадиях перименопаузы. Одними из основных жалоб, которые предъявляют пациентки данной возрастной категории при первичном скрининге у невропатолога, являются жалобы на головную боль и головокружение, генез которых может быть различным [4]. Следует отметить, что в гетерогенном синдроме головной боли мигрень, относящаяся к первичным головным болям, занимает особое место, являясь одной из самых частых причин головной боли в женской популяции (3–30 %) [16]. Как правило, обращаемость к врачам по поводу мигрени увеличивается у пациенток в возрасте 20–25 лет и остается на этом уровне примерно до 45–50 лет. На частоту и характер проявлений заболевания могут оказывать значительное влияние гормональные изменения, происходящие в динамике менструального цикла, в процессе беременности, в перименопаузе, при приеме комбинированных пероральных контрацептивов, заместительной гормональной терапии и прогестеронов [2, 21, 28]. Ряд вопросов остается до конца не изученным: насколько часто наблюдаются приступы мигрени перед менопаузой, какова их зависимость от стадии перименопаузы (гипер- либо гипоэстрогенной), от применяемой гормональной терапии, изменяется ли клиническая картина приступов и нужна ли коррекция лечения.

Тот факт, что мигрень, являясь отдельной нозологической формой, часто сочетается с синдромом вестибулярной дисфункции различного генеза и в значительной степени нарушает социальную адаптацию и качество жизни женщины в целом, объясняет растущий интерес к проблеме комплексного подхода к коморбидности мигрени и вестибулопатии, особенно в контексте дисгормональных состояний перименопаузы [1, 11, 20, 33].

Большой интерес для практической деятельности и определения стратегии комплексного подхода к терапии синдрома головокружения представляет взаимосвязь вестибулярной дисфункции и мигрени. С одной стороны, вестибулярные нарушения тесно вплетаются в клиническую картину мигренозного пароксизма. Как отмечает в своих работах О.Г. Морозова, 70 % больных жалуются на головокружение во время приступа мигрени. В межприступном периоде у 50 % больных мигренью с аурой и у 48 % больных с мигренью без ауры обнаруживаются неврологические и отоневрологические симптомы, что свидетельствует об общности патогенетических механизмов, приводящих к мигренозным и вестибулярным пароксизмам, связанных прежде всего с действием гистамина и гистаминовых рецепторов [10, 11, 17]. С другой стороны, по данным ряда авторов, у больных с мигренью достоверно чаще, чем в контрольных группах, встречается доброкачественное пароксизмальное позиционное головокружение, болезнь Меньера и другие вестибулярные дисфункции, выявляемые клинически и при исследовании спонтанных и вызванных вестибулярных реакций. Кроме того, некоторые авторы, в том числе В.И. Бабияк с соавт. (1996), Г.Р. Табеева с соавт. (2007, 2011), высказывают мнение о наличии наследственной и патогенетической связи между вышеперечисленными вестибулярными дисфункциями и мигренью и считают, что болезнь Меньера может быть с определенными допущениями отнесена к частному случаю мигрени, а именно к «мигрени лабиринта» с явлениями его «глаукомы» [4, 18, 20, 22].

Более того, принято выделять формы мигрени, при которых вестибулярные расстройства играют ведущую роль в клинических проявлениях: вестибулярную, базилярную, шейную мигрени. Ряд авторов для обозначения вестибулярной мигрени применяют термин «мигрень-ассоциированное головокружение», подчеркивая однозначность понятий (мы также подразумеваем под этими названиями одну нозологию) [18, 21].

Важным фактором, на наш взгляд, является экзацербация мигренозных приступов именно в перименопаузальном периоде и очевидный регресс заболевания у большинства женщин в менопаузе [13, 22]. Данные закономерности течения мигрени обусловлены физиологической ролью репродуктивных стероидов, которые обладают нейроактивными свойствами, благодаря их способности проникать через гематоэнцефалический барьер. Эффекты воздействия стероидов в центральной нервной системе направлены на модулирование морфологических, пластических и физиологических свойств (нейрональную возбудимость, продукцию энергии в митохондриях, высвобождение и транспорт нейротрансмиттеров, в том числе и гистамина) [23, 31]. В то же время патогенез вестибулярной дисфункции также связан с нейротрансмиссией гистамина посредством активации гистаминовых рецепторов, представленных в гипоталамической области, в частности в nucleus tuberomammilaris, лабиринте, в мозжечке и вестибулярных ядрах ствола мозга, что приводит к дисрегуляции сосудистого тонуса, преимущественно в вертебробазилярном бассейне, и ухудшению кровообращения головного мозга в целом и внутреннего уха в частности [3, 6, 15].

В патогенезе приступа мигрени ведущее значение имеют три основных процесса. Во-первых, происходит последовательный спазм сосудов в бассейне наружной сонной артерии, а затем их избыточное расширение с резким снижением тонуса. Внутри сосудов активизируется агрегация тромбоцитов с высвобождением серотонина. Происходит нейрогенный воспалительный отек сосудистой стенки с экстравазацией и выделением активных болевых нейропептидов — вазодилататоров — кальцитонин-ген-связанного пептида, субстанции Р, нейрокинина А и др. Нейрогенное воспаление во вторую и третью фазу мигренозного пароксизма сопровождается и высвобождением гистамина [13, 14]. Во-вторых, снижается активность антиноцицептивных систем. Развивается феномен «распространяющейся депрессии», который заключается в распространении волны торможения с затылочной области коры головного мозга кпереди, сопровождающейся олигемией — снижением кровообращения в этих областях, что рассматривается как один из механизмов возникновения ауры [3, 15, 16]. И наконец, в патогенез приступа включается тригеминальная система, которая становится гипервозбудимой, усиливая ноцицептивную стимуляцию и восприятие боли [1, 21, 26].

Таким образом, прослеживается некая общность в отдельных механизмах формирования вестибулярной дисфункции и мигрени на различных стадиях перименопаузы, что может предопределять схожесть нейротрансмиттерных влияний на симптомокомплекс патофизиологических изменений, наблюдаемых как при мигренозном пароксизме, так и при вестибулярной дисфункции, потенцируя клинические проявления каждой из них [19].

В то же время значение коморбидных нарушений, их влияние на структуру и тяжесть течения синдрома головокружения и мигрени, особенно с учетом фона гормональной коррекции поздних репродуктивних нарушений, и, как следствие, воздействие на качество жизни женщины в перименопаузе в данном контексте практически не обсуждались и требуют дальнейшего изучения.

Целью настоящего исследования было изучение особенностей клинико-эпидемиологических аспектов и коморбидности синдрома вестибулярной дисфункции и мигрени у женщин в перименопаузальном периоде с учетом особенностей поздних репродуктивных нарушений и медикаментозных методов их коррекции с целью оптимизации терапевтической программы.

Материалы и методы

Нами было проведено клинико-неврологическое обследование 380 женщин в перименопаузальном периоде, которые предъявляли жалобы на головокружение различного генеза, в возрасте от 44 лет до 51 года (средний возраст составил 47,5 ± 2,4 года). Из них с истинным вестибулярным головокружением — 96 (25,3 %) женщин, которые смогли войти в дальнейшее исследование. 22 женщины с истинным вестибулярным головокружением не вошли в исследование в связи с наличием изменений при ультразвуковой допплерографии, электроэнцефалографии (ЭЭГ) и другими причинами, указанными ниже.

Критериями включения пациенток в дальнейшее исследование были клинико-неврологические данные о наличии у женщин этой возрастной группы истинной вестибулярной дисфункции, которая была обусловлена поражением периферического или центрального отделов вестибулярного анализатора и проявлялась иллюзией движения собственного тела или окружающих предметов. Следует отметить, что одним из важных критериев первичного скрининга пациенток было отсутствие по данным ультразвукового дуплексного сканирования экстракраниальных и интракраниальных сосудов гемодинамически значимых стенозов в вертебробазилярном и каротидном бассейнах, аномалий развития церебральных сосудов и гемореологических нарушений, коагулопатий, новообразований, перенесенных в анамнезе острых нарушений мозгового кровообращения и инфарктов, так как наличие всего вышеперечисленного является противопоказанием к назначению препаратов, содержащих эстрогены (заместительная гормональная терапия, комбинированные пероральные контрацептивы), в связи с возможным влиянием данной группы препаратов на вязкость и реологию крови, а также возможное нивелирование прямого (геномного) и непрямого вазоактивного воздействия эстрогенов на эндотелий церебральных сосудов.

Из 380 женщин с вестибулярной дисфункцией у женщин с вестибулярной мигренью и пациенток, у которых в анамнезе отмечались пароксизмы гемикраний, в соответствии со стандартами обследования больных с пароксизмами неуточненной этиологии было проведено электроэнцефалографическое исследование. Проанализированы результаты ЭЭГ 26 пациенток, у 8 из них были зафиксированы специфические эпилептические феномены, характерные для определенных видов эпилепсии: высокоамплитудные затылочные пик-волны, характерные для затылочно-долевых фокальных эпилепсий, поверхностные пик-волны из отведений Т3 или T5, специфичные для латеральных височных эпилепсий, которые могут сопровождаться вестибулярной дисфункцией, а также была зарегистрирована пик-волновая активность, распространенная на все височные отведения — F7, T3, T5 для левого полушария и F8, T4, T6 — для правого полушария, характерная для медиобазальных и височных эпилепсий. Были подтверждены специфические эпифеномены с орбито-фронтального фокуса, патогномоничного для переднелобных эпилепсий или фокальных лобных абсансов (пик-волна 3 Гц) и миоклонических абсансов (пик-волна 2,5 Гц). В связи с наличием у данных пациенток вышеописанных спе-цифических эпилептических феноменов их не включили в исследование.

Таким образом, по окончании первичного скрининга в наше исследование было отобрано 96 женщин с истинной вестибулярной дисфункцией. Все пациентки методом прямой рандомизации были распределены по группам в зависимости от стадии перименопаузального периода и характера медикаментозной коррекции поздних репродуктивных нарушений. Первую группу составили 32 женщины с вестибулярной дисфункцией, получающие препараты бетагистина на фоне приема гормональных препаратов, содержащих преимущественно эстрогены. Вторую группу составили 30 пациенток с вестибулярной дисфункцией, получающих препараты бетагистина на фоне приема гормональных препаратов, содержащих преимущественно прогестины последнего поколения. В контрольную группу вошли 34 женщины с вестибулярной дисфункцией, получающие препараты бетагистина без гормональной терапии.

Проведено морфологическое исследование соскобов эндометрия, взятых в первую фазу менструального цикла у 38 женщин в перименопаузальном периоде с нарушением вестибулярной функции. В соответствии с морфологическими изменениями все пациентки были распределены на три группы. Гистологическая картина у 8 (21 %) женщин соответствовала фазе менструального цикла без патологии эндометрия. У остальных 30 женщин гистологический диагноз верифицирован в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения: в 12 (31,5 %) случаях диагностирован железистый полип эндометрия функционального типа и в 18 (47,5 %) — простая железистая гиперплазия без атипии. Пациентки с вышеуказанными дисгормональными процессами получали заместительную терапию прогестинами в течение 4–6 месяцев в циклическом режиме в стандартной дозировке и были включены во вторую группу.

Женщины, вошедшие в контрольную группу и две другие группы сравнения в начале исследования, были сопоставимы по полу, возрасту, цифрам артериального давления, по представленности факторов риска, сопутствующей гинекологической патологии и наличию истинной вестибулярной дисфункции. Клиническая оценка состояния пациенток включала исследование соматического, отоневрологического, неврологического статуса, с объективизацией имеющихся у больных нарушений при помощи модифицированных нами опросников, позволяющих качественно и количественно оценить особенности синдрома вестибулярной дисфункции у женщин в перименопаузальном периоде. Использовались шкала тревоги Гамильтона, Европейская шкала EEV, шкала степени вестибулярных нарушений, шкала MIDAS. Проведены клинические и биохимические анализы крови. Всем пациенткам выполняли ультразвуковое дуплексное сканирование экстракраниальных и интракраниальных магистральных сосудов головы, по показаниям проводили магнитно-резонансную томографию головного мозга и шейного отдела позвоночника, ЭЭГ в динамике.

Результаты и их обсуждение

Нами были детально проанализированы результаты обследования 380 пациенток в перименопаузальном периоде с синдромом головокружения различного генеза, в том числе 96 — с вестибулярным (истинным) головокружением. Обращает на себя внимание тот факт, что из всех 96 пациенток с истинной вестибулярной дисфункцией, вошедших в исследование, количество женщин с мигрень-ассоциированным головокружением составило 18 (17,3 %).

По статистическим данным, приводимым в работах О.Г. Морозовой, среди причин головокружения у больных любого пола и возраста, обратившихся в специализированную клинику, вестибулярная мигрень составляет 7–9 % [10, 11]. В то же время, как отмечают Л.А. Дзяк, С.К. Евтушенко, в структуре синдрома головокружения вестибулярная мигрень занимает четвертое место и составляет около 10–11 % [6–8]. Аналогичные показатели приводят в ряде работ К.Ф. Тринус, К.Ф. Клауссен, указывая, что вестибулярная мигрень встречается у более 1 % всего населения, у приблизительно 10 % больных с синдромом головокружения и у 9 % больных мигренью [24, 32, 34, 35].

Таким образом, данные большинства исследований, посвященных изучаемой проблеме, дизайн которых не учитывал гендерные и возрастные особенности пациентов, свидетельствуют о меньшей встречаемости вестибулярной мигрени среди лиц любого возраста и пола в сравнении с нашими результатами [6, 21, 22, 24, 27]. В наше исследование были включены только женщины перименопаузального возраста, и потому полученные нами данные могут свидетельствовать о том, что у данной категории пациентов и мигрень, и связанная с ней вестибулярная дисфункция встречаются чаще, чем в целом в популяции.

При анализе структуры жалоб больных с истинной вестибулярной дисфункцией, находящихся в перименопаузальном периоде, мы отметили, что у 68 % пациенток хотя бы один раз в жизни отмечался эпизод гемикрании, соответствующий международным критериям диагноза мигрени. В большинстве случаев приступу головной боли предшествовали головокружение, чаще вестибулярного характера, шум в ушах, атаксия, которые могли длиться от нескольких минут до одного часа [2, 12, 35].

Особый интерес, по нашему мнению, представляли два случая так называемой «обезглавленной мигрени» у женщин с невестибулярным головокружением. Согласно международной классификации мигрени данные случаи соответствуют «мигренозной ауре без головной боли», т.е. приступ мигрени характеризовался наличием локальных, чаще всего зрительных и вестибулярных, нарушений без последующего возникновения головной боли. Диагноз такой формы мигрени носит вероятностный характер, поэтому пациентки с вышеописанной формой были исключены из исследования [11, 20].

Следует отметить, что у пациенток в перименопаузальном периоде во всех трех группах, вошедших в исследование, отмечалась экзацербация симптомов вестибулярной мигрени в виде усиления длительности и интенсивности приступов, их частоты. Продромальный период мигренозного приступа у большинства женщин был более эмоционально окрашенным, с вазомоторными проявлениями. При этом у 8 % усиление вестибулярной дисфункции было связано с факторами, которые провоцируют и мигренозный пароксизм (эмоциональный стресс, различные фазы менструального цикла, чрезмерная физическая нагрузка, нарушение диеты, диссомнии и т.д.). Данная закономерность прослеживалась у женщин преимущественно в двух исследуемых группах: контрольной и в группе, в которой принимали препараты, содержащие прогестероны, что, на наш взгляд, связано с рядом факторов.

Это может быть обусловлено, как было указано выше, общностью ряда патогенетических механизмов формирования истинной вестибулярной дисфункции и мигрени, прежде всего с нейротрансмиттерным влиянием гистамина на церебральную гемодинамику [9]. Доказанным является тот факт, что эстрогены и прогестероны могут воздействовать на различные нейротрансмиттерные системы, в том числе и гистаминергическую, по-разному, оказывая специфические эффекты в зависимости от областей мозга, типа гормональных рецепторов постсинаптической мембраны нейронов в пределах даже одной нейротрансмиттерной системы, от длительности воздействия гормонов, их модулирующего действия, от сенситизации тригеминальной системы [3, 19, 26]. Кроме того, прогестероны и эстрогены также могут влиять и на изменение корковой возбудимости — один из патофизиологических механизмов развития мигрени — через нейротрансмиттеры: активирующие, например глутамат, и ингибирующие, к которым относятся гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), серотонин. В частности, было отмечено, что эстрадиол снижает синтез ГАМК и увеличивает активность рецепторов этого нейромедиатора. Прогестероны, напротив, обладают ингибирующим действием, потенцируя ГАМК-опосредованную нейротрансмиссию [20, 23]. Таким образом, эстрогены и прогестероны в результате сложного патофизиологического процесса могут оказывать влияние на распространяющуюся «корковую депрессию», лежащую в основе развития приступа мигрени. Воздействие обоих гормонов приводит к увеличению частоты и амплитуды распространяющейся «корковой депрессии», тогда как воздействие только эстрогена снижает порог ее возникновения. Предполагается, что эстрогены влияют на активность генов, кодирующих молекулы субстанций, запускающих и поддерживающих развитие распространяющейся «корковой депрессии» [3, 15, 17]. При этом воздействие половых гормонов на различные системы зависит от их уровня, циклических колебаний, что, на наш взгляд, объясняет увеличение частоты приступов мигрени, в том числе вестибулярной и шейной, в связи с дисгормональным состоянием, характерным для различных периодов перименопаузы (гипер- и гипоэстрогенным) [16].

Проанализировав полученные данные, мы обратили внимание на тот факт, что большая часть женщин в контрольной группе и в группе, в которой по показаниям принимали прогестероны, находились в начальном периоде перименопаузы. По мнению ряда авторов, начальный период перименопаузы при нормальном ее течении — это гиперэстрогенное состояние, что было подтверждено многочисленными долговременными мультицентровыми исследованиями, в том числе мультиэтническим исследованием перименопаузального периода, проведенным Национальным институтом старения США и законченным в 2001 году [5, 23]. Такие особенности гормонального фона обусловливают увеличение риска развития патологических процессов в органах-мишенях. При этом дисгормональном состоянии могут возникать дополнительные симптомы со стороны как репродуктивной (гиперплазии эндометрия, миомы матки, эндометриоз, масталгия), так и нервной системы (мигрени, вестибулярная дисфункция, вазомоторные признаки), которые являются результатом изменений стероидного баланса [13, 15, 20, 25]. В более позднем периоде перименопаузы (в среднем к 49–50 годам) уже отмечается уменьшение гормональной активности яичников, снижение выработки эстрогенов, что приводит к гипоэстрогенному типу нарушения репродуктивной системы и превалированию различных климактерических нарушений: к развитию климактерического синдрома, сердечно-сосудистых рисков, в том числе к снижению интенсивности и частоты мигренозных пароксизмов [3, 18, 19].

Данные закономерности, на наш взгляд, во многом могут объяснить учащение и утяжеление приступов мигрени во время гиперэстрогенной фазы перименопаузы, затем постепенную редукцию во время гипоэстрогенной фазы, впоследствии — значительное уменьшение выраженности и частоты головной боли после наступления менопаузы.

Таким образом, вышеописанная общность патогенетических механизмов формирования вестибулярных дисфункций и мигрени у женщин в различные периоды перименопаузы предопределяет причинно-следственную взаимосвязь между увеличением количества пациенток с вестибулярной мигренью, экзацербацией мигренозных пароксизмов и наличием дисгормональных состояний, характерных для различных периодов перименопаузы. Следовательно, при разработке терапевтической стратегии ведения пациенток в перименопаузе необходим комплексный подход к проблеме коморбидности мигрени и вестибулярных дисфункций с учетом дисгормональных состояний, характерных для данной возрастной категории, и фона их медикаментозной коррекции.

Наряду с лечебными мероприятиями, направленными на купирование пароксизма и проведение профилактического лечения у пациенток с вестибулярной мигренью (согласно Протоколам оказания медицинской помощи больным с мигренью, 2007), вне зависимости от фона применяемой гормональной коррекции поздних репродуктивных нарушений, целесообразно, на наш взгляд, включить в схему лечения препараты бетагистина, реализующего свое действие через гистаминовые рецепторы, — блокатора Н₃-гистаминовых рецепторов. Известны 3 вида рецепторов гистамина: Н₁, Н₂ и Н₃ [9, 10]. Они находятся почти во всех областях мозга, в том числе коре головного мозга, а также в матке, желудке, сердце, бронхах, но с различной плотностью. Высокая концентрация гистаминергических нейронов отмечается в области сосудистой полоски во внутреннем ухе, вестибулярных ядрах ствола, лимбико-ретикулярных структурах и туберомамиллярных ядрах задней части гипоталамуса [6, 30]. Достоверно известно, что одним из основных источников гистаминергической иннервации является задний гипоталамус, главным образом туберомамиллярное ядро, нейроны которого связаны практически со всеми структурами диэнцефальной области и конечного мозга, включая базальные ганглии и кору, а также со стволом и, в частности, с комплексом вестибулярных ядер. При этом следует отметить, что в патогенезе формирования мигренозного пароксизма гипоталамические структуры также имеют важное значение, являясь неким интегративным центром для соматических, вегетативных и эндокринных функций [15, 22, 23] и имея сложные двухсторонние афферентные и эфферентные связи с различными структурами ствола мозга, в том числе вегетативными и соматическими ядрами, вестибулярными ядрами, с лимбической системой и ретикулярной формацией. Считается, что периодичность возникновения приступов мигрени обусловлена гипоталамической дисфункцией [18, 19, 31]. Кроме того, в гипоталамусе есть структуры, ответственные за формирование гендерных особенностей и возрастзависимого полового дисморфизма, наиболее значимыми из которых являются интерстициальное ядро переднего гипоталамуса, которое также называют ядром полового дисморфизма преоптической зоны, и супрахиазматическое ядро [34, 35].

Таким образом, нормализация процессов нейромедиации в гистаминергических нейронах всех структур мозга, как отвечающих за вестибулярную функцию, так и принимающих участие в сложном патогенезе формирования мигренозных пароксизмов, путем блокирования Н₃-гистаминовых рецепторов препаратами бетагистина может приводить к уменьшению выраженности мигрень-ассоциированных головокружений [23, 24, 32]. Также имеет значение улучшение кровообращения, преимущественно в вертебробазилярном бассейне, внутреннем ухе, под влиянием бетагистина [6, 9].

По данным доступных нам литературных источников, крупных международных рандомизированных исследований по данной теме не проводилось, однако ряд отечественных и зарубежных авторов, в том числе А.В. Амелин, О.Г. Морозова, К.Ф. Тринус, М. Струпп [2, 11, 32], также высказывают мнение о патогенетической целесообразности включения препаратов бетагистина в схему лечения как вестибулярной мигрени, так и коморбидного с мигренью синдрома головокружения. Учитывая вышесказанное, нашим пациенткам в рамках комплексной патогенетически обусловленной терапии с профилактической целью был назначен препарат, содержащий бетагистин, в среднесуточной терапевтической дозе 48 мг в течение одного месяца. Полученные в динамике объективные и субъективные результаты лечения свидетельствовали об эффективности предложенной нами терапевтической стратегии, применимой к пациенткам данной возрастной категории, вне зависимости от фона гормональной коррекции.

Таким образом, комплексная терапевтическая стратегия и междисциплинарный подход к проблеме терапии мигрень-ассоциированных головокружений и коморбидного мигрени синдрома головокружения у женщин в различные периоды перименопаузы будет способствовать снижению выраженности головных болей, вестибулярной дисфункции и, как следствие, улучшению качества жизни в сложный «переходный» период — перименопаузальный.