Журнал «Внутренняя медицина» 1(7) 2008

Винятковий інтерес до функціонування ренін-ангіотензинової системи (РАС) в останні десятиріччя пов’язаний із встановленням її надзвичайної ролі у виникненні та прогресуванні найбільш поширеної патології серцево-судинної системи, а саме тих станів, що, за сучасними уявленнями, складають послідовність так званого кардіоваскулярного континууму. За окремими спостереженнями, висока активність реніну та підвищення вмісту ангіотензину ІІ (АТ ІІ) — кінцевого продукту каскаду реакцій РАС — вважаються показниками несприятливого прогнозу у хворих із артеріальною гіпертензією. Зокрема, за розрахунками M. Alderman (1998), у хворих на гіпертонічну хворобу з високою активністю реніну в плазмі крові ризик розвитку інфаркту міокарда майже в 4 рази вищий, ніж у пацієнтів із низькою активністю реніну. H. Bunner (2001) дійшов висновку, що збільшені рівні АТ ІІ вказують на високу ймовірність несприятливого перебігу не тільки гіпертонічної хвороби, але й інших серцево-судинних захворювань.

Усвідомлення можливостей медикаментозного впливу на РАС потребує глибокого розуміння механізму її дії, основним ефекторним пептидом якої є ангіотензин ІІ. Загалом ангіотензини є родиною пептидів, похідних глікопротеїну ангіотензиногену — альфа2-глобуліну плазми крові, що утворюється в печінці. Під впливом реніну (ферменту, що синтезується в юкстагломерулярному апараті нирок при ішемії останнього) неактивний поліпептид ангіотензиноген гідролізується, формуючи біологічно малоактивний декапептид ангіотензин І — мішень для дії ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), що відщеплює від нього дипептид, залишаючи АТ ІІ — одну з основних вазоактивних субстанцій організму людини (рис. 1). Октапептид АТ ІІ справляє виражений судинозвужувальний ефект, збільшуючи загальний периферичний опір. Проте механізм підвищення артеріального тиску під впливом АТ ІІ набагато складніший та включає стимуляцію секреції альдостерону, а в більших концентраціях — симпатичну активацію, збільшення секреції антидіуретичного гормону, що сприяє затримці натрію та води, зростанню об’єму внутрішньосудинного, а потім й інтерстиціального водних секторів, сприяючи, відповідно, розвиткові гіперволемії та підвищенню АТ.

АТ ІІ швидко метаболізується за участю амінопептидази А (період його напіврозпаду складає 12 хвилин), внаслідок чого утворюється ангіотензин ІІІ, що піддається подальшим перетворенням до ангіотензину IV під впливом амінопептидази N. Обидва продукти метаболізму АТ ІІ відзначаються біологічною активністю: так, АТ ІІІ стимулює вироблення альдостерону наднирковими залозами та має позитивну ізотропну дію. Натомість існує припущення, що АТ IV бере участь у регуляції гемостазу.

Відомо, що окрім РАС системного кровообігу, активація якої призводить до короткотривалих ефектів, в організмі людини існують локальні (тканинні) РАС, які містяться в різних органах, у тому числі серці, головному мозку, нирках, кровоносних судинах тощо. Підвищення активності тканинних РАС обумовлює довготривалі ефекти АТ ІІ, що проявляються структурно-функціональними змінами в органах-мішенях та призводять до розвитку таких патологічних процесів, як, приміром, гіпертрофія міокарда, міофіброз, атеросклеротичне ураження судин, гломерулосклероз і т.ін.

На сьогодні встановлено, що в людини, крім АПФ-залежного шляху перетворення ангіотензину І на АТ ІІ, існують альтернативні шляхи за участю тканинних хімаз, катепсину G, тоніну та інших серинових протеаз. Хімази, або хімотрипсиноподібні протеази, є глікопротеїнами з молекулярною масою близько 30 000 Д та високою специфічністю щодо ангіотензину І. У різних органах та тканинах переважають або АПФ-залежний, або альтернативні шляхи утворення АТ ІІ. Так, у тканині міокарда людини знайдена кардіальна серинпротеїназа, визначені її ДНК та мРНК. При цьому найбільша кількість ферменту міститься в міокарді лівого шлуночка, у якому на долю хімазного шляху синтезу АТ ІІ припадає понад 80 %. Хімазозалежне утворення АТ ІІ превалює в міокардіальному інтерстиції, адвентиції та середній оболонці судин, тоді як АПФ-залежні реакції — у плазмі крові.

АТ ІІ може формуватися й безпосередньо з ангіотензиногену шляхом реакцій, що каталізуються тканинним активатором плазміногену, таніном, катепсином. Існують дані, що саме активація альтернативних шляхів утворення АТ ІІ відіграє значну роль у процесах серцево-судинного ремоделювання.

Фізіологічні ефекти АТ ІІ реалізуються на клітинному рівні через специфічні ангіотензинові рецептори. На сьогодні встановлено існування кількох підтипів таких рецепторів — АТ₁, АТ₂, АТ₃, АТ₄. У людини ідентифіковані та найбільш повно вивчені два різновиди мембранних рецепторів — підтипи АТ₁ та АТ₂. АТ₁-рецептори локалізуються в різних органах та тканинах, переважно у гладеньких м’язах судин, серці, корі надниркових залоз, печінці, нирках, легенях та деяких ділянках головного мозку. Саме через них опосередковується переважна більшість ефектів АТ ІІ. При артеріальній гіпертензії на фоні надмірної активації РАС ефекти АТ ІІ, опосередковані АТ₁-рецепторами, безпосередньо чи непрямо сприяють підвищенню артеріального тиску. Стимуляція цих рецепторів супроводжується, крім того, ушкодженням серцево-судинної системи, а саме: потовщенням стінок артеріол, гіпертрофією міокарда тощо.

Роль ангіотензинових рецепторів різних типів у реалізації ефектів ангіотензину ІІ

АТ₁-рецептори:

— вазоконстрикція;

— підвищення внутрішньоклубочкового тиску;

— стимуляція секреції альдостерону та кортизолу;

— гіпертрофія кардіоміоцитів;

— розвиток міокардіофіброзу;

— проліферація ендотеліоцитів та фібробластів судинної стінки;

— проліферація мезангія ниркових клубочків.

АТ₂-рецептори:

— вазодилатація;

— вивільнення окису азоту;

— стимуляція синтезу простацикліну;

— натрійуретична дія;

— пригнічення активності колагенази;

— антипроліферативні ефекти (гальмування проліферації ендотеліоцитів, фібробластів);

— стимуляція апоптозу.

АТ₂-опосередковані впливи АТ ІІ були вивчені лише в останнє десятиріччя. Велика кількість цих рецепторів знайдена в тканинах плода. У постнатальному періоді кількість АТ₂-рецепторів у тканинах людини значно зменшується, проте певна їх частина залишається в серці, судинах, надниркових залозах, нирках та головному мозку, тобто саме в тих місцях, де переважно зосереджені й АТ₁-рецептори, а крім того, у репродуктивних органах людини. У дорослої людини АТ₂-рецептори експресуються у відповідь на травматичне ушкодження тканин (у тому числі стінки судин, у зоні інфаркту міокарда), а також при серцевій недостатності. Є переконливі докази, що ці рецептори можуть втягуватись у процеси регенерації тканин та програмованої загибелі клітин (апоптозу). Дослідження останніх років вказують на те, що впливи АТ ІІ на серцево-судинну систему, опосередковані АТ₁- та АТ₂-рецепторами, протилежні. Стимуляція АТ₂-рецепторів супроводжується вазодилатацією, інгібуванням клітинного росту, гальмуванням гіпертрофії кардіоміоцитів. Однак роль рецепторів АТ ІІ другого типу та їх зв’язок із кардіоваскулярним гомеостазом до кінця не з’ясовані та потребують подальшого вивчення.

Певні білі плями існують у визначенні фізіологічної ролі АТ₃-рецепторів. Цей підтип рецепторів, що має спорідненість до АТ ІІ, знайдений на мембранах нейронів, проте функція їх залишається невідомою. АТ₄-рецептори виявлені на ендотеліальних клітинах. Завдяки їм проявляється вплив РАС на фібринолітичну систему крові: при взаємодії з цим типом рецепторів ангіотензиноген IV стимулює вивільнення з ендотелію інгібітору активатора плазміногену 1-го типу, пригнічуючи в такий спосіб імовірність розчинення тромбу. АТ₄-рецептори знайдені також на мембранах нейронів, у головному мозку вони опосередковують пізнавальні процеси. Тропність до АТ₄-рецепторів, крім ангіотензину IV, має й ангіотензин ІІІ.

Отже, функції РАС багатогранні, причому більшість її ефектів до цього часу чекають на остаточне з’ясування.

Цілком природно, що можливість впливу на таку потужну систему регуляції гомеостазу вже давно викликає зацікавленість медиків. Наприкінці 70-х років минулого сторіччя з’явився новий клас препаратів, що мають вибіркову дію на підвищену активність РАС, — інгібітори АПФ, головним механізмом дії яких є пригнічення синтезу основного пептиду РАС ангіотензину ІІ з його неактивного попередника ангіотензину І. Упродовж трьох десятиріч інгібітори АПФ широко застосовуються в клінічній практиці, демонструючи високу ефективність щодо зниження артеріального тиску, лікування серцевої недостатності, післяінфарктної дисфункції лівого шлуночка, діабетичної нефропатії, що неодноразово підтверджувалось у великомасштабних дослідженнях.

Досвід застосування інгібіторів АПФ у клінічній практиці показав, що поряд із незаперечними перевагами цьому класу препаратів властивий ряд недоліків, пов’язаний, по-перше, з їх впливом на функціональну активність калікреїн-кінінової та інших нейрогуморальних систем. Блокада АПФ супроводжується збільшенням концентрації ендогенних кінінів (зокрема, брадикініну), припускають, що цей факт виступає важливим елементом органопротекторного впливу інгібіторів АПФ. З іншого боку, його негативними проявами є побічні ефекти у вигляді сухого кашлю та ангіоневротичних набряків. По-друге, інгібітори АПФ не можуть повністю контролювати РАС, оскільки не впливають на хімазозалежне (без участі АПФ) утворення АТ ІІ у тканинах. Крім того, гальмівний вплив інгібіторів АПФ може з часом згасати (ефект «вислизування»), оскільки тривале пригнічення АТ ІІ призводить до рефлекторного посилення вивільнення реніну, під впливом якого утворюється ангіотензин І, що конкурує з інгібіторами АПФ за активні центри АПФ.

Проблема небажаних впливів інгібіторів АПФ потребувала вирішення, що означало б можливість ефективного лікування артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності зі збереженням здоров’я і життя мільйонів пацієнтів із непереносимістю інгібіторів АПФ. Так на фармацевтичному ринку з’явилися та почали активно досліджуватися препарати нової групи — блокатори рецепторів ангіотензину (БРА), дія яких спрямована на іншу ланку РАС.

Цікаво, що перший препарат, який неселективно пригнічував ангіотензинові рецептори всіх типів, побачив світ за 5 років до появи інгібіторів АПФ, тобто в 1971 р. Ним був саралазин — пептидний аналог ангіотензину ІІ, що конкурував з останнім за приєднання до ангіотензинових рецепторів. Саралазин блокував пресорну дію АТ ІІ, знижував тонус периферичних судин, зменшував вміст альдостерону в плазмі. Проте досвід застосування препарату в середині 70-х років показав, що він діє як частковий агоніст АТ ІІ та в ряді випадків має непередбачуваний вплив (викликаючи надмірну гіпотензію або гіпертензію). У зв’язку з наявністю таких властивостей, а також з огляду на складність синтезу та необхідність парентерального введення широкого практичного застосування саралазин не набув.

У 1982 р. японські дослідники під керівництвом Y. Furukawa довели, що похідні імідазолу можуть діяти як антагоністи пресорного впливу АТ ІІ, а в 1988 р. був синтезований перший непептидний БРА лозартан, запроваджений у клінічну практику вже у 1993 р. Особливістю його дії, на відміну від саралазину, була селективна блокада ангіотензинових рецепторів І типу, він виявився ефективним при пероральному прийманні та почав призначатися спочатку як антигіпертензивний засіб. На сьогодні у світовій лікарській практиці застосовуються або проходять клінічні випробування кілька синтетичних непептидних селективних блокаторів АТ₁-рецепторів — вальсартан, ірбесартан, кандесартан, лозартан, телмісартан, епросартан, золарсартан, тазосартан (останні два не зареєстровані в Україні).

Існують кілька класифікацій БРА: за хімічною структурою, фармакокінетичними особливостями, механізмом зв’язування з рецепторами та ін.

І. За хімічною структурою БРА розподіляють на три основні групи:

1. Біфенілові похідні тетразолу (лозартан, ірбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан).

2. Біфенілові нететразолові сполуки (телмісартан).

3. Небіфенілові нететразолові сполуки (епросартан).

ІІ. За фармакологічною активністю БРА розподіляють на активні лікарські форми та пропрепарати. Так, ірбесартан, валсартан, телмісартан, епросартан самі по собі мають фармакологічну активність, тоді як кандесартану цилексетил стає активним лише після метаболічних перетворень у печінці.

ІІІ. БРА розрізнять також залежно від наявності активних метаболітів. Активні метаболіти мають лозартан та тазосартан, при цьому активний метаболіт лозартану ЕХР-3174 має сильнішу та тривалішу дію, ніж сам лозартан (за активністю переважає його в 20–40 разів).

IV. За механізмом зв’язування з АТ₁-рецепторами БРА розподіляються на конкурентні та неконкурентні антагоністи АТ ІІ. Наприклад, лозартан та епросартан зворотно зв’язуються з АТ₁-рецепторами та є конкурентними антагоністами (за певних умов можуть витіснятися з місць зв’язування, наприклад при підвищенні рівня АТ ІІ). Валсартан, ірбесартан, кандесартан, телмісартан діють як неконкурентні антагоністи та блокують рецептори незворотно. При цьому кандесартан забезпечує більш міцний та тривалий зв’язок із АТ₁-рецепторами АТ ІІ.

Фармакологічні ефекти БРА реалізуються у двох напрямках — прямим шляхом та декількома опосередкованими. Основний прямий механізм дії препаратів цієї групи пов’язаний із блокадою АТ₁-рецепторів, що перешкоджає розвитку ефектів АТ ІІ, які реалізуються через цей тип рецепторів. Завдяки такому впливу зменшується АТ-ІІ-залежна вазоконстрикція, знижується підвищений гідравлічний тиск у ниркових клубочках, а також секреція таких вазоконстрикторних та антинатрійуретичних субстанцій, як альдостерон, аргінін-вазопресин, ендотелін-1 та норадреналін. При тривалому застосуванні БРА зменшуються проліферативні впливи АТ ІІ на гладеньком’язові клітини судин, фібробласти, мезангіоцити, що сприяє уповільненню гіпертрофії кардіоміоцитів, запобігає розвитку гломерулосклерозу, чим частково пояснюється органозберігаючий вплив цієї групи препаратів.

Усі БРА є високоселективними засобами щодо АТ₁-рецепторів АТ ІІ. Було показано, що їх спорідненість до цього типу рецепторів перевищує таку до АТ₂-рецепторів у тисячі разів (наприклад, у лозартану та епросартану — більше ніж в 1 тис. разів, у телмісартану — більше  ніж у 3 тис. разів, ірбесартану — у 8,5 тис., у кандесартану — у 10 тис., а вальсартану — у 20 тис. разів).

Непрямі механізми фармакологічних ефектів БРА пов’язані з гіперактивацією РАС в умовах блокади АТ₁-рецепторів, що призводить, зокрема, до підвищення утворення АТ ІІ та його метаболіту ангіотензину-(1–7). При неможливості впливу на АТ₁-рецептори ці ефекторні пептиди сприяють додатковій активації АТ₂- та АТ_х-рецепторів, завдяки яким реалізуються захисні властивості АТ ІІ у вигляді вазодилатації, уповільнення проліферативних процесів, стимуляції синтезу NO, простагландинів та ін. Дійсно, нещодавно проведені дослідження дисфункції ендотелію при артеріальній гіпертензії та серцевій недостатності дозволяють припустити, що кардіоваскулярні ефекти БРА можуть бути пов’язані і з безпосереднім впливом на метаболізм ендотелію судин. Не виключено, що на фоні блокади АТ₁-рецепторів збільшується ендотелійзалежний синтез та вивільнення окису азоту, що сприяє вазодилатації, зменшенню агрегації тромбоцитів та пригніченню проліферації клітин.

У нирках сприятливими вважаються ефекти БРА, пов’язані як із блокадою АТ₁-рецепторів, так і зі стимуляцією АТ₂-рецепторів. Так, пригнічення активності АТ₁-рецепторів в еферентних артеріолах ниркових клубочків призводить до зниження в них гідравлічного тиску, а стимуляція АТ₂-рецепторів в аферентних та еферентних артеріолах клубочків супроводжується збільшенням ефективного ниркового кровотоку. Можливо, саме завдяки цій властивості БРА вважаються на сьогодні одним із препаратів вибору у лікуванні хворих із нефропатіями різного, особливо діабетичного, генезу.

Слід зазначити, що БРА проникають крізь гематоенцефалічний бар’єр та гальмують активність пресинаптичних АТ₁-рецепторів симпатичних нейронів, які регулюють вивільнення норадреналіну в синаптичну щілину за принципом позитивного зворотного зв’язку. Ця здатність значною мірою визначається ліпофільними властивостями препаратів. Так, наприклад, більш високоліпофільні кандесартан та телмісартан легше проникають у головний мозок, ніж менш ліпофільні лозартан та ірбесартан, активніше пригнічуючи вплив АТ ІІ на центральні структури. Одночасно ліпофільні БРА посилюють стимуляцію мозкових АТ₂-рецепторів, що складає основу їх церебропротекторної дії.

Отже, БРА справляють різноманітні органозахисні впливи — на серце, нирки, головний мозок та судини, в основі яких лежить не тільки пригнічення АТ₁-рецепторів, але й стимуляція АТ₂- та АТ_х-рецепторів.

За наявності кількох представників однієї групи препаратів завжди постає слушне питання щодо еквівалентності їх ефектів та обрання пріоритетних напрямків застосування за тих чи інших умов. Для вирішення цієї проблеми щодо БРА слід звернутися до особливостей їх фармакологічної дії (табл. 1), потужність якої обумовлюється значною мірою здатністю препарату блокувати зв’язок АТ ІІ з його рецепторами. При вивченні цієї властивості БРА було встановлено, що найбільш потужно гальмує такий зв’язок кандесартан, при цьому здатність інгібувати з’єднання АТ ІІ з АТ₁-рецептором зменшується у такій послідовності: кандесартан > ірбесартан > активний метаболіт лозартану ЕХР-3174 > епросартан > вальсартан. Аналогічну закономірність було встановлено і для здатності витісняти АТ ІІ із зв’язку з АТ₁-рецептором. За цією властивістю препарати розташувалися так: кандесартан > ЕХР-3174 > ірбесартан > лозартан. Кандесартан міцно фіксується на ангіотензинових рецепторах 1-го типу та повільно дисоціює із зв’язку з ними. Саме цим, а також здатністю до повторної фіксації на рецепторах більшість дослідників пояснюють більш виражену та тривалу дію кандесартану, що зберігається протягом 36–48 годин, тобто набагато більше, ніж це можна було очікувати з огляду на 9-годинний період напівжиття препарату.

Слід зазначити, що з судинної стінки кандесартан елімінується ще повільніше, ніж із плазми крові, це пов’язують із його високою ліпофільністю. Отже, певні особливості в механізмі дії кандесартану роблять його досить привабливим з точки зору як застосування, так і подальшого більш детального вивчення при різних патологічних станах, що супроводжуються активацією РАС.

Дійсно, за об’ємом та різноманітністю клінічних досліджень кандесартан посідає одну з провідних позицій серед представників свого класу. Контрольовані клінічні випробування препарату проводяться в усьому спектрі захворювань та станів, які входять до серцево-судинного континууму (рис. 2). У дослідження кандесартану було залучено понад 50 000 пацієнтів. Отже, висновки щодо його ефективності та переносимості на сьогодні грунтуються на великій доказовій базі та досить чітко окреслені.

 Так, антигіпертензивний ефект кандесартану вважається більш значним, ніж зниження артеріального тиску на фоні терапії деякими іншими представниками сартанів. Ця перевага навіть є офіційно визнаною FDA щодо лозартану, чому сприяли результати дослідження CANDLE (1999), що довели більш виражену ефективність середньотерапевтичних доз кандесартану та можливість нормалізації діастолічного артеріального тиску в більшого відсотка лікованих хворих. Дієвість препарату в лікуванні ізольованої артеріальної гіпертензії як у вигляді монотерапії, так і в комбінації була показана у великомасштабному дослідженні ACTION (2001), а можливість попередження мозкових ускладнень (інсульту та деменції) у гіпертоніків похилого віку — у дослідженні SCOPE (2003).

Традиційно протягом багатьох років інгібітори АПФ вважалися лідерами в попередженні ремоделювання та прискоренні регресу гіпертрофії лівого шлуночка. Поява БРА, що мають здатність впливати на подібні ланки метаболізму міокарда, викликала необхідність вивчення та порівняння впливів двох класів препаратів на геометрію серця. Першим великим дослідженням, що підтвердило рівну ефективність БРА та інгібіторів АПФ щодо регресу гіпертрофії міокарда, було CATCH (2002), у якому порівнювалося тривале лікування еналаприлом та кандесартаном. За даними ЕхоКГ-обстежень, обидва препарати продемонстрували однакову здатність зменшувати індекс маси міокарда лівого шлуночка, при цьому кількість пацієнтів, у яких вдалося досягти нормалізації цього показника, була дещо вищою у групі кандесартану (36,3 проти 28,6 %).

Поняття «ремоделювання міокарда» розповсюджується не тільки на морфологічні показники серцевого м’яза, але й на його електрофізіологічні процеси, що частково опосередковуються АТ ІІ. Імовірно, саме цей факт обумовлює ефективність включення БРА в комбіновану терапію фібриляції передсердь, адже чітко доведено, що блокада дії АТ ІІ може асоціюватися з антиаритмічним ефектом унаслідок пригнічення електричного ремоделювання серця, що може вважатися ще одним аспектом багатогранної дії БРА.

Важливим для сучасної кардіологічної практики виявилося підтвердження ймовірності попередження розвитку артеріальної гіпертензії при призначенні кандесартану особам із передгіпертензією (дослідження TROPHY, 2006). До цього часу лише в єдиному дослідженні, подібному до TROPHY за своєю тривалістю — 48 місяців, було показано можливість запобігання гіпертензії, але немедикаментозними заходами. Однак найбільш успішний немедикаментозний метод профілактики супроводжувався зниженням частоти розвитку нових випадків гіпертензії лише на 8 % (порівняно з 26,8 % при застосуванні кандесартану в дослідженні TROPHY). Отже, уперше було доведено, що медикаментозне втручання потенційно може справляти значний позитивний ефект, чого поки що не продемонстрували рекомендації зі зміни способу життя.

Як відомо, для об’єктивної оцінки тривалості та рівномірності антигіпертензивної дії лікарського засобу в останні роки використовують показник відношення залишкового (кінцевого) ефекту до найбільшого (пікового) ефекту (ЗЕ/НЕ). Вважається, що значення співвідношення ЗЕ/НЕ для нових антигіпертензивних препаратів повинно бути не нижче 50 % (або 0,50). За думкою переважної більшості дослідників, величина ЗЕ/НЕ має складати навіть більше 60 %. Наближення її до 100 % (або 1,00) свідчить про більш рівномірний розподіл антигіпертензивної дії упродовж доби та, відповідно, меншу варіабельність артеріального тиску, що сама по собі є одним із факторів ризику розвитку серцево-судинних ускладнень. За зведеними даними контрольованих досліджень, середні значення ЗЕ/НЕ в кандесартану наближаються до 100 %, що значно більше, ніж у лозартану (60–70 %), ірбесартану (55–77 %) та епросартану (70–90 %).

При цьому хотілося б зауважити, що всі вищенаведені властивості фармацевтичного засобу стосуються оригінального кандесартану цилексетилу, який на українському фармацевтичному ринку представлений препаратом Атаканд (AstraZeneca). Інші форми кандесартану (препарати-копії, або генерики) тією чи іншою мірою відрізняються від оригінального за ступенем біоеквівалентності, а тому лише частково можуть відповідати висновкам досліджень, отриманим при його вивченні.

Якщо переваги в ефективності призначення БРА при артеріальній гіпертензії, нефропатії підтверджені в ряді великих досліджень та не викликають сумнівів, то результати їх застосування у хворих із серцевою недостатністю певний час не були такими однозначними. Так, у дослідженні ELITE (1997) показано статистично значуще зниження смертності на фоні терапії лозартаном, але в більш великому дослідженні ELITE ІІ (1999) не було отримано різниці в показниках загальної смертності, частоті госпіталізацій та безпеці між групами каптоприлу й лозартану. Зниження показників загальної смертності та смертності від хронічної серцевої недостатності не було показано і при призначенні вальсартану в дослідженні Val-HeFT (2000), проте застосування препарату призводило до значного зниження частоти госпіталізацій з приводу декомпенсації захворювання (на 24 %).

Перші спроби вивчення ефективності кандесартану при хронічній серцевій недостатності були здійснені в кількох відносно невеликих дослідженнях STRETCH, SPICE та RESOLVD (1999). Було показано добру переносимість препарату (SPICE), регресування симптомів серцевої недостатності та збільшення толерантності до фізичного навантаження (STRETCH), можливість попередження ремоделювання лівого шлуночка, особливо в комбінації з еналаприлом (RESOLVD). Проте дослідження RESOLVD вимушено зупинили достроково внаслідок збільшення смертності у групах кандесартану та його поєднання з еналаприлом (відповідно 6,1 та 8,7 % порівняно з 3,7 % у групі еналаприлу). Певною мірою це пояснювали одночасним призначенням метопрололу пацієнтам цих груп, а результати досліджень ELITE ІІ та Val-HeFT свідчили про можливість несприятливої взаємодії між β-блокаторами та БРА.

Загалом на основі результатів проведених досліджень було визнано, що БРА можуть використовуватися для лікування серцевої недостатності замість інгібіторів АПФ, але тільки при непереносимості останніх, однак питання щодо можливих переваг БРА над інгібіторами АПФ залишилося відкритим. До того ж постала проблема безпеки комбінації БРА + інгібітор АПФ + β-блокатор (тобто повної нейрогормональної блокади).

Отже, виникла нагальна потреба проведення серйозного вивчення ефективності та безпеки БРА при серцевій недостатності, що й була реалізована у великій програмі CНARM одному з найбільшіих досліджень БРА в цій царині кардіології.

Програма CНARM (завершена в 2003 р.) була розроблена для вивчення впливу кандесартану на захворюваність та смертність у різних категорій пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю. Обсяг включених у програму хворих (7601 особа з 26 країн світу) дозволяє оцінити її як наймасштабніше в історії дослідження антагоністів ангіотензинових рецепторів в лікуванні серцевої недостатності, що викликає необхідність більш детально зупинитися на її описі та отриманих результатах.

Програма CНARM складалася з 3 незалежних плацебо-контрольованих досліджень (рис. 3):

— CНARM-Added: увійшли хворі із систолічною дисфункцією лівого шлуночка (фракцією викиду ≤ 40 %), які отримували адекватні дози інгібіторів АПФ;

— CНARM-Alternative: хворі із систолічною дисфункцією лівого шлуночка (фракцією викиду ≤ 40 %), які не переносили інгібітори АПФ;

— CНARM-Preserved: пацієнти із збереженою систолічною функцією лівого шлуночка (фракція викиду ≥ 40 %), які не отримували інгібітори АПФ.

Первинною кінцевою точкою для дослідження в цілому було обрано смертність від усіх причин; крім того, вивчалися такі кінцеві точки, як серцево-судинна смертність та частота госпіталізацій із приводу серцевої недостатності.

Програма мала дати відповіді на наступні питання:

— Чи призводить призначення БРА кандесартану до уповільнення прогресування хронічної серцевої недостатності та зниження смертності?

— Чи можна вважати комбінацію БРА кандесартану з інгібітором АПФ більш ефективною порівняно з монотерапією інгібітором АПФ?

— Наскільки ефективним є застосування БРА кандесартану в уповільненні прогресування хронічної серцевої недостатності у хворих зі збереженою систолічною функцією лівого шлуночка?

Останнє питання становило найбільший інтерес, оскільки CНARM-Preserved стало першим великомасштабним контрольованим клінічним дослідженням, у яке були включені пацієнти з симптомами серцевої недостатності та збереженою систолічною функцією. Цікавим питанням було також з’ясування безпеки комбінації БРА (кандесартан) + інгібітор АПФ + β-блокатор, оскільки в деяких раніше проведених дослідженнях був показаний негативний вплив такої комбінації на захворюваність та смертність.

Основним та найбільш значущим результатом програми CНARM є вперше доведене для препарату групи сартанів зниження смертності при хронічній серцевій недостатності на фоні активного лікування, а також перевага застосування комбінації БРА +  + інгібітор АПФ перед монотерапією інгібітором АПФ щодо впливу на смертність.

Активна терапія призвела до значного зниження частоти госпіталізацій — найважливішого показника, що лежить в основі визначення економічної ефективності лікування. Так, у пацієнтів групи кандесартану спостерігалося на 23 % менше госпіталізацій, що свідчить про суттєву економію коштів на стаціонарне лікування. Цікавим відкриттям виявилося вірогідне зниження частоти розвитку цукрового діабету на фоні лікування БРА (у групі кандесартану було зареєстровано на 40 % менше нових випадків діабету, ніж у групі плацебо). Зниження ризику серцево-судинної смерті та госпіталізацій були подібними в різних вікових групах, у хворих із різними фракціями викиду лівого шлуночка та з різними класами серцевої недостатності за NYHA.

Ефективність кандесартану не залежала від супутньої терапії інгібіторами АПФ, β-блокаторами, спіронолактоном та аспірином. Це спостереження має особливе значення у зв’язку із виявленим раніше збільшенням смертності у хворих, яким проводилась повна нейрогормональна блокада.

Результати дослідження CНARM-Alternative свідчать про необхідність призначення БРА тим пацієнтам із серцевою недостатністю, які не переносять інгібітори АПФ, оскільки такий захід дозволяє досягти значного зниження рівня смертності та захворюваності. За період 3-річного спостереження терапія кандесартаном попереджала 1 летальний кінець на 63 проліковані пацієнти та 1 першу госпіталізацію з приводу серцевої недостатності на 23 пацієнти.

У програмі CНARM було отримано позитивні відповіді на проблемні питання застосування БРА при хронічній серцевій недостатності, що дозволило рекомендувати їх як основні препарати у хворих із порушеною систолічною функцією та непереносимістю інгібіторів АПФ, а також у комбінації з останніми при нормальній до них толерантності. Крім того, призначення кандесартану може вважатись виправданим у пацієнтів із збереженою систолічною функцією для покращення клінічної симптоматики та попередження повторних госпіталізацій з приводу серцевої недостатності.

Проте необхідно наголосити, що подальший шлях застосування БРА, навіть після отримання таких обнадійливих результатів, не був безхмарним. При аналізі підгруп хворих у ряді випробувань окремими дослідниками було виявлено збільшення частоти розвитку інфарктів міокарда в групах сартанів, зокрема це стосувалося вальсартану в дослідженні VALUE, кандесартану в дослідженні CНARM-Alternative та ін. У певний період часу в літературі навіть з’явився термін «інфарктний парадокс сартанів». Цікаво, що подібні результати визнавалися далеко не всіма дослідниками та пояснювалися тенденціозністю розподілу оцінюваних груп. Для остаточного вирішення виниклих питань було проведено серію метааналізів, останні результати найбільшого з яких (BPLTT, 2007) свідчать про відсутність збільшення ризику проявів ішемічної хвороби серця, у тому числі гострого коронарного синдрому, у групах БРА. На великому масиві хворих було доведено, що БРА абсолютно безпечні щодо ризику розвитку інфаркту міокарда, хоча і не захищають від нього, порівняно з інгібіторами АПФ.

Отже, незважаючи на свій відносно молодий вік, БРА встигли стійко увійти в кардіологічну практику, викликавши своєю появою багато питань, суперечок та стимулів для їх вирішення. Останні дослідження цієї групи препаратів довели їх значну ефективність та безпеку застосування на різних етапах еволюції серцево-судинного континууму, а також суттєву роль у поєднанні з інгібіторами АПФ у досягненні різнорівневої блокади ренін-ангіотензинової системи.

Цікаво зазначити окремі фармакоекономічні питання реалізації сартанів в Україні, що чітко відображають результати клінічних досліджень. Так, обсяг продажу сартанів за перші 4 місяці 2007 р. у грошовому еквіваленті збільшився на 131 % порівняно з аналогічним періодом 2006 р., а обсяг реалізації упаковок препаратів зріс на 118,2 %. Відзначено, що максимальний обсяг продажу сартанів аптеками був зафіксований відносно простих препаратів кандесартану — 60,3 тис. упаковок, або 36,2 % від загального обсягу продажу сартанів в упаковках.