Мобильная версия

Журнал «Актуальная инфектология» Том 8, №2, 2020

Место азитромицина при лечении инфекционных заболеваний у детей

Авторы: Крамарев С.А., Закордонец Л.В.
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина

Рубрики: Инфекционные заболевания

Разделы: Справочник специалиста

Азитроміцин залишається одним із найбільш призначуваних антибіотиків у світі при лікуванні інфекцій дихальних шляхів, шлунково-кишкового тракту, урогенітального тракту і шкіри. В останні роки відзначається зростання резистентних до антибіотиків штамів серед збудників інфекційних хвороб. Азитроміцин вигідно відрізняється від більшості антибіотиків багатогранністю дії, яка, крім антимікробної активності, включає протизапальний та імуномодулюючий ефекти, що забезпечує високу клінічну ефективність препарату при лікуванні гострих і хронічних інфекцій. У статті представлені дані міжнародних рекомендацій щодо лікування інфекційної діареї різної етіології, хвороби Лайма, коклюшу. Азитроміцин рекомендується як препарат вибору для емпіричної і селективної терапії основних бактеріальних кишкових інфекцій у дітей, для етіотропного лікування коклюшу, хвороби Лайма.

Азитромицин остается одним из наиболее часто назначаемых антибиотиков в мире при лечении инфекций дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, урогенитального тракта и кожи. В последние годы отмечается рост резистентных к антибиотикам штаммов среди возбудителей инфекционных болезней. Азитромицин выгодно отличается от большинства антибиотиков многогранностью действия, которое, кроме антимикробной активности, включает противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты, что обеспечивает высокую клиническую эффективность препарата при лечении острых и хронических инфекций. В статье представлены данные международных рекомендаций по лечению инфекционной диареи различной этиологии, болезни Лайма, коклюша. Азитромицин рекомендуется в качестве препарата выбора для эмпирической и селективной терапии основных бактериальных кишечных инфекций у детей, для этиотропного лечения коклюша, болезни Лайма.

Azithromycin remains one of the most prescribed antibiotics in the world for the treatment of infections of the respiratory system, gastrointestinal tract, urogenital system and skin. In recent years, there has been an increase in antibiotic-resistant strains among pathogens of infectious diseases. Azithromycin compares favorably with most antibiotics by its multifaceted action, which, in addition to antimicrobial activity, includes anti-inflammatory and immunomodulating effects that ensures high clinical efficacy of the drug in the treatment of acute and chronic infections. The article presents data of international recommendations for the treatment of infectious diarrhea of various etiologies, Lyme disease, pertussis. Azithromycin is recommended as the drug of choice for empirical and selective therapy of major bacterial intestinal infections in children, for the etiotropic treatment of pertussis, Lyme disease.

Ключевые слова

азитроміцин; інфекції; лікування

азитромицин; инфекции; лечение

azithromycin; infections; treatment

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2312-413x.8.2.2020.199730

Азитромицин проявляет эффективность при лечении инфекций дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, урогенитального тракта и кожи. Азитромицин, как представитель макролидов, обладает широким спектром антибактериальной активности с охватом грамположительных бактерий, устойчивых к пенициллину стафилококков, некоторых грамотрицательных бактерий, анаэробных бактерий и внутриклеточных патогенов (например, микоплазм, хламидий, легионелл, риккетсий). Он также обладает противовоспалительным действием, может ингибировать адгезию, агрегацию, хемотаксис и окислительный выброс нейтрофилов [1], способствовать апоптозу нейтрофилов, ингибировать воспалительные клетки (эпителиальные клетки бронхов, макрофаги, нейтрофилы) для высвобождения медиаторов воспаления, таких как IL-8, IL-6, IL-12, TNF-α, молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1), ингибировать фактор транскрипции NF-κB [2].

Инфекционная диарея

Согласно большинству международных рекомендаций (Infectious Diseases Society of America (IDSA), European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) и European Society for Paediatric Infectious Diseases (ESPID), Infectious Diseases Society of America, ВООЗ), азитромицин рекомендуется в качестве препарата выбора для эмпирической терапии инфекционных диарей у детей [3–5]. У взрослых эмпирическая антимикробная терапия должна включать фторхинолон (например, ципрофлоксацин) или азитромицин, в зависимости от данных региональной чувствительности и истории путешествий. Также азитромицин рекомендуется как препарат первого ряда при диареях, вызванных Campylobacter, Shigella, энтеротоксигенными штаммами Escherichia coli и Vibrio cholerae. Как альтернативный препарат он показан при инфекциях, вызванных нетифоидными штаммами Salmonella enterica.

Shigella является одним из основных патогенов, вызывающих диарею у детей во всем мире, и причиной 1,1 млн смертей в год, 61 % из которых приходится на детей в возрасте до 5 лет [3]. Согласно рекомендациям ВОЗ, для лечения шигеллеза не следует использовать ампициллин, амоксициллин, хлорамфеникол, нитрофураны (нитрофурантоин, фуразолидон), цефалоспорины 1-го и 2-го поколения (цефазолин, цефалотин, цефаклор, цефокситин), пероральные аминогликозиды (гентамицин, канамицин) [5]. Это связано с высокой резистентностью к ним возбудителей или с плохим проникновением препаратов в слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Для лечения инфекции, вызванной Shigella, рекомендуется применять фторхинолоны (первая линия), β-лактамы (вторая линия) и цефалоспорины (вторая линия) (табл. 1). Азитромицин в большинстве руководств рекомендуется в качестве терапии второй линии, особенно в регионах, где уровень резистентности к ципрофлоксацину высокий. При этом азитромицин имеет наивысший профиль безопасности по сравнению с другими макролидами. Чувствительность Shigella к антибиотикам существенно отличается в разных регионах и в разные периоды наблюдения. В 2010–2011 годах в Дакке (Бангладеш) in vitro чувствительность к ципрофлоксацину, пенициллину, азитромицину и цефтриаксону составляла 65, 50, 74 и 95 % соответственно [6]. В Иране в последние годы устойчивыми к ципрофлоксацину были 7 % S.dysenteriae, 3,8 % S.flexneri, 6,9 % S.boydii, 2,6 % S.sonnei; к цефтриаксону — 27,9 % S.dysenteriae, 19,3 % S.flexneri, 15,7 % S.boydii, 9,5 % S.sonnei; к азитромицину — 91,7 % S.dysenteriae, 20,7 % S.flexneri, 46,7 % S.boydii и 32,3 % S.sonnei [7]. В Юго-Восточной Азии (Вьетнам, Лаос) среди исследованных в течение 1994–2012 годов 475 образцов Shigella доля резистентных к азитромицину штаммов S.flexneri составила 3,3 %, S.sonnei — 5,4 % [8].

Vibrio cholerae — это грамотрицательная бактерия, которая вызывает 3 млн случаев диарейных заболеваний в мире ежегодно и до 100 000 случаев смерти в год. Данные международных рекомендаций по лечению холеры представлены в табл. 2, 3. Согласно данным метаанализа международных рекомендаций по лечению холеры, с учетом меняющихся показателей устойчивости возбудителя во всем мире эмпирическую терапию холерной инфекции у детей рекомендуют заменить однократной дозой азитромицина (20 мг/кг), который является безопасным и эффективным лекарственным средством, отличающимся простотой введения. Эритромицин (12,5 мг/кг четыре раза в день в течение 3 дней) демонстрирует сходный бактериологический и клинический успех и должен быть указан в качестве терапии второй линии [12].

В мире ежегодно регистрируется 3,4 млн случаев заражения нетифоидными штаммами Salmonella и более 680 000 случаев смерти [19]. Изучение чувствительности Salmonella свидетельствует о высоком терапевтическом потенциале азитромицина. Исследование 72 штаммов Salmonella у взрослых в Камбодже показало, что процент резистентных к азитромицину штаммов Salmonella typhi составил 5,0, других нетифоидных штаммов Salmonella — 7,7. По данным исследования, только среди штаммов S.choleraesuis наблюдалась высокая частота резистентности к азитромицину (70,8 %) [20]. В другом исследовании, которое проводилось в Нидерландах, среди 354 выделенных штаммов Salmonella typhi и paratyphi (A, B, C) резистентность к азитромицину была обнаружена у 16,1 % штаммов [21].

Похожая ситуация наблюдается и с Campylobacter. Так, при исследовании 166 штаммов Campylobacter jejuni в течение 2010–2012 годов в B.C. Roy Children’s Hospital, Kolkata, в Индии было обнаружено, что резистентность к азитромицину наблюдается лишь у 3,6 % выделенных штаммов [22].

Болезнь Лайма

Болезнь Лайма — это заболевание, которое у 80–90 % пациентов проявляется в виде поражения кожи и у 10–20 % пациентов — поражения других органов и систем. Во всех международных рекомендациях азитромицин является препаратом выбора при лечении локализованных кожных форм болезни Лайма (табл. 4).

Коклюш

Коклюш представляет собой тяжелую инфекцию, вызванную Bordetella pertussis, которая поражает все возрастные группы, вызывая приблизительно 16 млн случаев заболевания ежегодно во всем мире и 195 000 смертей [28]. Все современные рекомендации по лечению коклюша у детей (табл. 5) рекомендуют применять макролиды для лечения и постконтактной профилактики коклюша у детей. Азитромицин рекомендуется для применения во всех возрастных группах детей, а в группе новорожденных является безальтернативным среди макролидов, поскольку единственный не ассоциируется с развитием гипертрофического пилорического стеноза.

Заболевания дыхательных путей

В экспериментах на животных было обнаружено, что макролиды оказывают терапевтическое воздействие на риновирусы и вирусы гриппа [35]. Кроме того, макролидные антибиотики могут уменьшать аллергическое воспаление или гипертрофию и гиперплазию бокаловидных клеток дыхательных путей, вызванные липополисахаридами, способствуют мукоцилиарной транспортировке [31]. Поскольку концентрация макролидов в слизистой оболочке дыхательных путей и ткани легких может в 20–30 раз превышать концентрацию в плазме, они занимают важное место в лечении острых и хронических заболеваний дыхательных путей.

При изучении эффективности и безопасности у 410 пациентов с бактериальными заболеваниями верхних дыхательных путей общий показатель успеха составил 98,92 %. Средняя продолжительность лечения составила 3 дня. Частота успеха была почти одинаковой в подгруппах острого среднего отита (100 %), бактериального синусита (95,8 %) и фаринготонзиллита (99,4 %). Коэффициент успешности составил 100 % среди детей и подростков (в возрасте до 18 лет) и 98,6 % среди взрослых [32].

При этом азитромицин имел наиболее низкие показатели побочных эффектов. В метаанализе 82 исследований лечения острого среднего отита у детей установлено, что диарея реже всего наблюдалась при приеме азитромицина (2,2 %) по сравнению с плацебо (6,9 %), при низких дозах амоксициллина (8,7 %), цефдинира (13,0 %), высоких дозах амоксициллина (13,8 %) и амоксициллина/клавуланата (18,9 %). Генерализованные высыпания на фоне приема антибиотиков выявлялись со следующей частотой: азитромицин — 1,4 %, низкие дозы амоксициллина — 2,9 %, высокие дозы амоксициллина/клавуланата — 4,9 % и высокие дозы амоксициллина — 6,5 % [33].

Азитромицин проявляет высокую эффективность при лечении заболеваний нижних дыхательных путей. В метаанализе 4 рандомизированных контролируемых исследований лечения детей с бронхиолитом выявлено, что после приема азитромицина значительно снижалось количество Streptococcus pneumonia (p < 0,01), Haemophilus influenza (p < 0,01), Moraxella catarrhalis (p < 0,01) в дыхательных путях по сравнению с плацебо и достоверно снижался уровень IL-8 в назальном лаваже [34].

Также азитромицин уменьшает воспаление дыхательных путей при бронхиолитах вирусной этиологии (например, парамиксовирусной) [35].

При использовании азитромицина в качестве монотерапии для лечения внебольничной пневмонии в Японии клиническая эффективность и бактериальная эрадикация были достигнуты у 90,9 % пациентов даже в случаях выделения резистентных штаммов.

Согласно рекомендациям ESPID (2012), IDSA (2011), Канадского союза педиатров (2015), азитромицин следует использовать при пневмониях, вызванных атипичными возбудителями [36–38]. Также азитромицин рекомендуется добавлять при отсутствии ответа на препараты первой линии (например, амоксициллин).

При хронических воспалительных заболеваниях азитромицин оказывает не только антибактериальное действие, но и иммуномодулирующее. Также большое значение имеет способность азитромицина влиять на биопленки. При обострении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) H.influenzae, S.pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa являются наиболее частыми патогенными микроорганизмами, которые могут образовывать бактериальную биопленку, и бактерии из биопленки могут высвобождаться как потенциальный источник в результате рецидивирующей инфекции или обострения. Gillis и Iglewski показали, что азитромицин задерживает первоначальное образование биопленки Pseudomonas aeruginosaпри при МИК 2 мкг/мл, но не влияет на зрелые биопленки при МИК 8 мкг/мл. Однако другие исследователи наблюдали, что азитромицин в субМИК (0,125 мкг/мл) может не только нарушать образование биопленок, но и повреждать внеклеточный матрикс зрелых биопленок H.influenzae [39].

В метаанализе 10 исследований с включением 2939 пациентов с ХОБЛ было выявлено, что длительное применение макролидов в низких дозах на 23 % снижало частоту обострений ХОБЛ (р < 0,01) [40].

Таким образом, азитромицин остается актуальным антибактериальным препаратом с высоким профилем эффективности и безопасности при лечении инфекционных болезней у детей.

Ведущим производителем антибактериальных препаратов в Украине является АО «Киевмедпрепарат» (Корпорация «Артериум»). На фармацевтический рынок Украины ими был выпущен генерический препарат, содержащий азитромицин, под торговым названием Азимед®. Исследование биоэквивалентности препаратов группы Азимед®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг; порошок для пероральной суспензии 200 мг/5 мл во флаконе; пероральная суспензия 100 мг/5 мл во флаконе, производства АО «Киевмедпрепарат» (Украина) и сумамед производства фирмы «Pliva» (Хорватия) соответствующих форм выпуска было проведено на клинической базе Национального фармацевтического университета (НФаУ) в клинико-диагностическом центре НФаУ. Результатом проведенного исследования стало подтверждение биоэквивалентности исследуемых препаратов. С точки зрения доказательной медицины биоэквивалентные препараты являются взаимозаменяемыми [41].

Конфликт интересов. Не заявлен.

Список литературы

1. Wang P., Yang J., Yang Y. et al. Effect of azithromycin in combination with simvastatin in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease complicated by pulmonary arterial hypertension. Pak. J. Med. Sci. 2017. 33 (2). 260-264. doi: 10.12669/pjms.332.1171.

2. Wouters E., Groenewegen K., Dentener M. et al. Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Proc. Am. Thorac. Soc. 2007. 4 (8). 626-634. doi: 10.1513/pats.200706-071T.

3. Shane A.L., Mody R.K., Crump J.A. et al. Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guidelines for the –Diagnosis and Management of Infectious Diarrhea. Clin. Infect. Dis. 2017 Nov 29. 65 (12). 1963-1973.

4. Williams P.C.M., Berkley J.A. Guidelines for the treatment of dysentery (shigellosis): a systematic review of the evidence. Paediatr. Int. Child Health. 2018 Nov. 38 (Suppl. 1). S50-S65.

5. World Health Organization Pocket book of hospital care for children. 2nd ed. Geneva: WHO; 2013.

6. Das S.K., Ahmed S., Ferdous F., Farzana F.D., Chisti M.J., Latham J.R., Talukder K.A., Rahman M., Begum Y.A., Qadri F., Faruque A.S., Ahmed T. Etiological diversity of diarrhoeal disease in Bangladesh. J. Infect. Dev. Ctries. 2013 Dec 15. 7 (12). 900-9.

7. Fluoroquinolones-resistant Shigella species in Iranian children: a meta-analysis. World J. Pediatr. 2019 Oct. 15 (5). 441-453. doi: 10.1007/s12519-019-00263-1. Epub 2019 Jun 1.

8. Darton T., Thanh Tuyen H., Chung The H. et al. Azithromycin resistance in Shigella spp. in Southeast Asia. Antimicrob. Agents Chemother. 27 Mar 2018. Vol. 62. № 4. Р. e01748-17.

9. Guerrant T., Steiner T., Thielman N. et al. Practice guidelines for the management of infectious diarrhea. Clin. Infect. Dis. 2001. 32. 331-350.

10. Kimberlin M., Jackson M., Long S. et al. Shigellosis. Red Book: report of the committee on infectious diseases. 30th ed. Elk. Grove Village (IL): American Academy of Pediatrics, 2015. Р. 706-709.

11. Keshav A., Acheson D., Allerberger F. et al. BMJ best practice: Shigella infection. 2016. [Online]. http. //bestpractice.bmj.com.acs.hcn.com.au/best-practice/monograph-pdf/1174.pdf

12. Phoebe C.M., Williams A., Berkley J.A. Guidelines for the management of paediatric cholera infection: a systematic review of the evidence. Paediatr. Int. Child Health. 2018. 38 (Suppl. 1). S16-S31.

13. Cholera. eTG complete [Internet]. Melbourne: Therapeutic Guidelines Limited; [revised November 2014], 2015.

14. Green M., Sack D., Alam N. et al. Cholera. Br. Med. J. Best Practice. 2017. Available from: http. //bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/451.html

15. Centers for Disease Control and Prevention Recommendations for the use of antibiotics for the treatment of cholera. 2015. Available from: http. //www.cdc.gov/cholera/treatment/antibiotic-treatment.html

16. Guerrant R.L., Van Gilder T., Steiner T.S. et al. Practice guidelines for the management of infectious diarrhea. Clin. Infect. Dis. 2001. 32. 331-351. 10.1086/318514

17. World Gastroenterology Guidelines Acute diarrhoea in adults and children. 2012. Available from: http. //www.worldgastroenterology.org/guidelines/global-guidelines/acute-diarrhea/acute-diarrhea-english

18. Siddique A.K., Nasim S.M.A. Guidelines for operating makeshift treatment centres in cholera epidemics. ICDDR. B. Cent. Popul. Heal. Res. 1997. Available from: http. //dspace.icddrb.org/jspui/bitstream/123456789/4021/1/ICDDRBSpecialPub-61.pdf

19. Zhan Z., Xu X., Gu Z., Meng J., Wufuer X., Wang M., Huang M., Chen J., Jing C., Xiong Z., Zeng M., Liao M., Zhang J. Molecular epidemiology and antimicrobial resistance of invasive non-typhoidal Salmonella in China, 2007–2016. Infect. Drug Resist. 2019 Sep 12. 12. 2885-2897. doi: 10.2147/IDR.S210961. eCollection 2019.

20. Vlieghe E., Phe T., De Smet B., Veng C., Kham C., Bertrand S., Vanhoof R., Lynen L., Peetermans W., Jacobs J. Azithromycin and Ciprofloxacin Resistance in Salmonella Bloodstream Infections in Cambodian Adults. PLoS Neglected Tropical Diseases. 2012. Vol. 6. № 12. Р. e1933.

21. Hassing R.-J., Goessens W.H., van Pelt W. et al. Salmonella Subtypes with Increased MICs for Azithromycin in Travelers Returned to the Netherlands. Emerging Infectious Diseases. 2014. Vol. 20. № 4. Р. 705-708.

22. Mukherjee P., Ramamurthy T., Mitra U., Mukhopadhyay A. Emergence of high-level azithromycin resistance in Campylobacter jejuni isolates from pediatric diarrhea patients in Kolkata, India. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2014. Vol. 58. № 7. Р. 4248.

23. Wormser G.P., Dattwyler R.J., Shapiro E.D., Halperin J.J., Steere A.C., Klempner M.S., Krause P.J., Bakken J.S., Strle F., Stanek G., Bockenstedt L., Fish D., Dumler J.S., Nadelman R.B. The clinical assessment, treatment, and prevention of lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis. 2006 Nov. 43 (9). 1089-134.

24. Cameron D.J., Johnson L.B., Maloney E.L. Evidence assessments and guideline recommendations in Lyme disease: the clinical management of known tick bites, erythema migrans rashes and persistent disease. Expert Rev. Anti-infect. Ther. 2014 Sep. 12 (9). 1103-35.

25. AWMF Guideline of the German Dermatology Society, Working Group for Dermatological Infectiology; Cutaneous Manifestations of Lyme Borreliosis http. //www.derma.de/fileadmin/derma/pdfs/ll_kutane_lyme_borreliose.pdf

26. Fingerle Volker, Hunfeld Klaus-Peter, Huppertz Hans-Iko et al. Cutaneous Lyme borreliosis: Guideline of the German Dermatology Society Heidelore Hofmann. Ger. Med. Sci. 2017. 15. 14.

27. The National Institute for Health and Care Excellence. Lyme disease. NICE guideline [NG95] 2018. https. //www.nice.org.uk/guidance/ng95/chapter/Recommendations#management

28. Paul E. Kilgore, Abdulbaset M. Salim, Marcus J. Zervos, Heinz-Josef Schmitt. Pertussis: Microbiology, Disease, Treatment, and Prevention. Clinical Microbiology Reviews. July 2016. Vol. 29. № 3.

29. Guidelines for the Public Health Management of Pertussis. London, 2018. https. //assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/762766/Guidelines_for_the_Public_Health_management_of_Pertussis_in_England.pdf

30. Centers for Disease Control and Prevention. Recommended antimicrobial agents for the treatment and postexposure prophylaxis of pertussis: 2005 CDC guidelines. MMWR. 2005. 54 (№ RR-14).

31. Chang P.V., Hao L., Offermanns S., Medzhitov R. The microbial metabolite butyrate regulates intestinal macrophage function via histone deacetylase inhibition. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2014. 111. 2247-2252. doi: 10.1073/pnas.1322269111

32. Donde S., Mishra A., Kochhar P. Azithromycin in acute bacterial upper respiratory tract infections: an Indian non-interventional study. Indian Journal of Otolaryngology and Head and Neck Surgery: Official Publication of the Association of Otolaryngologists of India. 07 Jan 2012. 66 (Suppl. 1). 225-230.

33. Hum S.W., Shaikh K.J., Musa S.S., Shaikh N. Adverse Events of Antibiotics Used to Treat Acute Otitis Media in Children: A Systematic Meta-Analysis. J. Pediatr. 2019 Dec. 215. 139-143.e7.

34. Катосова Л.К., Лазарева А.В., Хохлова Т.А. Распространение и механизмы устойчивости к макролидам Streptococcus pyogenes, выделенных у детей. Антибиотики и химиотерапия. 2016. Т. 61. № 3–4. С. 23-29.

35. Beigelman A., Mikols C.L., Gunsten S.P. et al. Azithromycin attenuates airway inflammation in a mouse model of viral bronchiolitis. Respir. Res. 2010. Vol. 11. P. 90.

36. Esposito S., Cohen R., Domingo J.D. et al. Antibiotic therapy for pediatric community-acquired pneumonia: do we know when, what and for how long to treat? Pediatr. Infect. Dis. J. 2012. Vol. 31. P. 78-85.

37. Bradley J.S., Byington C.L., Shah S.S. et al. The management of community-acquired pneumonia in infants and children older than 3 months of age: clinical practice guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis. 2011. Vol. 53. P. 25-76.

38. Le Saux N., Robinson J.L. Canadian Paediatric Society for Infectious Diseases. Uncomplicated pneumonia in healthy Canadian children and youth: practice points for management. Pediatr. Child Health. 2015. Vol. 20. P. 441-450.

39. Starner T.D., Shrout J.D., Parsek M.R. et al. Subinhibitory concentrations of azithromycin decrease nontypeable haemophilus influenzae biofilm formation and diminish established biofilms. Antimicrob Agents Chemother. 2008. 1 (52). 137-145. doi: 10.1128/AAC.00607-07

40. Yueqin Cao, Shurui Xuan, Yunhui Wu, Xin Yao. Effects of long-term macrolide therapy at low doses in stable COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2019. 14. 1289-1298.

41. Зупанец И., Безуглая Н., Либина В. и др. Оценка взаимозаменяемости Азимеда: биоэквивалентность доказана! Ліки України. 2013. Т. 1. C. 57-60.