Газета «Новости медицины и фармации» 14 (465) 2013

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) — ­достаточно разнородный с химической точки зрения класс препаратов. При этом, как указано в Европейском консенсусе по клиническому применению иАПФ, все они равноэффективны в лечении пациентов с артериальной гипертензией (АГ). В молекуле подавляющего большинства ингибиторов не содержится сульфгидрильная группа (SH), ­наличием которой объясняются такие важные свойства сульф­гидрильных ингибиторов АПФ, как высокая антиоксидантная ­активность и активация АТФ-зависимых калиевых каналов.
Исключение составляют две SH-содержащие молекулы: каптоприл (ингибитор АПФ короткого действия) и новый препарат пролонгированного действия зофеноприл (Зокардис®, Berlin-Chemie/Menarini International). В отличие от каптоприла зофеноприл оказывает значительно более длительное действие. Кроме того, зофеноприл выделяется среди других ингибиторов АПФ пролонгированного действия ­физико-химическими свойствами и особенностями фармакодинамики и фармакокинетики.

Зофеноприл, являясь одним из наиболее липофильных ингибиторов АПФ, легко проникает в ткани, что обеспечивает дополнительный (не зависящий от снижения артериального давления — АД) органопротективный эффект. При этом особое клиническое значение имеет его выраженная антиоксидантная активность, которую обеспечивают две сульф­гидрильные (SH) группы.

С наличием SH-групп связывают также противоишемическое действие препарата и способность восстанавливать сократимость миокарда при реперфузии. Именно SH-группа связывает свободные радикалы, которые в клетке ответственны за процесс ее старения и являются одним из главных повреждающих факторов, ведущих к развитию дисфункции эндотелия сосудов. По образному выражению профессора Ф.Т. Агеева, SH-группа, имеющаяся у зофеноприла, является свое­образным «мусорщиком», ответственным за выведение из клетки свободных радикалов, тем самым обеспечивая анти­оксидантный и антиишемический эффект. Кроме того, антиоксидантная сульфгидрильная группа, как показано в ряде исследований, может играть роль в распределении коллагена в процессе ­гипертрофии миокарда.

В отличие от каптоприла в молекуле зофеноприла две сульфгидрильные группы, из которых одна образует тиоэфирную связь с бензольным остатком, а другая прочно связана с фениловым остатком. Наличием двух сульфгидрильных групп объясняется мощное антиоксидантное действие препарата. Зофеноприл — это пролекарство.

Активный метаболит зофеноприлат прочно связывается с активным центром АПФ и тормозит его активность в плазме и тканях в течение более 24 часов. При этом АПФ миокарда через 24 часа после приема зофеноприла остается заблокированным на 46 % (Subissi A. et al. Cardiovascular Drug. Rev. — 1999. — 17). Зофеноприлат легко проникает в органы и ткани, при этом проявляет особое сродство к тканям миокарда и сосудов, в которых он накапливается в больших количествах, чем, например, в скелетных мышцах. Накоплением зофеноприлата в миокарде объясняют его особое кардиопротективное действие, а накоплением в сосудах — его способность защищать эндотелий сосудов от повреждения свободными радикалами и уменьшать инактивацию оксида азота. Подобно другим ингибиторам АПФ, зофеноприл оказывает положительное влияние на функцию ­эндотелия за счет торможения распада брадикинина. Однако лишь зофеноприл потенцирует сосудорасширяющее действие оксида азота, эффективно тормозя накопление продуктов перекисного окисления в липопротеидах низкой плотности в эндотелии. Потенцирующим влиянием сульфгидрильных ингибиторов АПФ на активность оксида азота объясняется, почему зофеноприл усиливает действие нитратов и предотвращает развитие к ним толерантности.

Поскольку дисфункция эндотелия играет особую роль в патогенезе развития ИБС и сосудистых поражений у пациентов с сахарным диабетом, становится понятно, почему зофеноприл можно считать препаратом выбора в классе ингибиторов АПФ у больных с АГ при наличии сопутствующей ИБС или СД.

Кардиопротективное действие зофеноприла связано не только с его антиоксидантной активностью, но и со способностью активировать АТФ-зависимые калиевые каналы (что является одним из механизмов кардиопротекции) и тормозить активность внутрисердечной РААС. В экспериментальных исследованиях показано, что зофеноприлат предотвращает апоптоз эндотелиальных клеток и вызывает ангиогенез коронарных артерий. На модели гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) продемонстрирована способность зофеноприла уменьшать образование коллагена и развитие фиброза в миокарде ЛЖ.

Основными показаниями к клиническому применению зофеноприла являются АГ и острый ИМ.

У пациентов с АГ соотношение «пик-корыто» (показатель, отражающий процент эффективности препарата через 24 часа после однократного приема по отношению к максимальной эффективности на пике концентрации в крови) для диастолического АД у зофеноприла составляет 73 %. Это означает, что в большинстве случаев зофеноприл при приеме один раз в сутки эффективно контролирует уровень АД на протяжении суток.

Среднетерапевтическая доза зофеноприла составляет 30 мг/сут. Для большинства пациентов с АГ I–II cт. она является начальной и окончательной. У пожилых больных или больных с почечной недостаточностью начальная доза зофеноприла составляет 15 мг/сут. При недостаточной антигипертензивной эффективности зофеноприла в дозе 30 мг в сутки дозу препарата удваивают или добавляют небольшие дозы тиазидного диуретика. Существует также комбинированная форма препарата Зокардис® плюс (30 мг зофеноприла и 12,5 мг гидрохлортиазида). Если у пациентов с АГ I–II ст. зофеноприл в качестве монотерапии снижает в среднем систолическое АД на 12 мм рт.ст. и диастолическое АД на 10 мм рт.ст., то на фоне приема фиксированной комбинации данные показатели соответственно увеличиваются до 20 мм рт.ст. и 14 мм рт.ст.

При остром ИМ препарат медленно титруется, начиная с дозы 7,5 мг до максимально переносимой дозы. Целевая доза при этом составляет 30 мг 2 раза в сутки.

Кардиопротективные эффекты зофеноприла наиболее убедительно про­демонстрированы в рандомизированных исследованиях, выполненных в рамках научно-исследовательской программы SMILE (пилотный проект SMILE и исследования SMILE I–IV), состоящей из 5 исследований, в каждом из которых изучалась клиническая эффективность препарата у различных категорий пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда.

Так, в исследовании SMILE I у пациентов с острым ИМ без тромболизиса 6-недельный курс терапии зофеноприлом (начало терапии с первых суток заболевания) позволил снизить показатель общей смертности через 1 год на 29 % по сравнению с контрольной группой. Наиболее значительное снижение годичной смертности отмечено среди больных старше 70 лет (в среднем на 37 %), больных с АГ в анамнезе (на 39 %) и у пациентов с острым ИМ без подъема сегмента ST (43 %).

В исследовании SMILE II было проведено сравнение эффективности и переносимости терапии зофеноприлом и лизиноприлом у 1024 больных острым ИМ на фоне тромболитической терапии. Ингибиторы АПФ назначали в первые 12 часов острого ИМ после завершения тромболитической терапии и продолжали применять в течение 6 недель. В исследовании не было выявлено статистически значимых различий в 2 группах по показателю общей смертности (следует отметить, что в группе зофеноприла все же было снижение показателя общей смертности на 20 %, которое, однако, не достигло статистической достоверности), частоте развития тяжелой СН, реинфаркта, потребности в неотложной реваскуляризации или дисфункции почек. При этом гипотония (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.), связанная с применением иАПФ, у больных, получавших зофеноприл, отмечалась значительно реже, чем у пациентов, получавших лизиноприл (6,7 против 9,8 %; р = 0,048). Полученные данные свидетельствуют о предпочтительности выбора зофеноприла при назначении иАПФ в первые часы острого ИМ, когда риск гипотензивных реакций особенно велик.

Особого внимания в данном проекте заслуживает исследование SMILE III, или SMILE-Ишемия, по изучению влияния зофеноприла на ишемические события у постинфарктных больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ (фракция выброса левого желудочка больше 40 %)

SMILE-Ишемия явилось первым исследованием, в котором была проведена оценка роли ингибиторов АПФ в улучшении симптомов и признаков транзиторной ишемии у стабильных пациентов после инфаркта миокарда (в среднем через 44 дня после перенесенного ОИМ), у которых не было других показаний к назначению этого класса препаратов (например, сердечная недостаточность или артериальная гипертензия).

Через 6 месяцев терапии в группе пациентов, получавших зофеноприл, отмечено достоверное снижение комбинированной первичной конечной точки (изменения ST-T при амбулаторном ЭКГ-исследовании, появление отклонений на ЭКГ или приступа стенокардии во время нагрузочного теста, повторный ОИМ, потребность в реваскуляризации в связи со стенокардией) на 43,4 %. Достоверно меньше больных в группе зофеноприла жаловались на ангинозную боль в грудной клетке (4,7 против 14,3 %), реже фиксировались аритмии коронарного генеза (3,8 против 10,5 %) при пробе с физической нагрузкой. При этом ­частота основных сердечно-сосудистых событий (смерть, гипертония, развитие и прогрессирование ХСН) снизилась в 2,75 раза! Результаты данного исследования получены у пациентов в постинфарктном периоде, поэтому их можно в определенной мере экстра­полировать и на больных с хроническими формами ИБС.

В исследовании SMILE IV впервые было показано отсутствие клинически значимого взаимодействия зофеноприла с ацетилсалициловой кислотой. При этом зофеноприл по сравнению с таким современным иАПФ, как рамиприл, снизил на 35 % риск госпитализаций.

В отношении особых антиишемических свойств препарата интересно исследование российских ученых (Агеев Ф.Т. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2011. — № 6). У пациентов со стабильной ИБС и АГ зофеноприл в отличие от периндоприла уменьшал степень выраженности окислительного стресса, что сопровождалось улучшением вазодилатирующих свойств сосудистого эндотелия. В обеих группах отмечалось сопоставимое достоверное снижение систолического и диастолического АД. В группе зо­феноприла выявлено достоверное увеличение прироста диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией, а также достоверное повышение активности глутатионпероксидазы и снижение содержания малонового диальдегида — конечного продукта перекисного окисления липидов. В группе периндоприла изменение указанных показателей отсутствовало.

Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что в арсенале врачей появился новый ингибитор АПФ, который не только эффективно снижает АД, но и обладает мощным антиишемическим действием. SH-содержащий иАПФ зофеноприл характеризуется дополнительными антиоксидантными свойствами и обеспечивает более мощную защиту миокарда по сравнению с препаратами, не имеющими в своей структуре сульфгидрильной группы.