Украинский журнал хирургии 3(22) 2013

Колоректальный рак продолжает занимать лидирующие позиции в показателях заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей. Печень — первый орган на пути метастазирования опухоли. Частота его поражения достигает 70 %. Именно этим обусловлен повышенный интерес онкологов к местным способам воздействия на опухоль, к которым относится региональная интраартериальная химиотерапия. В основе методики — анатомические и физиологические особенности печени. Печень получает на 2/3 венозное и 1/3 артериальное кровоснабжение из двух источников: собственной печеночной артерии, отходящей от чревного ствола; и воротной вены, которая образуется слиянием верхней брыжеечной и селезеночной вен. Эпителий желчных протоков получает преимущественно артериальное кровоснабжение, гепатоциты — венозное. Опухолевые депозиты более 1–2 мм в диаметре зависят от артериального притока [1, 2]. На разнице в кровоснабжении новообразований и паренхимы печени и основана методика интраартериальной химиотерапии.

Для того, чтобы препарат попал в артериальную систему, требуется подведение катетера к печеночной артерии. Есть несколько техник, позволяющих это сделать: 1) через лапаротомный доступ, например, после резекций печени (для адъювантной терапии) или первым этапом лечения множественных поражений; 2) установка катетера через бедренную или подключичную артерии методами рентгенохирургии.

Исторически «открытый» метод был единственным, так как малоинвазивные вмешательства только начинали свое развитие. В настоящее время он чаще всего применим в тех ситуациях, когда после резекции печени запланирована адъювантная химиотерапия, комбинированная с интраартериальным введением цитостатиков. Имплантация системы «катетер — порт» под радиологическим контролем — более безопасный и простой метод. Чаще всего доступ осуществляется через подмышечную артерию. Выбор в его пользу связан с тем, что анатомически чревный ствол отходит от аорты в нисходящем направлении. Следовательно, при бедренном доступе проводник нужно будет заводить под острым углом, что технически намного сложнее. С другой стороны, аксиллярный доступ связан с высокой частотой осложнений: 3–8 % — аневризмы в месте пункции [3] и 0,5–4,7 % острых нарушений мозгового кровообращения [4, 5]. Все эти негативные факторы привели к модификации доступа к подмышечной артерии: через одну из ее периферических ветвей — a. thoracoacromialis. Несмотря на это, риск тромбозов по­прежнему оставался высоким. По этой причине технически более сложный бедренный доступ имеет преимущество [4]. В последние годы разработки в области эндоваскулярных технологий позволили достичь 92–100% успешности установки систем через бедренную артерию, все больше исследователей выбирают эту методику [6].

Перед имплантацией катетера в систему a. hepatica необходимо помнить, что введение цитостатика должно осуществляться только в одном направлении — в печень. Предварительная ангиография необходима для установки варианта кровоснабжения органа. Интерес представляют дополнительные коллатерали и перемещенные долевые артерии. Их наличие исключает адекватную перфузию всего органа цитостатиком и снижает эффективность химиотерапии. Кроме того, для исключения внепеченочной токсичности необходимо перекрыть все мелкие веточки, расположенные ниже установленного катетера и участвующие в кровоснабжении желудка, двенадцатиперстной кишки и поджелудочной железы. В клинической практике подавляющее большинство методик основано на установке катетера в a. gastroduodenalis или a. hepatica dexter. Перемещенная (как правило, левая) или добавочные артериальные веточки эмболизируются так, чтобы остался один сосуд, через который будет осуществляться химиотерапия.

При установке катетера в целевую артерию встает вопрос: «Как его закрепить?» Свободное положение может привести к миграции трубки (рис. 1А). Одно из решений — провести катетер глубоко в желудочно­двенадцатиперстную артерию или в правую печеночную выше бифуркации так, чтобы боковое отверстие находилось на уровне бифуркации. Вокруг дистального конца вводится эмболизирующий агент, например спираль или цианоакрилатный клей (n­бутил цианоакрилат), который позволяет одновременно фиксировать катетер и окклюзировать просвет гастродуоденальной артерии (так называемая tip­методика, рис. 1Б и 1Д). В период с 1995 по 2000 год для этой процедуры использовали катетеры диаметром 5 Fr с боковым отверстием. С 2001 стали доступны для практического использования модифицированные катетеры с дистальным уменьшением диаметра с 5 Fr (проксимальный участок 70 см длиной) до 2,7 Fr (дистальные 20 см), рис. 1В, Г и Е.

Внешний доступ к катетеру осуществляется через специальный порт, имплантированный под кожу живота (в подвздошной области) или груди (в подключичной области). Инфузомат или портативный инфузор с цитостатиком находятся снаружи. Для обеспечения пролонгированных инфузий флоксуридина система «порт — катетер» не достаточна. Кроме того, частый внешний доступ и непостоянное использование (болюсные или непродолжительные инфузии) увеличивали риск тромбозов и инфекционных осложнений [7]. В 1970­х годах был разработан автономный подкожно имплантируемый порт­насос, позволивший осуществлять пролонгированное введение лекарств без частых внешних инъекций. В последние годы наибольшее распространение получили изделия Medtronic и Codman: Arrow 3000­16, 3000­30 и 3000­50 (Codman 3000, Johnson & Johnson, Raynham, MN) и Medtronic IsoMed Constant Flow Pump и Medtronic SynchroMed EL (Medtronic Minneapolis, MI) [9].

Скорость инфузии может меняться от воздействия внешних факторов: температуры тела, вязкости вводимых растворов, положения пациента относительно уровня моря и артериального давления.

Повышенное внимание к технической стороне интраартериальной химиотерапии не случайно. От продолжительности функционирования имплантируемых систем зависит количество курсов и эффективность химиотерапии. По данным различных авторов, частота отмены внутриартериального введения цитостатиков по причине осложнений или дисфункции катетера составляет в среднем 30 % (от 2,8 до 60 %) [10]. В общей структуре катетерзависимых проблем интраартериальной техники дислокации занимают вторую строчку с 5% встречаемостью. На первой позиции находятся тромбоз трубки или артерии — в среднем 14 %. Раневые инфекции, гематомы, псевдоаневризмы, абсцессы и сепсис являются редкими последствиями использования интраартериальных систем, но их частота может варьировать в зависимости от опыта хирурга и протокола исследования (рандомизированные, нерандомизированные, ретроградные анализы, описание клинических наблюдений) [11].

Причиной отмены артериальной химиотерапии может быть не только дисфункция системы «порт — катетер». Любой цитостатик крайне токсичен, что обусловливает количество побочных осложнений. Если проанализировать накопленный опыт артериальной химиотерапии с точки зрения токсичности, то можно получить следующий результат (модифицировано из К. Barnett, 2001 [11]):

1. Методобусловленная летальность — 1 %.

2. Системная токсичность:

— подавление продукции костного мозга (лейкопении, тромбоцитопении и т.д.) — 9 %;

— гастроинтестинальные осложнения (гастриты, стоматиты, мукозиты, желудочно­кишечные кровотечения) — 19 %;

— абдоминальные боли — 3 %.

3. Региональная токсичность:

— химический гепатит — 22 %;

— билиарная токсичность и склерозирующий холангит — 9 %.

В основе подавляющего большинства схем интраартериальной химиотерапии лежат два препарата: флоксуридин и 5­фторурацил. На их долю приходится 90 % всех протоколов. Следовательно, региональная токсичность этих соединений представляет наибольший интерес (табл. 1).

Гастроинтестинальная токсичность в первую очередь обусловлена попаданием препарата в соседние органы через дополнительные артериальные веточки, которые не были диагностированы ангиографически в ходе установки катетера. Если пациент предъявляет жалобы на боли в животе, мелену, можно предложить повторную ангиографию для выявления дополнительных коллатералей и последующей их эмболизации. Такая тактика дает возможность возобновить лечение более чем у половины больных [10]. В ранних работах указывалось на частые холециститы при введении FUDR (N. Kemeny — 33 % [12]), что привело к добавлению к хирургическому протоколу установки системы «порт — катетер» плановой холецистэктомии [13].

Протоки получают артериальное кровоснабжение, поэтому билиарная токсичность региональной химиотерапии вполне предсказуема. Трудно объяснить различия между билиарной токсичностью 5­фторура­цила и флоксуридина. Если внимательно изучить осложнения артериальной терапии, гепатиты и склерозирующие холангиты будут в несколько раз чаще сопутствовать инфузиям FUDR. По данным литературы, встречаемость осложнения при лечении флоксуридином от 0,9 до 26 %. Факторы риска для развития склерозирующего холангита — доза вводимого препарата и предшествующее хирургическое лечение (гемигепатэктомии) [14]. Для профилактики этого осложнения некоторые исследователи рекомендуют введение гормонов (дексаметазона) во время химиотерапии и сочетание FUDR с лейковорином. К сожалению, значительных клинических успехов в этом направлении достигнуто не было.

Высокая частота региональных осложнений и низкая системная токсичность FUDR по сравнению с другими препаратами объясняются его способностью на 95 % утилизироваться при первом прохождении через печень. При этом его концентрация в общем кровотоке в 100–300 раз меньше, чем в органе. Со дня своего открытия в середине 80­х годов XX века (США) он является единственным соединением с такими характеристиками, что делает его препаратом выбора для интраартериальной химиотерапии. В связи с недоступностью FUDR в большинстве европейских стран и России онкологи вынуждены искать альтернативные варианты (табл. 2).

Очень мало информации о региональной токсичности митомицина, цисплатина или оксалиплатина потому, что она часто маскируется системной. В исследовании французских коллег указывается, с одной стороны, на высокий процент нейтропений и абдоминального болевого синдрома на фоне интраартериального введения оксалиплатина, и на полное отсутствие билиарных осложнений — с другой [15]. Опыт регионального введения других лекарств не велик и не поддается анализу.

Онкологическая целесообразность. Основной интерес онкологов — общая, безрецидивная выживаемость и выживаемость без прогрессии. Последние два десятилетия изменилось отношение к пациентам с множественным опухолевым поражением печени. Это связано с приходом в практику новых хирургических методов, что расширило показания к оперативному и потенциально радикальному лечению. Исходя из этого модифицировались подходы химиотерапевтов: множественные или объемные поражения стали рассматриваться через призму возможной резекции печени. Современные комбинированные режимы системной химиотерапии достигли 60 % локального ответа опухоли. До 20 % изначально неоперабельных пациентов могут перевестись в хирургическую группу после неоадъювантного лечения. С момента введения в практику внутриартериальных схем целью большинства публикаций стало их сравнение с системным введением цитостатиков. Начало метода было положено в рамках лечения неоперабельных пациентов с множественным или массивным опухолевым поражением печени. В 1964 г. группа исследователей из клиники Франка Лаи, Бостон (Lahey Clinic Foundation, Boston. Department of Cancer Research) во главе с Робертом Салливаном опубликовали свой опыт продолжительной интраартериальной химиотерапии флоксуридином. Хороший опухолевый ответ был диагностирован у 13 из 16 больных, получивших по меньшей мере 1 курс лечения [16]. В последующие годы были опубликованы еще несколько работ, в которых положительные результаты терапии FUDR ± митомицин С варьировали от 29 до 83 %, а медиана продолжительности жизни — от 7 до 16 мес. [17]. Однако технически более простая и доступная схема de Gramont продемонстрировала схожую онкологическую эффективность: 76 % — ответ опухоли и 18 мес. — медиана выживаемости на фоне относительно низкой системной токсичности [18]. Дополнительный толчок к изучению системной химиотерапии дало введение в практику онкологов новых и эффективных цитостатиков — иринотекана и оксалиплатина; и схем на их основе (FOLFOX, FOLFIRI, IROX и пр.) [19]. На этом фоне научно­исследовательские протоколы по интраартериальной терапии были сравнительно редки. Метаанализ, опубликованный в 2009 г. Кохрановской лабораторией (Cochrane Colorectal Cancer Group. Mocellin S, Pasquali S, Nitti D), объединил 10 рандомизированных контролируемых исследований и более 120 пациентов [20].

Результатом стали два вывода: 1) местное введение цитостатика улучшает ответ опухоли на химиотерапию, вызывая частичный или полный регресс опухоли у 43 % (при системном — 18 %, RR = 2,26; 95% CI 1,80–2,84; P < 0,00001); 2) региональная химиотерапия не увеличивает общую продолжительность жизни больных (HR = 0,90; 95% CI 0,76–1,07; P = 0,24). Кроме того, авторы указали на то, что в метаанализ были включены работы, где системная химиотерапия проводилась по устаревшим схемам с фторпиримидинами. Современные многокомпонентные режимы с иринотеканом и оксалиплатином позволяют добиваться такого же или даже лучшего местного опухолевого контроля с хорошими отдаленными результатами даже среди больных с внепеченочными метастазами [21]. Исследования I фазы, проведенные группой ученых во главе с Nancy E. Kemeny (Memorial Sloan­Kettering Cancer Center, США), а также ретроспективные анализы показали, что опухолевый ответ комбинированного лечения может достигать 74–100 %, а медиана продолжительности жизни увеличиваться с 20 до 51 мес. [42–44]. Добавление системной химиотерапии также позволило надеяться на хорошие онкологические результаты среди пациентов с внепеченочным поражением, но для более точной оценки ретроспективных анализов смешанных групп больных недостаточно [45]. По наблюдениям Allen­Merch (2000), Fallik (2003), Ducreux (2005), Kemeny (2009), Goere (2010), ответ опухоли на комбинацию интраартериального введения оксалиплатина с системными цитостатиками достигнут у половины пациентов (от 45 до 64 %) в первой линии и 24–55 % после предшествующего лечения [22–24]. В протоколе Goere D 79 % больных, вошедших в анализ, уже получили курсы системной химиотерапии. Доля оперированных пациентов в этой группе составила 19 %. Если же региональное лечение было проведено в 1­й линии, показатель резектабельности вырастал до 53 % (p = 0,008) [22]. В исследованиях Kemeny (2001, 2005), Gallagher (2007), Ducreux (2005), Boige (2008) ответ опухоли на региональное введение цитостатиков (Kemeny, Gallagher — FUDR; Boige, Ducreux — оксалиплатин) варьировал от 44 до 90 %, а доля оперированных пациентов составила 8–19 % [15, 23, 25]. Можно сравнить эти данные с накопленным опытом проведения системной химиотерапии. Первая линия в режиме FOLFOX давала возможность выполнить радикальную резекцию печени 11–33 % пациентов. Комбинация с биологическими препаратами увеличивает этот показатель до 40–60 % [26]. Медиана общей выживаемости после 1­й линии достигает 24 мес., двух линий — 20 мес. [27]. Основываясь на этих результатах, логично предположить, что артериальная химиотерапия имеет преимущество в отношении контроля роста опухоли в печени, особенно в ситуациях, когда системное введение цитостатиков оказывается недостаточно эффективным. Но общая продолжительность жизни остается приблизительно одинаковой вне зависимости от способа введения препарата — регионального или системного.

Вышеуказанные результаты исследований говорят в пользу региональной терапии как дополнительного метода, позволяющегося добиться максимального противоопухолевого ответа, что, в свою очередь, увеличивает шансы пациента перейти в более благоприятную хирургическую группу. Местная высокая концентрация цитостатика в органе может быть выгодной не только в целях контроля опухолевого роста, но и для профилактики возможного рецидива. Однако в вопросе назначения адъювантной химиотерапии единой точки зрения нет. Данные литературы по этому вопросу противоречивы. Опубликованы результаты 4 рандомизированных исследований по этой теме. В двух из них число включенных в протокол пациентов оказалось недостаточным для адекватного анализа. Из оставшихся ENG­trail был завершен досрочно из­за плохого набора в группы, и статистической обработке подверглись только 107 больных [28]. FFCD­ACHBTH­ARUC trial в этом плане завершился более успешно — 173 включенных пациента [29]. В метаанализ R. Nelson (Cochrane Database Syst Rev., 2006) за период с 1966 по 2008 год вошли 7 рандомизированных проспективных протоколов из США, Германии, Японии и Греции, сравнивающих системное и интраартериальное послеоперационное лечение 592 больных. Вывод: общая выживаемость не зависит от способа введения цитостатика в после­операционном периоде [30].

Несмотря на столь разочаровывающий результат, изучение послеоперационной внутрипеченочной химиотерапии было продолжено, но в рамках небольших ретроспективных протоколов [25]. В одной из последних публикаций французские коллеги сосредоточили свое внимание на адъювантном лечении прогностически неблагоприятной группы больных с 4 и более метастазами [31]. При сравнении общей выживаемости различий между группами с системным и региональным введением цитостатиков не было. Но 3­летняя безрецидивная выживаемость, продолжительность жизни без возврата заболевания в печени статистически значимо различались: наилучшие показатели были продемонстрированы в группе внутрипеченочной химиотерапии: 33 % vs 5 % (р < 0,0001) и 49 % vs 21 % (р = 0,0008) соответственно [31].

Использование биологических препаратов для артериальной инфузии. Литературных данных о безопасности и эффективности интраартериального введения бевасизумаба или цетуксимаба in vivo нам не встретилось. В опытах на мышах было показано негативное влияние регионально введенных биологических препаратов в комбинации с оксалиплатином на рост и пролиферацию опухолевых клеток рака толстой кишки [32, 33]. Клиническая апробация этого метода — вопрос ближайшего будущего.

Заключение

К достоинствам метода интраартериальной химиотерапии можно отнести высокую внутриорганную концентрацию препарата, что улучшает показатели локального ответа опухоли на проводимое лечение. Снижение системной концентрации цитостатика уменьшает общую токсичность терапии. С другой стороны, низкая системная концентрация улучшает условия для роста внепеченочных метастазов и требует назначения дополнительных стандартных внутривенных схем химиотерапии. В результате региональная токсичность потенцируется системными токсическими реакциями. Технические аспекты установки системы «катетер — порт» и связанные с ней осложнения серьезно ограничивают практическое использование внутрипеченочной химиотерапии и осложняют организацию крупных рандомизированных исследовательских протоколов. Тем не менее в определенных ситуациях, к которым можно отнести множественное билобарное поражение печени, резистентное к стандартным химиотерапевтическим режимам, или больных с высоким риском внутрипеченочного рецидива заболевания, метод региональной артериальной химиотерапии может иметь очень хорошие перспективы.