Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» Том 11, №1, 2021

Вернуться к номеру

Клінічне значення ентезитів при спондилоартритах: від патофізіології до лікування (огляд літератури)

Клінічне значення ентезитів при спондилоартритах: від патофізіології до лікування (огляд літератури)

Авторы: Головач І.Ю.
Клінічна лікарня «Феофанія» Державного управління справами, м. Київ, Україна

Рубрики: Ревматология, Травматология и ортопедия

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

У статті наведені новітні погляди стосовно анатомії та патогенезу ентезитів, клінічних особливостей, можливостей діагностики та лікування. Ураження ентезисів вважається відмітною патолого-клінічною ознакою групи спондилоартритів; цей симптом включений до класифікаційних критеріїв Міжнародної групи з вивчення спондилоартритів (ASAS) для периферичних й аксіальних форм. Типовими локалізаціями ентезитів при спондилоартритах є: місце прикріплення ахіллового сухожилля і підошовного апоневрозу до п’яткової кістки, латеральний виросток плечової кістки, медіальний виросток стегнової кістки, верхній край надколінка, верхній край клубових кісток, вертлюги стегнових кісток, остисті відростки хребців. Структури, зосереджені в ділянці ентезису, мають анатомічний, функціональний і фізіологічний взаємозв’язок і формують єдиний синовіально-ентезіальний комплекс. На відміну від ревматоїдного артриту, при якому основний патологічний процес відбувається в синовіальній оболонці, при спондилоартритах основою морфологічних змін є ентезити, а артрит (синовіт), що розвивається, є вторинним щодо ентезитів. Ентезит виявляється в 30–50 % пацієнтів зі спондилоартритами та асоціюється з більш високою активністю, вищими показниками болю та гіршою якістю життя. Наявність ентезиту у хворих на псоріатичний артрит асоціюється з ураженням осьових та периферичних суглобів, високою ймовірністю анкілозування, загальною вищою активністю захворювання, більш вираженим болем, погіршенням якості життя та функціонального стану, порушенням сну. Крім того, ентезит розглядається як провісник негативного прогнозу захворювання й може пророкувати меншу ймовірність досягнення ремісії та низької активності. Ентезіальне запалення виникає внаслідок механічного та/або інфекційного стресу, призводячи до активації простагландину E2 та інтерлейкіну-23 із подальшою вазодилатацією й активацією Т-клітин та вроджених лімфоїдних клітин типу 3. Подальше запалення внаслідок активації вродженого імунітету характеризується вивільненням фактора некрозу пухлин та інтерлейкіну-17, що призводить до припливу імунних клітин, таких як поліморфноядерні нейтрофіли. Проліферація мезенхіми, спричинена впливом інтерлейкіну-17 та -22, характеризується активацією та проліферацією резидентних мезенхімальних стовбурових клітин окістя. Лікувальні стратегії залишаються невизначеними при ентезитах. Найчастіше використовують нестероїдні протизапальні препарати, локальні ін’єкції глюкокортикоїдів, апреміласт, а також таргетні препарати — інгібітори фактора некрозу пухлини та інтерлейкінів-17 та -23.

В статье представлены новейшие взгляды относительно анатомии и патогенеза энтезитов, клинических особенностей, возможностей диагностики и лечения. Поражение энтезисов считается отличительным патолого-клиническим признаком группы спондилоартритов; этот симптом включен в классификационные критерии Международной группы по изучению спондилоартритов (ASAS) для периферических и аксиальных форм. Типичными локализациями энтезитов при спондилоартрите являются: место прикрепления ахиллового сухожилия и подошвенного апоневроза к пяточной кости, латеральный мыщелок плечевой кости, медиальный мыщелок бедренной кости, верхний край надколенника, верхний край подвздошных костей, вертелы бедренных костей, остистые отростки позвонков. Структуры, со­средоточенные в области энтезисов, имеют анатомическую, функциональную и физиологическую взаимосвязь и формируют единый синовиально-энтезиальный комплекс. В отличие от ревматоидного артрита, при котором основной патологический процесс проходит в синовиальной оболочке, при спондилоартритах основой морфологических изменений являются энтезиты, а развивающийся артрит (синовит) является вторичным по отношению к энтезитам. Энтезит выявляется у 30–50 % пациентов со спондилоартритами и ассоциируется с более высокой активностью, высокими показателями боли и худшим качеством жизни. Наличие энтезитов у больных псориатическим артритом ассоциируется с поражением осевых и периферических суставов, высокой вероятностью анкилозирования, высокой активностью заболевания, выраженными болями, ухудшением качества жизни и функционального состояния, нарушением сна. Кроме того, энтезит рассматривается как предвестник негативного прогноза заболевания и может предсказывать меньшую вероятность достижения ремиссии и низкой активности. Энтезиальное воспаление возникает в результате механического и/или инфекционного стресса, приводя к активации простагландина E2 и интерлейкина-23 с последующей вазодилатацией и активацией Т-клеток и врожденных лимфоидных клеток типа 3. Дальнейшее воспаление в результате активации врожденного иммунитета характеризуется высвобождением фактора некроза опухолей и интерлейкина-17, что приводит к притоку иммунных клеток, таких как полиморфноядерные нейтрофилы. Пролиферация мезенхимы под влиянием интерлейкина-17 и -22 характеризуется активацией и пролиферацией резидентных мезенхимальных стволовых клеток надкостницы. Лечебные стратегии остаются неопределенными при энтезитах. Чаще всего используют нестероидные противовоспалительные препараты, локальные инъекции глюкокортикоидов, апремиласт, а также таргетные препараты — ингибиторы фактора некроза опухоли и интерлейкинов-17 и -23.

The article presents the latest views on enthesites’ anatomy and pathogenesis, clinical features, diagnostic and thera­peutic options. The enthesis lesions are considered an outstan­ding pathologic and clinical manifestation of spondyloarthritis group; this symptom is included into the classification criteria by the Assessment of SpondyloArthritis International Society for the peripheral and axial forms. The typical spondyloarthritis-atten­ded enthesites’ localizations are: the site of Achilles tendon and plantar aponeurosis’ attachment to the calcaneus, the lateral condyle of the humerus, the medial condyle of the femur, the upper edge of the patella, the upper edge of the iliac bones, trochanters of the femoral bones, spinous processes of the vertebrae. The structures focused in the entheses’ sites have anatomical, functional and physiological interactions and constitute a single synovial-entheseal complex. Unlike the rheumatoid arthritis with a key pathological process occurring in the synovial lining, the spondyloarthritis is mainly provoking the morphological modifications, namely enthesites, while the developing arthritis (synovitis) appears secondary to enthesites. The enthesitis is detected in 30–50 % of spondyloarthritis patients and associated with a higher activity, higher pain indices and a compromised life qua­lity. The presence of enthesites in the psoriatic arthritis patients is associated with axial and peripheral joint lesions, a high chance of ankylosation, a high disease activity, pronounced pains, a compromised life quality and functional state, sleeping disorders. Furthermore, the enthesitis is considered a precursor of the negative disease outcome, and may forecast a lower probability of remission and a low activity. The entheseal inflammation occurs as a result of mechanical and/or infection-originating stress, resulting in the prostaglandin E2 and interleukin-23 activation with a further vasodilatation, and T-cell and Group 3 innate lymphoid cell (ILC3) activation. The innate immunity-generated inflammation is characterized by a release of tumor necrosis factor and interleukin-17, resulting in the immune cell influx, namely the polymorphonuclear neutrophils. Under the influence of interleukin-17 and interleukin-22, the mesenchymal proliferation is characte­rized by an activation and proliferation of resident mesenchymal stem cells in the periosteum. The enthesitis treatment strategies remain undefined; however, the ones most commonly used are the nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), localized glucocorticoid injections, Apremilast, as well as targeted medications, namely the tumor necrosis factor, interleukin-17 and interleukin-23 inhibitors.


Ключевые слова

ентезит; спондилоартрит; псоріатичний артрит; синовіально-ентезіальний комплекс; простагландин Е2; запалення; патогенез; лікування; огляд

энтезит; спондилоартрит; псориатический артрит; синовиально-энтезиальный комплекс; простагландин Е2; воспаление; патогенез; лечение; обзор

enthesitis; spondyloarthritis; psoriatic arthritis; synovial-enthesial complex; prostaglandin E2; inflammation; pathogenesis; treatment

doi: http://dx.doi.org/https://doi.org/10.22141/2224-1507.11.1.2021.226905
Ентези — це ділянка, в якій сухожилок, зв’язка або суглобова капсула прикріплюються до кістки. Хоча ентезопатії традиційно розглядаються як вогнищеві, інсерційні розлади, дані магнітно-резонансної томографії (МРТ) та ультразвукових досліджень (УЗД) дозволяють припустити наявність поширених, дифузних змін із залученням сусідньої кістки та м’яких тканин [1]. Ураження ентезисів вважається відмітною патолого-клінічною ознакою групи спондилоартритів (СпА); цей симптом включений до класифікаційних критеріїв Міжнародної групи з вивчення спондилоартритів (ASAS) для периферичних й аксіальних форм [2]. При псоріатичному артриті (ПсА) наявність ентезиту, навіть за відсутності артриту або спондиліту, дозволяє застосувати критерії CASPAR (2006) для діагностики цього захворювання у хворих на псоріаз на ранній стадії [3]. Типовими локалізаціями ентезитів при СпА є місце прикріплення ахіллового сухожилка та підошовного апоневрозу до п’яткової кістки, латеральний виросток плечової кістки, медіальний виросток стегнової кістки, верхній край надколінка, верхній край клубових кісток, вертлюги стегнових кісток, остисті відростки хребців. Для клінічної оцінки стану ентезів при анкілозивному спондиліті (АС) застосовують індекси MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesis Score), MEI (Mander Enthesis Index) [4], а у хворих на ПсА — індекс LEI (Leeds Enthesitis Index) [5]. 
Ентези є важливими структурами для передачі механічних сил від м’язів до кісток і, отже, є основою для пересування. Тоді як суглоби забезпечують рухливість кісткової системи, ентези перетворюють механічні сили й гарантують стабільність. Ентези зазвичай локалізуються поза суглобами в навколосуглобовій зоні або віддалено від будь-якого синовіального суглоба. Загалом більше ста ентезів можна знайти в людському тілі, що пов’язують м’які сполучнотканинні утворення (зв’язки, сухожилки, синовіальні мембрани тощо) із твердою тканиною скелета (кістка) [6]. Ці структури мають анатомічний, функціональний і фізіологічний взаємозв’язок, можуть виступати як єдине ціле — синовіально-ентезіальний комплекс. Ентези сьогодні розглядаються як окремий орган із високою метаболічною активністю. Запальний процес в ентезах — ентезит розгортається за участю імунних порушень. Так, в ентезіальних ділянках у нормальних мишей спостерігається подвійно-негативна Т-клітинна експресія інтерлейкіну-23 (ІЛ-23R) (CD3+-CD4-CD8-ІЛ23R+-клітини) [7]. Вважають, що на відміну від ревматоїдного артриту (РА) при СпА і АС основою морфологічних змін є ентезити, а артрит (синовіт), що розвивається, є вторинним. Функціональна модель ентезисів подана на рис. 1. Знання анатомічних особливостей ентезів є важливим для розуміння процесу запалення — виникнення ентезитів, що принципово відрізняється від синовіту — запалення синовіальної оболонки.
На рис. 2 подані ентезиси, ураження яких найбільш властиво групі СпА.
Ентезит виявляється в 30–50 % пацієнтів зі СпА [8] й асоціюється з більш високою активністю, вищими показниками болю та гіршою якістю життя [9]. Ентезит є поширеним симптомом при ПсА; у пацієнтів із даною хворобою приблизно в чотири рази частіше спостерігається пошкодження ентезів при УЗД, ніж при АС [10]. Нещодавні дослідження [11] вказують на те, що наявність клінічного ентезиту асоціювалася з вищою активністю захворювання та гіршою якістю життя, ніж його відсутність; пацієнти з ентезитом частіше отримували комбіновану терапію, тобто вони мали більш тяжке чи обтяжливе захворювання. Крім того, ентезити частіше спостерігаються в жінок (50 %) порівняно з пацієнтами чоловічої статі (32 %) [12]. Наявність ентезиту у хворих на ПсА асоціюється з ураженням осьових та периферичних суглобів, високою ймовірністю анкілозування, загальною вищою активністю захворювання, вираженішим болем, погіршенням якості життя та функціонального стану, порушенням сну та повідомленнями пацієнтів про значну втому [13, 14]. Крім того, при ПсА ентезит розглядається як провісник негативного прогнозу захворювання й може прогнозувати меншу ймовірність досягнення ремісії та низької активності [9, 15]. На сьогодні ентези розглядаються як ключова мішень запалення опорно-рухового апарату при таких захворюваннях, як ПсА та СпА [6]. 
Ентезит може бути наслідком багаторазових механічних перевантажень, наприклад таких, що виникають у спортсменів: «лікоть тенісиста» або «лікоть гравця в гольф» — типовий приклад ізольованого ентезиту, що виникає внаслідок механічного перевантаження. У таких випадках ентезит має локальний характер (уражається тільки один ентез) і зазвичай регресує спонтанно. Однак ентезит також є патогномонічною особливістю ПсА та СпА, за наявністю яких він виникає досить часто, має множинний рецидивуючий характер і виявляє тенденцію до хронізації [16]. Причини розвитку ентезитів у пацієнтів зі СпА остаточно не зрозумілі. Водночас немає переконливих доказів, що ентезит при СпА і ПсА залучає принципово інші процеси й механізми, ніж при механічному перевантаженні (наприклад, «лікоть тенісиста»). Однак можна припустити, що поріг для запуску ентезіального запалення є значно нижчим у пацієнтів зі СпА і ПсА, що дозволяє спричинити розвиток ентезиту при мінімальному механічному впливі або зовсім без нього. Відомо, що подібні процеси відбуваються при псоріазі шкіри, коли при мінімальному подразненні/пошкодженні виникає значна шкірна реакція: відомий феномен Кебнера описується як перебільшена й стійка запальна реакція шкіри на механічне подразнення у хворих на псоріаз. Перекладаючи цей феномен на опорно-руховий апарат, можна гіпотезувати, що ентезити у хворих на ПсА і СпА становлять патологічно перебільшену реакцію організму на будь-який стрес. Однак причина низького порогу розвитку ентезіального запалення в пацієнтів із ПсА і СпА залишається умоглядною. Ентези містять специфічне імунне мікросередовище, що активується комбінацією факторів, що включають механічний стрес, генетичну сприйнятливість та імунну активацію, спричинену мікроорганізмами. Потенційні пояснення розвитку ентезіального запалення включають генетичні фактори, такі як гени І класу комплексу гістосумісності та поліморфізми в ІЛ-23R (кодують рецептор ІЛ-23 (ІЛ-23R)), що призводить до посилення й тривалої імунної активації [17], порушення функції епітеліального бар’єра внаслідок супутнього клінічного або субклінічного псоріазу (при ПсА) та коліту (при СпА), що зумовлює порушення мікробіому шкіри й кишечника, впливу мікроорганізмів і розвитку імунних реакцій [18]. 
Клінічні спостереження засвідчують, що механічні впливи/навантаження є головним індуктором ентезиту, тому, можливо, ентезити нижніх кінцівок суттєво переважають у структурі над ентезитами верхніх кінцівок, оскільки більше навантажуються й травмуються. Ця концепція підтверджена експериментальними дослідженнями, коли механічного розвантаження в мишей було достатньо для зменшення проявів ентезиту ахіллового сухожилка [19]. Однак точний молекулярний процес, через який механічне пошкодження викликає ентезіальне запалення, ще необхідно визначити.
Важливим раннім посередником ентезиту є простагландин Е2 (ПГЕ2) (рис. 1). Саме роль ПГЕ2 у патогенезі ентезитів підтверджується стрімкою й потужною реакцією осьових та периферичних ентезитів на лікування нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП). Локальна продукція ПГЕ2 може забезпечити швидку реакцію на механічне перевантаження або інші тригери в ентезах. Резидентні мезенхімальні клітини експресують індуцибельну простагландин G/H-синтазу-2 (більш відому як циклооксигеназа-2), що пояснює місцеву продукцію ПГЕ2, який є основним продуктом циклооксигенази-2 [20]. ПГЕ2 має вазодилатуючий ефект, що може зумовити розширення транскортикальних судин і сприяти переходу нейтрофілів із кісткового мозку в ентезійний відділ. Це пояснює розвиток запальної реакції в сусідньому кістковому мозку (остеїт), що виявляється при проведенні МРТ у пацієнтів зі СпА і ПсА. Крім того, ПГЕ2 сприяє продукції ІЛ-17 Т-клітинами і тим самим пов’язує початкові запальні відповіді на активацію шляху ІЛ-23/-17.
Механістичні дослідження на мишах припустили, що саме ІЛ-23, що продукується макрофагами й дендритними клітинами, відіграє ключову роль при ентезиті. Отже, надмірна експресія ІЛ-23 in vivo може спровокувати ентезит навіть за відсутності механічного перевантаження [21]. Примітно, що ентези містять Т-клітини, які експресують ІЛ-23R. Фенотипування Т-клітин дозволило встановити, що вони є γδТ-клітинами. Ці клітини є головним клітинним джерелом ІЛ-17 та фактора некрозу пухлини (ФНП) [22]. Додатковий інтерес викликають так звані вроджені лімфоїдні клітини типу 3 (ВЛК-3), які експресують ІЛ-23R, продукують ІЛ-17 і виявляються в нормальних ентезах [23]. Однак їх остаточна роль при розвитку ентезитів при СпА також кінцево не визначена.
Однак саме продукція ІЛ-17 постає вирішальним моментом у розгортанні запальної реакції в ентезах при СпА. ІЛ-17 сприяє міграції та активації нейтрофілів — процес, що спостерігається також при псоріатичній хворобі шкіри і пов’язує активацію осі ІЛ-23/-17 з ефекторною фазою запалення [24]. ІЛ-17 діє як підсилювач ентезіального запалення та індукує продукцію різноманітних цитокінів і медіаторів, що викликають міграцію й активацію нейтрофілів. Серед них найважливішими є протизапальні цитокіни, такі як гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор, ІЛ-6 та -8, останній з яких є основним хемоатрактантом для нейтрофілів. Отже, нейтрофіли постають важливими ефекторними клітинами при ентезіальному запаленні. В ентезі нейтрофіли додатково поглиблюють реакцію запалення, вивільняючи протеази й активні форми кисню, які посилюють больові реакції та власне запальний процес. Крім того, макрофаги здатні інфільтрувати ентезіальну тканину, розширюючи таким чином ділянку запального процесу [25]. 
Ентезіальне запалення характеризується вираженою тканинною відповіддю. Центральне місце в цих подіях посідає місцеве новоутворення кістки. Унаслідок запалення в ентезі можуть виникати несправжні ерозії, проте найчастіше спостерігається утворення нової кістки, що супроводжується періостальною реакцією й формуванням ентезофітів [26, 27]. Так, при ураженні передніх і задніх відділів хребців формуються синдесмофіти, що врешті-решт призводить до анкілозування хребта та появи типової «бамбукової палиці» на рентгенограмах. При ураженні підошовної фасції внаслідок надмірного кісткоутворення формується п’яткова шпора. При ПсА утворення ентезофітів часто спостерігається в периферичних суглобах, суглобах кистей рук, що є відмітною особливістю псоріатичного ураження й підкреслює роль ентезитів як ранньої особливості при ПсА [27].
Утворення нової кістки являє собою процес тканинної реакції, що починається після досягнення піку ентезіального запалення. Цей процес вірогідно ініціюється резидентними мезенхімальним клітинами, що мають потенціал до проліферації та диференціювання на хондробласти й остеобласти з утворенням хряща та кістки відповідно. Деякі дослідники порівнюють утворення нової кістки після ентезіального запалення зі зрощенням кістки після перелому: цей процес характеризується швидкою й потужною відповіддю мезенхімальної тканини після гострої запальної фази [28]. Цитокіни та сигнальні молекули, що пов’язують запальну й проліферативну фази при ентезиті досі не встановлені, розглядається участь ІЛ-17, -22, ПГЕ2, які в експерименті продемонстрували здатність активувати мезенхімальні клітини [29, 30]. Так, ПГЕ2 проявив себе як активатор диференціювання остеобластів, таким чином, він може пов’язати ентезіальне запалення з утворенням нової кістки [31]. Цікавим виявився факт можливої блокади кісткоутворення ФНП, що справляє антианаболічний ефект, насамперед, через індукцію склеростину і Dickkopf-залежного протеїну 1 (DKK1), які, як відомо, блокують кісткоутворення [32]. 
Якщо ініціальний процес формування нової кістки залишається недостатньо зрозумілим, то процес диференціювання остеобластів та хондробластів досить добре досліджений. Провідну роль у цьому відіграє Hedgehog сигнальний шлях. Вперше він був описаний у плодових мушок родини Drosophila. Свою назву — хеджхог (від англ. hedgehog — «їжак») він отримав у зв’язку з тим, що за наявності характерної мутації, що призводить до постійної активації шляху, личинки плодової мушки починали нагадувати їжака. Патологічна активація сигнального шляху хеджхог підсилює проліферацію клітин і викликає стійкість клітин до апоптозу. Білки Hedgehog сигнального шляху активують певну популяцію клітин в ентезі — клітини, що експресують Hedgehog-регульований фактор транскрипції (GLI1). Саме ці клітини мають вирішальне значення для побудови мінералізованих волокон, а їх активність регулюється м’язовим навантаженням [33]. Існує гіпотеза, що активація цього шляху відіграє суттєву роль у формуванні остеофітів при остеоартриті [34]. В ентезі також експресує пептид, пов’язаний із паратиреоїдним гормоном пептидом (PTHrP), що підтримує активність кісткових клітин і може брати участь в індукції кісткоутворення [35]. Процесу диференціації остеобластів та формуванню нових кісток сприяють також морфогенетичні кісткові білки та білки Wnt сигнального шляху. 
Патогенетична значущість ентезиту для ПсА залишається надзвичайно актуальною. Патогенез ПсА до сьогодні не є остаточно зрозумілим. Одна модель пропонує, що реакція Т-лімфоцитів на поширений антиген шкіри й синовіальної мембрани ініціює запальний процес при даному захворюванні. Взаємозв’язок ентезиту з HLA-DR17 відповідає даній концепції [36]. Інша модель пропонує теорію, що ентезис є початковим фактором, що провокує реакцію вродженого імунітету [37]. Синовіально-ентезіальний комплекс під впливом механічного напруження схильний до мікропошкодження, що викликає реакцію вродженого імунітету з поширенням запалення на суміжну синовіальну оболонку [37]. В ентезах відбуваються зміни, які включають формування кластерів гіпертрофованих клітин волокнистих хрящів і розтріскування матриці. Доведено, що в природних умовах надлишкової експресії ІЛ-23 достатньо, щоб викликати ентезит, псоріаз і сакроілеїт у мишей B10.RIII, які не отримали лікування. CD3+-CD4-CD8-ІЛ-23R-нативні ентезіальні клітини реагують на ІЛ-23 для отримання ІЛ-22, який індукує остеопроліферацію за допомогою активації STAT3 і запалення в ентезисах [38].
Із клінічних позицій необхідно зазначити, що ентезити при СпА, зокрема при ПсА, мають первинний характер, а синовіти розглядаються як наслідок поширення патологічного процесу на синовіальну оболонку, тобто є вторинними [39]. Рецидивуючі ентезити можуть мати множинну локалізацію, спонтанний чи спровокований характер. Клінічно ентезит проявляє себе насамперед болем різної інтенсивності й обмеженням рухових функцій. При аналізі поширеності й клінічних проявів ентезитів у більше ніж 800 пацієнтів із ПсА встановлено, що поширеність ентезитів становить приблизно 35 %, найчастіше уражаються ахіллові сухожилки, підошовний апоневроз та виростки плечової кістки [40]. У табл. 1 подано частоту ентезитів при ПсА. Більш висока маса тіла, молодий вік та висока активність хвороби є факторами, пов’язаними з появою ентезитів.
Найчастіше ентезит розвивається в ділянці п’яти, а саме в місці прикріплення ахіллового сухожилка і підошовного апоневрозу до п’яткової кістки. Набряк м’яких тканин найкраще візуалізується при ентезиті ахіллового сухожилка, латерального виростку плеча, а також сухожилка надколінка. Ентезити можуть не тільки виникати паралельно із суглобовими ураженнями, але й бути єдиним проявом захворювання. Приблизно в 5 % пацієнтів із ПсА серед суглобової патології виявляється тільки ентезит чи дактиліт. Симптоми ентезитів можуть імітувати різни стани, зокрема травми, дегенеративні зміни, метаболічні порушення тощо. Вважається, що найчастіше доводиться проводити диференціальну діагностику ентезитів із фіброміалгією [39].
Серед усіх клінічних маркерів для виявлення схильності до ПcА, вивчених досі, найтісніший зв’язок, безсумнівно, спостерігається щодо псоріатичного ураження нігтьових пластин [41]. Характер зміни нігтів визначається протяжністю та локалізацією запального процесу. Незважаючи на те, що багато досліджень відрізняються у визначенні найчастішого типу зміни нігтьової пластини, їх автори зазвичай схиляються до думки, що пітинг й оніхоліз є найпоширенішими ураженнями нігтів при псоріазі. Анатомічні дослідження й методи візуальної діагностики поглибили розуміння нігтьової одиниці та її прямого зв’язку з дистальним міжфаланговим суглобом [42]. Виділення суглобово-ентезіально-нігтьового апарату, як взаємопов’язаної структури, підкреслює важливість ентезіальних запальних змін при ПсА. Подібний тісний структурний зв’язок допомагає нам зрозуміти, чому у пацієнтів з ПсА, у яких зазвичай виявляється також ентезит дистальних міжфалангових суглобів, одночасно розвиваються й запальні зміни нігтьових пластин [41]. Це дозволило сформулювати теорію, згідно з якою ураження дистальних міжфалангових суглобів може виникнути виключно під впливом ураження нігтя та ентезу дистальної фаланги [37]. З огляду на результати клінічних і радіологічних досліджень висунута теорія, що псоріатичні ураження нігтів і запалення дистальної фаланги передує змінам дистальних міжфалангових суглобів. Ці спостереження послугували підґрунтям для виникнення версії, що дистрофія нігтів у хворих на псоріаз може бути індикатором триваючого запального процесу дистальної фаланги, місця прикріплення ентезіальних структур сухожилля розгинача [43].
Ентезит може бути виявлений шляхом клінічного обстеження або з використанням візуальної діагностики. При клінічному обстеженні ентезит виявляється у вигляді болісної реакції при натисканні великим пальцем на ентези (~ 4 кг/см2, щоб побілів кінчик нігтя у фахівця, який проводить обстеження). Можливість виявлення ентезитів підвищується за рахунок використання методів візуальної діагностики, насамперед УЗД та МРТ. При УЗД ентезопатія проявляється потовщенням зв’язки в місці прикріплення до кістки, втратою типової шаруватої структури тканини, появою дрібних гіперехогенних включень.
Вимірювані результати в клінічних дослідженнях у ревматології (OMERACT) [44] визначають ентезопатію як аномально гіпоехогенні і/або потовщені сухожилки або зв’язки в місці кріплення до кістки, візуалізоване у двох площинах, про що можуть свідчити потужний допплерівській сигнал і/або зміни кістки (ентезофіти, ерозії або неоднорідність). Згідно із цим широким визначенням, зміни запального характеру можуть бути виявлені за допомогою сірошкальної ультрасонографії як потовщення мембрани, розширення синовіальної сумки, а також гіпоехогенні сухожилки або зв’язки, а також за допомогою допплерографії у вигляді збільшеного кровотоку в тканинах. Підвищена васкуляризація є фундаментальною ознакою ентезиту при використанні допплерографії. Усі інші сірошкальні зміни ентезів (ентезофіти, ерозії та кальцифікація) вважаються хронічними змінами, які можуть бути діагностовані також за допомогою стандартної рентгенограми.
Зважаючи на те, що ентезит є важливим клінічним симптомом, були розроблені клінічні методи для вимірювання ентезиту, головним чином у контексті АС. Індекс ентезитів Мандера/Ньюкасл (MEI) став першим розробленим індексом і є найбільш чутливим [4]. Для оцінки ентезиту за MEI фахівець, який проводить обстеження, застосовує тиск на більше ніж 66 різних ділянок ентезів, і реакція пацієнта фіксується за чотирибальною шкалою чутливості: 0 — біль відсутній, 1 — легка болючість, 2 — помірна болючість і 3 — вкрай відчутна болючість, що викликає явну негативну реакцію пацієнта. Проте проведення MEI вимагає занадто багато часу й може заподіяти пацієнтові певний дискомфорт. У сучасній клінічній медицині MEI практично не використовується. MASES (Маастрихтський індекс підрахунку ентезитів при АС) зменшив число ентезисів, необхідних для успішного проведення дослідження, до 13. Модифікований під ПсА MASES охоплює 15 ділянок ентезисів (до списку додали підошовну фасцію) [45]. Іншими індикаторами ентезиту є індекс SPARCC (Канадський консорціум з вивчення спондилоартритів), оцінка за яким охоплює 16 ентезів [46], Берлінський (основний) індекс ентезитів, що оцінює 12 ентезів, Лідський індекс ентезопатій (LEI), що оцінює 6 ентезів [47], а також менші версії індексу SPARCC: SPARCC 8/16, що оцінює 8 ентезів, і SPARCC 6/16, що оцінює 6 ентезисів [48]. Ентезит найчастіше оцінюється як 0 (відсутність ентезиту) або 1 (наявність проявів ентезиту) для кожного сайту ентезів.
Незважаючи на значний прогрес у лікуванні СпА та, зокрема, ПсА і впровадження нових таргетних препаратів, жодне велике рандомізоване контрольоване дослідження (РКД) конкретно не проводилось для оцінки ентезиту як основної кінцевої точки дослідження. Незважаючи на це обмеження, можна отримати важливу інформацію про ефективність різних терапевтичних підходів лікування з останніх клінічних випробувань, що проводилися із залученням пацієнтів із СпА і ПсА. 
У клінічній практиці метою лікування ентезиту є усунення запалення й запобігання наступним реакціям тканин, спричиненим запаленням. На сьогодні всі препарати, що застосовують для лікування ентезиту, спрямовані на зупинку ентезіального запалення та полегшення симптомів. Лікування клінічного ентезиту історично обмежується НПЗП, які часто контролюють симптоми та можуть сповільнити формування нової кістки (остеопроліферацію) [6]. Дослідження за допомогою УЗД підтвердили вплив НПЗП на вазодилатацію та запалення в місцях ентезації [49]. Насправді, клінічні спостереження вказують, що ентезит набагато чутливіший до НПЗП, аніж синовіт, що узгоджується з розумінням домінуючої ролі ПГE2 при ентезиті, ніж при синовіті. Ефекти НПЗП при ентезиті можуть реалізуватися за рахунок пригнічення вазодилатації транскортикальних судин та судин кісткового мозку, а також обмеження ПГE2-асоційованої больової реакції. При осьовому СпА НПЗП застосовують із метою затримки остеопроліферації та формування синдесмофітів, хоча ці дані не завжди є узгодженими. Якщо ентезит переходить у хронічну форму, прийом НПЗП часто не дозволяє адекватно контролювати захворювання, виникає потреба в прийомі додаткових препаратів.
Місцеві ін’єкції глюкокортикоїдів (ГК) також часто застосовують у клінічній практиці для периферичних ентезитів, але мало досліджень оцінювали їх ефективність. Різні клінічні настанови різняться відносно рекомендацій щодо ін’єкцій [50], тому більшість експертів надають перевагу НПЗП як першій лінії терапії ентезитів. Локальні ін’єкції ГК навколо ентезів зазвичай застосовують, коли НПЗП протипоказані або зазнали невдачі. Необхідно пам’ятати, що у разі ентезиту ахіллового сухожилка ін’єкції ГК повинні бути спрямовані в ретроахіллову сумку, оминаючи ахілловий сухожилок через ризик його розриву. 
Щодо звичайних синтетичних хворобомодифікувальних протиревматичних препаратів (csDMARDS), то метотрексат продемонстрував певну ефективність у лікуванні ентезиту, хоча й не такою мірою, як у лікуванні синовіту. Загальновідомим є той факт, що метотрексат проявляє більшу ефективність за наявності синовіального запалення, ніж ентезіального. Аналогічні висновки було зроблено стосовно лефлунаміду та сульфасалазину. Сульфасалазин було визнано неефективним у зменшенні ентезіального запалення [51]. У багатоцентровому відкритому РКД TICOPA (TIght COntrol of Psoriatic Arthritis) серед пацієнтів із ПсА у 25,7 % осіб з ентезитом повне видужання спостерігалося через 12 тижнів, але середні зміни оцінки ентезиту становили 0 [52]. У РКД SEAM-PsA, у якому порівнювалася монотерапія метотрексатом, монотерапія етанерцептом та комбінована терапія цими препаратами, серед пацієнтів із раннім ПсА спостерігався повний регрес ентезиту в 43,1 % осіб у групі монотерапії метотрексатом [53]. 
Навпаки, інгібітор фосфодіестерази 4 апреміласт, що був схвалений для лікування ПсА, на сьогодні є єдиним доступним пероральним таргетним синтетичним базисним препаратом (tsDMARD) із доведеною ефективністю щодо ентезиту. Апреміласт пригнічує продукцію кількох цитокінів, що беруть участь в ентезальному запаленні, таких як ІЛ-17А, -23 і ФНП [54], а також обмежує міграцію нейтрофілів до місць запалення, тим самим впливаючи на ключові цитокіни та клітини, що беруть участь у патогенезі ентезиту. Об’єднаний аналіз досліджень PALACE 1–3, які порівнюють апреміласт із плацебо, зазначив, що більш високий відсоток пацієнтів з ентезитами повністю вилікувалися на апреміласті (27,5 %) порівняно з плацебо (22,5 %) через 24 тижні, але відмінності не були статистично вірогідними. Останні довгострокові дані з PALACE 1–3 демонструють, що частка пацієнтів, які досягнули повного ефекту лікування ентезиту (оцінка за MASES) збільшилася до 55 і 62,4 % через 3 і 5 років відповідно [55]. Хоча ці результати є обнадійливими, для апреміласту потрібні додаткові дані про дієвість впливу на периферичні ентезити, оскільки MASES зосереджується в основному на осьові, а не периферичні ентезити, тоді як інші індекси (такі як SPARCC та LEI) враховують периферичні ентезити.
Роль інгібіторів ФНП у контролі ентезиту відображається їх добре задокументованою ефективністю в зменшенні болю в хребті при осьовому СпА та АС [56, 57]. Передбачається, що біль у спині при осьовому СпА та АС виникає через запалення фіброхрящових ентезальних суглобів, таких як крижово-клубові суглоби, а також у місцях прикріплення зв’язок на передньому та задньому тілах хребців, які зазвичай пов’язані зі значним остеїтом. Крім того, інгібітори ФНП також покращують ознаки та симптоми периферичного ентезиту, наприклад п’яткового ентезиту в пацієнтів з осьовим СпА та ураженням периферичних ентезів [58]. Водночас результати кількох РКД пацієнтів із ПсА надають вагомі докази, що інгібітори ФНП ефективно контролюють периферичний ентезит: після лікування інфліксимабом кількість пацієнтів із симптомами ентезиту на ступнях в одному дослідженні зменшилась на 50 % [59]. Статистично вірогідне покращання всіх трьох згаданих індексів ентезиту (SPARCC, LEI та MASES) повідомлялося після лікування адалімумабом [60]. Етанерцепт, голімумаб та цертолізумаб також довели свою ефективність у лікуванні периферичного ентезиту.
Більш вагомі докази ефективності щодо ентезитів встановлено для препаратів, що інгібують шлях Th17. Устекінумаб — інгібітор ІЛ-12/23 р40 продемонстрував ефективність у лікуванні ентезитів у 47 % пацієнтів із ПсА з периферичними та осьовими ураженнями порівняно з плацебо (16 %) [61]. Нещодавня робота демонструє, що устекінумаб ефективний незалежно від попереднього застосування csDMARD та тривалості захворювання [62]. Гуселькумаб — інгібітор ІЛ-23 p19 також показав багатообіцяючі результати у випробуваннях фази 3 для лікування ентезиту при ПсА. Об’єднані дані досліджень DISCOVER-1 та -2 продемонстрували, що в 44,9 та 49,6 % пацієнтів, які отримували гуселькумаб кожні 4 та 8 тижнів відповідно досягається повне розрішення ентезиту порівняно з лише 29,4 % у групі плацебо [63]. Значне покращання перебігу ентезиту підкреслює провідну роль осі «ІЛ-23 — ІЛ-17» в ентезіальному запаленні. Цю концепцію підтверджують також результати досліджень з інгібіторами ІЛ-17А — секукінумабом та іксекізумабом при ПсА і АС. Лікування інгібіторами ІЛ-17 призводить до покращання показників ентезиту з повним регресом ентезиту в ~ 50 % лікованих пацієнтів із секукінумабом та в 30–40 % тих осіб, які лікувалися іксекізумабом [64, 65]. Загалом надзвичайна клінічна ефективність інгібіторів шляху «ІЛ-23 — ІЛ-17A» при ентезиті і здатність цих терапевтичних агентів контролювати симптоми осьової хвороби при СпА підтримують патофізіологічну концепцію про ІЛ-23 — ІЛ-17A-залежне запалення ентезіальних структур.
Сучасні дослідження вказують на те, що ентезис необхідно сприймати як окремий цільний орган, оскільки саме така концепція уможливлює пояснення різноманітних патологічних змін, включаючи синовіт, бурсит та екстракапсулярні зміни сухожильних/зв’язкових ентезів при СпА. Ентезит є важливою і відмінною рисою СпА, АС та ПсА, але його менеджмент все ще залишається складним завданням. Незважаючи на прогрес у розумінні патогенезу, методів візуалізації та варіантів лікування, існує багато незадоволених потреб. Майбутні дослідження повинні бути зосереджені на визначенні засобів візуалізації для допомоги в клінічній діагностиці та забезпечення об’єктивного моніторингу реакції на лікування. Потрібні також подальші дослідження для визначення оптимальних лікарських засобів та схем їх застосування в пацієнтів з ентезитами в рамках СпА. 
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів та фінансової підтримки, гонорарів та інших форм винагород при підготовці цієї статті.

Список литературы

  1. Benjamin M., Moriggl B., Brenner E. et al. The “Enthesis Organ” Concept. Why Enthesopathies May Not Present as Focal Insertional Disorders. Arthritis Rheum. 2004. 50(10). 3306-3313. doi: 10.1002/art.20566.
  2. Rudwaleit M., van der Heijde D., Landewe R. et al. The Assessment of SpondyloArthritis International Society classification criteria for peripheral spondyloarthritis and for spondyloarthritis in general. Ann. Rheum. Dis. 2011. 70(1). 25-31. doi: 10.1136/ard.2010.133645. 
  3. Taylor W., Gladman D., Helliwell P. et al; CASPAR Study Group. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study. Arthritis Rheum. 2006. 54(8). 2665-2673. doi: 10.1002 %2Fart.21972.
  4. Sieper J., Rudwaleit M., Baraliakos X. et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2009. 68, Suppl 2. 1-44. doi: 10.1136/ard.2008.104018.
  5. Healy P.J., Helliwell P.S. Measuring clinical enthesitis in psoriatic arthritis: assessment of existing measures and development of an instrument specific to psoriatic arthritis. Arthritis Rheum. 2008. 59(5). 686-691. doi: 10.1002/art.23568.
  6. Schett G., Lories R.J, D’Agostino M.-A. et al. Enthesitis: from pathophysiology to treatment. Nat. Rev. Rheumatol. 2017. 13. 731-741. doi: 10.1038/nrrheum.2017.188.
  7. Sherlock J.P., Joyce-Shaikh B., Turner S.P. et al. IL-23 induces spondyloarthropathy by acting on ROR-gammat+ CD3+ -CD4 -CD8-entheseal resident T cells. Nat. Med. 2012. 18. 1069-1076.
  8. Polachek A., Li S., Chandran V., Gladman D.D. Clinical enthesitis in a prospective longitudinal psoriatic arthritis cohort: incidence, prevalence, characteristics, and outcome. Arthritis Care Res. 2017. 69. 1685-1691.
  9. Mease P.J., Liu M., Rebello S. et al. Characterization of Patients With Axial Spondyloarthritis by Enthesitis Presence: Data from the Corrona Psoriatic Arthritis/Spondyloarthritis Registry. ACR Open Rheum. 2020. 2(7). 449-456. doi: 10.1002/acr2.11154.
  10. Arslan Alhussain F., Kasapoglu Gunal E., Kurum E. et al. Greater magnitude of entheseal microdamage and repair in psoriatic arthritis compared with ankylosing spondylitis on ultrasound. Rheumatology (Oxford). 2019. 58. 299-303.
  11. Solmaz D., Bakirci S., Jibri Z. et al. Psoriasis is an independent risk factor for entheseal damage in axial spondyloarthritis. Semin. Arthritis Rheum. 2019. 50. 42-47. 
  12. Lubrano E., Perrotta F.M., Manara M. et al. The sex infuence on response to tumor necrosis factor-α inhibitors and remission in axial spondyloarthritis. J. Rheumatol. 2018. 45. 195-201.
  13. Mease P.J., Karki C., Palmer J.B. et al. Clinical characteristics, disease activity, and patient-reported outcomes in psoriatic arthritis patients with dactylitis or enthesitis: results from the Corrona Psoriatic Arthritis/Spondyloarthritis Registry. Arthritis Care Res. (Hoboken). 2017. 69. 1692-1699.
  14. Polachek A., Li S., Chandran V., Gladman D.D. Clinical enthesitis in a prospective longitudinal psoriatic arthritis cohort: incidence, prevalence, characteristics, and outcome. Arthritis Care Res. (Hoboken). 2017. 69. 1685-1691.
  15. Kaeley G.S., Eder L., Aydin S.Z., Gutierrez M., Bakewell C. Enthesitis: a hallmark of psoriatic arthritis. Semin. Arthritis Rheum. 2018. 48. 35-43.
  16. Benjamin M., McGonagle D. The anatomical basis for disease localisation in seronegative spondyloarthropathy at entheses and related sites. J. Anat. 2001. 199. 503-526. doi: 10.1046/j.1469-7580.2001.19950503.x.
  17. Reveille J.D. Genetics of spondyloarthritis – beyond the MHC. Nat. Rev. Rheumatol. 2012. 8. 296-304. doi: 10.1038/nrrheum.2012.41.
  18. Xavier R.J., Podolsky D.K. Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature. 2007. 448. 427-434. doi: 10.1038/nature06005.
  19. Jacques P., Lambrecht S., Verheugen E. et al. Proof of concept: enthesitis and new bone formation in spondyloarthritis are driven by mechanical strain and stromal cells. Ann. Rheum. Dis. 2014. 73(2). 437-445. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203643. 
  20. Paulissen S.M., van Hamburg J.P., Davelaar N. et al. Synovial fibroblasts directly induce Th17 pathogenicity via the cyclooxygenase/prostaglandin E2 pathway, independent of IL-23. J. Immunol. 2013. 191(3). 1364-1372. doi: 10.4049/jimmunol.1300274. 
  21. Sherlock J.P., Joyce-Shaikh B., Turner S.P. et al. IL-23 induces spondyloarthropathy by acting on ROR-γt+ CD3+CD4-CD8- entheseal resident T cells. Nat. Med. 2012. 18(7). 1069-1076. doi: 10.1038/nm.2817. 
  22. Hamada S., Umemura M., Shiono T. et al. IL-17A produced by gammadelta T cells plays a critical role in innate immunity against listeria monocytogenes infection in the liver. J. Immunol. 2008. 181(5). 3456-3463. doi: 10.4049/jimmunol.181.5.3456. 
  23. Cuthbert R.J., Fragkakis E.M., Dunsmuir R. et al. Brief Report: Group 3 Innate Lymphoid Cells in Human Enthesis. Arthritis Rheumatol. 2017. 69(9). 1816-1822. doi: 10.1002/art.40150.
  24. Karbach S., Croxford A.L., Oelze M. et al. Interleukin 17 drives vascular inflammation, endothelial dysfunction, and arterial hypertension in psoriasis-like skin disease. Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 2014 Dec. 34(12). 2658-2668. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.304108.
  25. McGonagle D., Marzo-Ortega H., O’Connor P. et al. Histological assessment of the early enthesitis lesion in spondyloarthropathy. Ann. Rheum. Dis. 2002. 61(6). 534-5347. doi: 10.1136/ard.61.6.534.
  26. Simon D., Faustini F., Kleyer A. et al. Analysis of periarticular bone changes in patients with cutaneous psoriasis without associated psoriatic arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2016. 75(4). 660-666. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206347.
  27. Finzel S., Englbrecht M., Engelke K. et al. A comparative study of periarticular bone lesions in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2011. 70(1). 122-127. doi: 10.1136/ard.2010.132423.
  28. Loi F., Córdova L.A., Pajarinen J. et al. Inflammation, fracture and bone repair. Bone. 2016. 86. 119-130. doi: 10.1016/j.bone.2016.02.020. 
  29. van Hamburg J.P., Tas S.W. Molecular mechanisms underpinning T helper 17 cell heterogeneity and functions in rheumatoid arthritis. J. Autoimmun. 2018. 87. 69-81. doi: 10.1016/j.jaut.2017.12.006.
  30. El-Zayadi A.A., Jones E.A., Churchman S.M. et al. Interleukin-22 drives the proliferation, migration and osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells: a novel cytokine that could contribute to new bone formation in spondyloarthropathies. Rheumatology (Oxford). 2017. 56(3). 488-493. doi: 10.1093/rheumatology/kew384. 
  31. Hakeda Y., Nakatani Y., Kurihara N. et al. Prostaglandin E2 stimulates collagen and non-collagen protein synthesis and prolyl hydroxylase activity in osteoblastic clone MC3T3-E1 cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1985. 126(1). 340-345. doi: 10.1016/0006-291x(85)90611-4. 
  32. Heiland G.R., Zwerina K., Baum W. et al. Neutralisation of Dkk-1 protects from systemic bone loss during inflammation and reduces sclerostin expression. Ann. Rheum. Dis. 2010. 69(12). 2152-2159. doi: 10.1136/ard.2010.132852. 
  33. Ruiz-Heiland G., Horn A., Zerr P. et al. Blockade of the hedgehog pathway inhibits osteophyte formation in arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2012. 71(3). 400-407. doi: 10.1136/ard.2010.148262. 
  34. Razzak M. Osteoarthritis: The hedgehog and the bony spur. Nat. Rev. Rheumatol. 2012. 8(3). 123. doi: 10.1038/nrrheum.2012.5.
  35. Chen X., Macica C., Nasiri A., Judex S., Broadus A.E. Mechanical regulation of PTHrP expression in entheses. Bone. 2007 Nov. 41(5). 752-759. doi: 10.1016/j.bone.2007.07.020.
  36. Queiro R., Gonzalez S., Alperi M. et al. HLA-DR17 is associated with enthesitis in psoriatic arthritis. Joint Bone Spine. 2011. 78. 428-429. doi: 10.1016/j.jbspin.2011.03.006..
  37. McGonagle D. Enthesitis: an autoinflammatory lesion linking nail and joint involvement in psoriatic disease. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2009 Sep. 23, Suppl 1. 9-13. doi: 10.1111/j.1468-3083.2009.03363.x. 
  38. Sherlock J.P., Joyce-Shaikh B., Turner S.P. et al. IL-23 induces spondyloarthropathy by acting on ROR-γt+ CD3+CD4-CD8- entheseal resident T cells. Nat. Med. 2012, Jul 1. 18(7). 1069-1076. doi: 10.1038/nm.2817. 
  39. Lytkina K.A., Zjangirov R.R. Primenenie ustekinumaba v terapii jentezitov u pacientov s psoriaticheskim artritom (analiz literaturnyh dannyh). RMZh. Medicinskoe obozrenie. 2017. 1. 32-34. (in Russian).
  40. Polachek A., Li S., Chandran V., Gladman D.D. Clinical Enthesitis in a Prospective Longitudinal Psoriatic Arthritis Cohort: Incidence, Prevalence, Characteristics, and Outcome. Arthritis Care Res. (Hoboken). 2017. 69(11). 1685-1691. doi: 10.1002/acr.23174.
  41. Langenbruch A., Radtke M.A., Krensel M., Jacobi A., Reich K., Augustin M. Nail involvement as a predictor of concomitant psoriatic arthritis in patients with psoriasis. Br. J. Dermatol. 2014 Nov. 171(5). 1123-1128. doi: 10.1111/bjd.13272.
  42. Tan A.L., Benjamin M., Toumi H. et al. The relationship between the extensor tendon enthesis and the nail in distal interphalangeal joint disease in psoriatic arthritis — a high-resolution MRI and histological study. Rheumatology (Oxford). 2007 Feb. 46(2). 253-256. doi: 10.1093/rheumatology/kel214. 
  43. Sidorchik T.G., Linev V.A., Radzynja M.A., Rubins A.J., Rubins S.A. Jentezit i psoriaticheskaja onihopatija kak predraspolagajushhie faktory psoriaticheskogo artrita u pacientov, bol’nyh psoriazom. Vestnik dermatologii i venerologii. 2018. 1. 38-50. doi: 10.25208/0042-4609-2018-94-1-38-50. (in Russian).
  44. Østergaard M, Poggenborg R.P. Magnetic resonance imaging in psoriatic arthritis — update on current status and future perspectives: a report from the GRAPPA 2010 annual meeting. J. Rheumatol. 2012. 39(2). 408-412. doi: 10.3899/jrheum.111235.
  45. Kavanaugh A., van der Heijde D., McInnes I.B. et al. Golimumab in psoriatic arthritis: one-year clinical efficacy, radiographic, and safety results from a phase III, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2012. 64(8). 2504-2517. doi: 10.1002/art.34436. 
  46. Maksymowych W.P., Mallon C., Morrow S. et al. Development and validation of the Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) Enthesitis Index. Ann. Rheum. Dis. 2009. 68(6). 948-953. doi: 10.1136/ard.2007.084244. 
  47. Healy P.J., Helliwell P.S. Measuring clinical enthesitis in psoriatic arthritis: assessment of existing measures and development of an instrument specific to psoriatic arthritis. Arthritis Rheum. 2008. 59(5). 686-691. doi: 10.1002/art.23568. 
  48. Gutierrez M., Filippucci E., De Angelis R. et al. Subclinical entheseal involvement in patients with psoriasis: an ultrasound study. Semin. Arthritis Rheum. 2011. 40(5). 407-412. doi: 10.1016/j.semarthrit.2010.05.009. 
  49. van der Heijde D., Ramiro S., Landewe R. et al. 2016 update of the ASASEULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2017 Jun. 76(6). 978-991. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210770. 
  50. Singh J.A., Guyatt G., Ogdie A. et al. Special Article: 2018 American College of Rheumatology/National Psoriasis Foundation Guideline for the Treatment of Psoriatic Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2019. 71(1). 5-32. doi: 10.1002/art.40726.
  51. Song I.H., Hermann K., Haibel H. et al. Effects of etanercept versus sulfasalazine in early axial spondyloarthritis on active inflammatory lesions as detected by whole-body MRI (ESTHER): a 48-week randomised controlled trial. Ann. Rheum. Dis. 2011. 70. 590-596. doi: 10.1136/ard.2010.139667. 
  52. Coates L.C., Helliwell P.S. Methotrexate efficacy in the tight control in Psoriatic Arthritis Study. J. Rheumatol. 2016. 43. 356-361. doi: 10.3899/jrheum.150614. 
  53. Mease P.J., Gladman D.D., Collier D.H. et al. Etanercept and methotrexate as monotherapy or in combination for psoriatic arthritis: primary results from a randomized, controlled phase III trial. Arthritis Rheumatol. 2019. 71. 1112-1124. doi: 10.1002/art.40851.
  54. Аriga M., Neitzert B., Nakae S., Mottin G., Bertrand C. et al. Nonredundant function of phosphodiesterases 4D and 4B in neutrophil recruitment to the site of inflammation. J. Immunol. 2004. 173(12). 7531-7538. doi: 10.4049/jimmunol.173.12.7531. 
  55. Kavanaugh A., Gladman D.D., Edwards C.J. et al. Long-term experience with apremilast in patients with psoriatic arthritis: 5-year results from a PALACE 1- 3 pooled analysis. Arthritis Res. Ther. 2019. 21. 118-125. doi: 10.1186/s13075-019-1901-3. 
  56. Marzo-Ortega H., McGonagle D., Jarrett S. et al. Infliximab in combination with methotrexate in active ankylosing spondylitis: a clinical and imaging study. Ann. Rheum. Dis. 2005. 64. 1568-1575. doi: 10.1136/ard.2004.022582.
  57. Dougados M., Braun J., Szanto S. et al. Continuous efficacy of etanercept in severe and advanced ankylosing spondylitis: results from a 12-week open-label extension of the SPINE study. Rheumatology (Oxford). 2012. 51(9). 1687-1696. doi: 10.1093/rheumatology/kes125.
  58. Dougados M., Combe B., Braun J. et al. A randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled trial of etanercept in adults with refractory heel enthesitis in spondyloarthritis: the HEEL trial. Ann. Rheum. Dis. 2010. 69(8). 1430-1435. doi: 10.1136/ard.2009.121533.
  59. Antoni C., Krueger G.G., de Vlam K. et al. Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 trial. Ann. Rheum. Dis. 2005. 64. 1150-1157. doi: 10.1136/ard.2004.032268. 
  60. Mease P., Sieper J., Van den Bosch F. et al. Randomized controlled trial of adalimumab in patients with nonpsoriatic peripheral spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol. 2015. 67(4). 914-923. doi: 10.1002/art.39008.
  61. Kavanaugh A., Puig L., Gottlieb A.B. et al. Efficacy and safety of ustekinumab in psoriatic arthritis patients with peripheral arthritis and physician-reported spondylitis: posthoc analyses from two phase III, multicentre, double-blind, placebo-controlled studies (PSUMMIT-1/PSUMMIT-2). Ann. Rheum. Dis. 2016. 75. 1984-1988. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-209068. 
  62. McInnes I.B., Chakravarty S.D., Apaolaza I. et al. Efficacy of ustekinumab in biologic-naive patients with psoriatic arthritis by prior treatment exposure and disease duration: data from PSUMMIT 1 and PSUMMIT 2. RMD Open 2019. 5. e000990. doi: 10.1136/rmdopen-2019-000990. 
  63. Mease P.J., Rahman P., Gottlieb A.B. et al. Guselkumab in biologic-naive patients with active psoriatic arthritis (DISCOVER-2): a double-blind, randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2020. 395(10230). 1126-1136. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30263-4.
  64. McInnes I.B., Mease P.J., Kirkham B. et al.; FUTURE 2 Study Group. Secukinumab, a human anti-interleukin-17A monoclonal antibody, in patients with psoriatic arthritis (FUTURE 2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2015. 386(9999). 1137-1146. doi: 10.1016/S0140-6736(15)61134-5. 
  65. Mease P.J., van der Heijde D., Ritchlin C.T. et al.; SPIRIT-P1 Study Group. Ixekizumab, an interleukin-17A specific monoclonal antibody, for the treatment of biologic-naive patients with active psoriatic arthritis: results from the 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled and active (adalimumab)-controlled period of the phase III trial SPIRIT-P1. Ann. Rheum. Dis. 2017. 76(1). 79-87. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209709.

Вернуться к номеру