Газета «Новости медицины и фармации» 4 (567) 2016
Вернуться к номеру
Сравнение эффективности комбинированной терапии эналаприлом и фелодипином и комбинированной терапии эналаприлом и лерканидипином в отношении симпатической иннервации и метаболического профиля у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением
Авторы: Н. Куприненко
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Статья опубликована на с. 22 (Укр.)
Артериальная гипертензия, связанная с ожирением, характеризуется высоким или очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений и повреждениями органов-мишеней, нарушением обмена веществ, резистентностью к инсулину, дисфункцией эндотелия и нейроадренергической активацией. В литературе имеется довольно немногочисленная информация о влиянии гипотензивных препаратов на нейроадренергические функции у пациентов с гипертензией, осложненной ожирением.
Gino Seravalle и соавт. (Италия) провели исследование, целью которого было сравнение долгосрочных эффектов двух различных схем комбинации лекарственных препаратов, основанных на приеме ингибитора АПФ и антагониста кальция, то есть эналаприла 20 мг + фелодипин 5 мг/сут (ЭФ) и эналаприла 20 мг + лерканидипин 10 мг/сут (ЭЛ), на сердечно-сосудистый тонус симпатической нервной системы. Ниже представлен краткий обзор данного исследования.
Для участия в исследовании было отобрано 45 пациентов, страдающих ожирением и гипертонической болезнью. Тем не менее вследствие невозможности получить стабильные цифры активности симпатических нервов мышц (АСНМ) во всех экспериментальных сессиях (см. ниже) исследование было успешно проведено у 36 пациентов. Исходно все пациенты получали монотерапию ингибитором АПФ, при этом цифры АД у них были стабильно более высокие, чем 140/90 мм рт.ст.
Дизайн исследования
План обследования пациентов включал определение индекса массы тела, сфигмоманометрию, пальцевое измерение систолического и диастолического АД, ЧСС, частоты дыхания, электрокардиографию и эхокардиографию. Также оценивали многокомпонентные регистрации АСНМ, определяли концентрацию норадреналина (НА) в венозной плазме, уровень глюкозы в плазме натощак и инсулина в плазме. С помощью стандартных формул выполняли расчет оценки гомеостатической модели (HOMA-индекс) резистентности к инсулину, который использовали в качестве оценки резистентности к инсулину. С помощью осциллометрического устройства выполняли суточное мониторирование АД; в дневное время (с 07:00 до 23:00 часов) с интервалами в 15 минут, а в вечернее время (с 23:00 до 07:00 часов) с интервалами в 20 минут.
На протяжении 2 недель после включения в исследование пациенты прекратили прием ранее назначенных ингибиторов АПФ и перешли на эналаприл в дозе 20 мг один раз в день утром. Само исследование состояло из четырех идентичных экспериментальных сессий с рандомизированным двойным слепым перекрестным дизайном.
В первой экспериментальной сессии пациенты были рандомизированы на две терапевтические группы: одна из них принимала утром перорально фелодипин пролонгированного высвобождения (в дозе 5 мг, 18 пациентов), а другая — лерканидипин (в дозе 10 мг, 18 пациентов) в комбинации с ранее уже назначенным эналаприлом в дозе 20 мг/сут в течение 8-недельного периода.
Вторая экспериментальная сессия, выполняемая в соответствии с протоколом, была идентична протоколу, описанному для первой сессии. После этого прием фелодипина и лерканидипина был отменен, и пациенты в течение 2-недельного периода оставались только на терапии эналаприлом в дозе 20 мг/сут. Затем последовал второй 8-недельный период, в течение которого пациенты в добавление к терапии эналаприлом получали упомянутый выше антагонист кальция, который они не принимали в течение первых 8 недель.
Затем проводили третью экспериментальную сессию, в соответствии с тем же протоколом, как и для двух предыдущих экспериментальных сессий. Перед началом и в конце первого 8-недельного курса терапии, а также после второго 8-недельного курса терапии проводили 24-часовое амбулаторное мониторирование АД. И наконец, пациентам с персистирующей, неконтролируемой АГ на этапе визита, проведенного после второго курса терапии, повышали суточную дозу препаратов: в первой терапевтической группе комбинация составляла эналаприл 20 мг + фелодипин 10 мг (n = 14), а во второй — эналаприл 20 мг + лерканидипин 20 мг (n = 13), в соответствии с односторонним слепым дизайном. После этого курса терапии продолжительностью 8 недель последовала финальная экспериментальная сессия, в которой были пересмотрены ранее упомянутые показатели, за исключением 24-часового амбулаторного мониторирования АД. В течение каждого периода пациенты обследовались в поликлинике с 2-недельным интервалом.
Результаты
Изучаемые терапевтические комбинации (ЭФ-терапия и ЭЛ-терапия) способствовали значительному снижению как поликлинических, так и амбулаторных цифр систолического и диастолического АД (рис. 1). У пациентов в группе, принимавшей ЭЛ-терапию, АД уменьшалось в большей степени, чем в группе, принимавшей ЭФ-терапию, но данное различие не было статистически значимым.
/22_u.jpg)
У пациентов в группе, принимавшей ЭФ-терапию, цифры ЧСС увеличивались в большей степени, чем в группе, принимавшей ЭЛ-терапию, хотя данное различие также не было статистически значимым.
HOMA-индекс в группе, принимавшей ЭЛ-терапию, продемонстрировал снижение, в отличие от группы, принимавшей ЭФ-терапию; различия были статистически значимыми.
Повышение плазменной концентрации НА и значений АСНМ было значительно менее выражено при применении ЭЛ-терапии, чем при применении ЭФ-терапии.
/22_u2.jpg)
На рис. 2 представлены изменения поликлинического систолического и диастолического АД, ЧСС, АСНМ, а также плазменной концентрации НА у 27 пациентов, у которых наблюдалась неконтролируемая АГ в условиях поликлиники в конце второго 8-недельного курса комбинированной терапии эналаприлом 20 мг + фелодипин 5 мг (n = 14) или эналаприлом 20 мг + лерканидипин 10 мг (n = 13). У этих пациентов дозу фелодипина и лерканидипина повышали до 10 и 20 мг соответственно, в комбинации с эналаприлом в дозе 20 мг, что позволило у всех пациентов достигнуть удовлетворительных поликлинических цифр АД. При этом более выраженное снижение АД ассоциировалось с гораздо более выраженным увеличением ЧСС, плазменной концентрации НА, а также значений АСНМ в группе, принимавшей ЭФ-терапию, нежели в группе, принимавшей ЭЛ-терапию.
Обсуждение
В данном исследовании впервые представлены два основных результата:
1. У пациентов, страдающих ожирением и АГ, снижение АД, которое отмечалось при применении вышеописанных комбинаций лекарственных препаратов, связано с дифференциальным эффектом на сердечно-сосудистый тонус симпатической нервной системы. Комбинация ЭЛ была почти полностью лишена каких-либо серьезных эффектов возбуждения симпатической нервной системы, в отличие от нее комбинация ЭФ вызывала выраженную адренергическую активацию.
2. Комбинация ЭЛ способна улучшать метаболизм глюкозы, маркером которого выступает HOMA-индекс. В отличие от нее комбинация ЭФ не оказывала на него влияния или даже в некоторых случаях ухудшала значения HOMA-индекса.
Это позволяет сделать вывод, что у пациентов с АГ, страдающих ожирением, комбинация ингибитора АПФ и антагониста кальция дигидропиридинового ряда может оказывать не обязательно одинаковый симпатический и метаболический эффект: некоторые комбинации, такие как ЭЛ, демонстрируют более благоприятное воздействие на нейрометаболические изменения, характеризующие состояние ожирения и гипертензии.
Но это исследование не позволяет уточнить возможные механизмы, обеспечивающие различные воздействия на симпатическую функцию данных двух комбинаций лекарственных препаратов. Однако авторами сделано предположение, что они были обусловлены различной степенью эффекта блокаторов кальциевых каналов, используемых в данной комбинации, на функции симпатических нервов. Такая разница эффекта, вероятно, связана с более выраженной липофильностью лерканидипина, которая может способствовать непосредственному депрессорному воздействию на сосудодвигательный центр при его проникновении через гематоэнцефалический барьер. Помимо вышеуказанного, установлено, что комбинация ЭЛ, в отличие от ЭФ, способствовала снижению HOMA-индекса и, таким образом, улучшала чувствительность к инсулину. Поскольку в регуляции метаболизма инсулина участвуют факторы симпатической нервной системы, можно предположить, что эффекты двух изучаемых терапевтических комбинаций препаратов по крайней мере частично зависят от их различного воздействия на симпатическую нервную систему.
По материалам статьи Gino Seravalle и соавт. «Differential effects of enalapril-felodipine versus enalapril-lercanidipine combination drug treatment on sympathetic nerve traffic and metabolic profile in obesity-related hypertension», опубликованной в журнале «American Society of Hypertension» (2016 Mar. 10(3). 244-51)