Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Hypertension" Том 14, №5, 2021

Back to issue

Фіксовані комбінації препаратів — основа сучасної антигіпертензивної терапії

Authors: Тетяна Чистик

Categories: Cardiology

Sections: Specialist manual

print version

Понад 30 % населення України страждає на артеріальну гіпертензію (АГ), що спричиняє 51 % смертей від інсульту і 45 % — від ішемічної хвороби серця (ІХС). Головне завдання лікування при АГ — досягнення та підтримка цільового рівня артеріального тиску (АТ). З огляду на це одним із найважливіших факторів є застосування комбінованої антигіпертензивної терапії. Перевагами комбінованого призначення лікарських засобів над монотерапією вважають: синергічне посилення антигіпертензивного ефекту кожного медикаменту та потенційне зниження побічних ефектів, зумовлене тим, що кожен із засобів застосовується при цьому в нижчих дозах. Крім того, лікарські засоби на основі фіксованої комбінації антигіпертензивних препаратів дають змогу поліпшити комплаєнс терапії і знизити вартість лікування.
20 жовтня за підтримки Видавничого дому «Заславський», журналу «Артеріальна гіпертензія», газети «Новини медицини та фармації», медичного порталу http://www.mif-ua.com відбулася фахова школа з онлайн-трансляцією «UkraineCardioGlobal-2021. Session 4», у рамках якої розглядалися найважливіші аспекти лікування артеріальної гіпертензії, у тому числі застосування комбінованої антигіпертензивної терапії.
Із доповіддю «Фіксовані комбінації препаратів як основа сучасної антигіпертензивної терапії» виступив доктор медичних наук, професор, завідувач відділення симптоматичних гіпертензій ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска НАМН України» Юрій Миколайович Сіренко.
Головна мета лікування пацієнтів з АГ — максимально можливе зниження потенційного ризику розвитку серцево-судинних ускладнень, що досягається шляхом підтримання цільового рівня артеріального тиску.
У метааналізі, що включав 123 дослідження за участю 613 815 пацієнтів (Ettehad D. et al., 2015), було показано, що стандартизований ефект зниження систолічного артеріального тиску на кожні 10 мм рт.ст. призводить до зменшення ризику інфаркту міокарда, коронарної хвороби, інсульту, серцевої й ниркової недостатності та загальної смертності.
У рандомізованому когортному дослідженні SPRINT порівнювали два цільові рівні систолічного артеріального тиску (САТ) — < 140 та < 120 мм рт.ст. у 9361 пацієнта з високим кардіоваскулярним ризиком, виключаючи пацієнтів із цукровим діабетом або попереднім інсультом. Більш інтенсивне зниження АТ (досягнення САТ 121 проти 136 мм рт.ст.) було пов’язане зі зниженням числа великих кардіоваскулярних подій на 29 % та зниженням смертності від усіх причин на 33 %. Цей результат підтверджує сприятливі результати більш інтенсивної порівняно з менш інтенсивною стратегією антигіпертензивної терапії у пацієнтів із високим кардіоваскулярним ризиком.
У дослідженні STEP (Zang W. et al., 2021) за участю 8511 пацієнтів з АГ зниження САТ менше від 130 мм рт.ст. на 36 % зменшувало частоту комбінованої кінцевої точки, а також загальну смертність від кардіоваскулярних подій.
Таким чином, усі ці дослідження демонструють доведену користь від інтенсивного зниження артеріального тиску щодо зменшення як кардіоваскулярних подій, так і загальної смертності. 
Тому у 2017 році в американських рекомендаціях із ведення пацієнтів з АГ (ACC/AHA) вказується на те, що цільовим рівнем АТ є рівень, менший від 130/80 мм рт.ст. Причому такі цифри артеріального тиску рекомендуються і для пацієнтів із клінічним серцево-судинним захворюванням (ССЗ) або 10-річним кардіоваскулярним ризиком, і для хворих без клінічних проявів ССЗ і серцево-судинного ризику.
У 2018 році були опубліковані європейські рекомендації ESH/ESC, у яких були прийняті такі положення:
— початковою метою лікування АГ повинно бути зниження рівня АТ < 140/90 мм рт.ст. (ІА);
— при забезпеченні доброї переносимості лікування в подальшому слід зменшувати АТ до 130/80 мм рт.ст. або нижче в більшості пацієнтів (ІА);
— рівень діастолічного АТ < 80 мм рт.ст. повинен розглядатися як цільовий для усіх хворих на АГ незалежно від рівня, ризику та коморбідності (ІІa, b).
Слід відмітити, що зниження діастолічного артеріального тиску менше від 90 мм рт.ст. досягається значно легше, ніж зниження систолічного АТ менше за 140 мм рт.ст., що було доведено в дослідженні G. Mancia (2002), у якому вивчалося зниження САТ і ДАТ у численних рандомізованих контрольованих дослідженнях із різними препаратами. 
В Україні ефективність лікування артеріальної гіпертензії для чоловіків і жінок в середньому становить 14 %, у сільській місцевості — близько 8 %. Тобто реалії застосування антигіпертензивної терапії дуже далекі від того, що рекомендують американські та європейські гайдлайни.
В епідеміологічному дослідженні ДІАГНОЗ (Маньковський Б., 2011) проводилась оцінка лікування АГ у хворих із цукровим діабетом 2-го типу. Його результати показали, що на прийомі в лікаря рівень АТ < 130/80 мм рт.ст. реєстрували лише в 0,5 % пацієнтів, < 140/90 мм рт.ст. — у 10,5 %, > 140/90 мм рт.ст. — у 89 % пацієнтів. Це свідчить про необхідність призначення хворим з АГ комбінованої терапії. 
За результатами масштабного дослідження, проведеного у 26 країнах Європи, Середнього Сходу, Азії, що охоплювало понад 18 тис. пацієнтів з АГ на первинній ланці лікування, вивчали необхідність комбінованої терапії. Виявилося, що 30 % респондентів достатньо монотерапії, 40 % досягають цільового рівня АТ на подвійній комбінації та 30 % потребують лікування трьома і більше лікарськими засобами (Volpe et al., 2010).
Також доведено, що застосування комбінації препаратів дозволяє отримати більшу ефективність, ніж при підвищенні дози одного препарату. У дослідженні Wald et al. (2009) оцінювалася ефективність зниження артеріального тиску при призначенні комбінованої антигіпертензивної терапії або подвоєних доз її компонентів. Результати дослідження показали, що подвоєння дози забезпечує підвищення ефективності терапії на 20 %, тоді як додавання ще одного антигіпертензивного препарату — у 2 рази. До того ж при застосуванні комбінації призначають препарати в нижчих дозах, що асоціюється з більшою безпекою лікування. При збільшенні кількості компонентів ефект зниження АТ наростає. Саме це забезпечує зниження ризику серцево-судинних захворювань.
Це підтверджується роботою S.E. Kjeldsen et al. (2012), у якій було доведено, що один антигіпертензивний препарат знижує САТ і ДАТ на 5 мм рт.ст., два — на 10 і 8 мм рт.ст., три — на 15 і 12 мм рт.ст. відповідно. Тобто призначення двох антигіпертензивних препаратів збільшує ефективність терапії удвічі, трьох — утричі, що забезпечує кращий конт-роль артеріального тиску.
Крім того, доведено, що застосовувати фіксовані комбінації антигіпертензивних препаратів набагато ефективніше: це підвищує прихильність до лікування (Bangalore S. et al., 2007). Але на практиці дуже часто лікарі призначають пацієнтам один препарат уранці, другий — опівдні, третій — увечері. Водночас ефективність антигіпертензивної терапії залежить не тільки від того, що лікар призначив пацієнту, а й від того, як хворий буде приймати призначені препарати. Результати дослідження за участю пацієнтів, які приймали вільні та фіксовані комбінації, показали абсолютно дзеркальний рівень прихильності: 55,1 % — до фіксованої й лише 15,9 % — до вільної комбінації (Levi M. et al., 2016). При застосуванні лише однієї таблетки ймовірність того, що пацієнт буде ретельно приймати антигіпертензивну терапію, суттєво підвищується — майже на 24 % порівняно з вільними комбінаціями (Bangalore S. et al., 2007). Тож лише за рахунок застосування фіксованих комбінацій можливо реально збільшити кількість хворих, які досягли цільового рівня АТ.
На сьогодні ESH/ESC (2018) розробили основну терапевтичну стратегію щодо медикаментозного лікування артеріальної гіпертензії, згідно з якою першим кроком є призначення подвійної комбінації антигіпертензивних препаратів: інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) або блокатор рецепторів ангіотензину (БРА) + блокатор кальцієвих каналів (БКК) або діуретик. Монотерапія може бути застосована у хворих низького кардіоваскулярного ризику, при 1-му ступені АГ або в осіб дуже похилого віку (> 80) та тендітних пацієнтів. 
Коли не вдається контролювати АТ, вторим кроком є застосування потрійної комбінації — ІАПФ або БРА + БКК або діуретик, краще в одній таблетці. При неможливості контролю АТ третім кроком є використання потрійної комбінації + спіронолактон або інші засоби. Для лікування резистентної АГ пріоритетним є додавання до потрійної комбінації 25–50 мг спіронолактону або іншого діуретика, α- або β-адреноблокатора. Бета-адреноблокатори слід розглядати на будь-якому етапі лікування за наявності показань для їх застосування: ІХС, хронічна серцева недостатність, після інфаркту міокарда, фібриляція передсердь, у вагітних молодих жінок або жінок, які планують вагітність. У британських рекомендаціях до цієї категорії також відносяться пацієнти із симпатикотонією.
Останніми роками зростає інтерес до комбінаційної терапії і в Україні. Так, у 2000 році монотерапія використовувалася в 57,5 %, комбінаційна терапія — у 42,5 % пацієнтів. У 2010 році ці показники становили 48,4 та 51,6 % відповідно, у 2015 році — 39,2 і 60,8 % (Kvasha O.O. et al., 2017). Тобто частка призначення комбінаційної терапії останніми роками зросла на 20 %, що виглядає набагато оптимістичніше.
Доведено, що початкова комбінована терапія забезпечує вирішальні довгострокові переваги в гіпертензивній популяції загалом: зокрема, частіше досягнення цільових рівнів АТ через 1 рік від початку лікування та значно нижчу частоту припинення лікування порівняно з монотерапією. Швидша відповідь АТ на початкову комбіновану терапію, імовірно, пов’язана з позитивним психологічним впливом на пацієнтів, що може підвищувати їх вмотивованість до продовження лікування. У свою чергу, довгострокове підвищення прихильності до антигіпертензивної терапії асоціюється з прогресивним зменшенням ризику серцево-судинних подій, тобто з поліпшенням прогнозу.
Нещодавно в італійському дослідженні було продемонстровано, що стартова комбінована терапія ефективно долає терапевтичну інертність. Якщо пацієнтам початково призначали один антигіпертензивний препарат, монотерапія залишалася найчастішим варіантом протягом 3-річного періоду спостереження. Натомість у разі стартового призначення комбінованої терапії через 3 роки більшість пацієнтів продовжували отримувати комбіновану терапію, що супроводжувалося кращим контролем АТ.
Для початкової комбінованої терапії пропонується схема з чотирьох препаратів: БРА ІІ, інгібітори АПФ, БКК та діуретики. При цьому користь від призначення БКК відмічається при метаболічних порушеннях, подагрі, ІХС (стенокардії), хронічному обструктивному захворюванні легень, хронічній хворобі нирок, непереносимості діуретиків або виборі пацієнта. Діуретик переважно призначається при гіпергідратації (затримка рідини при ЦД, ожирінні), набряках на ногах, тахікардії, тахіаритмії, гіперкаліємії, хронічній серцевій недостатності та непереносимості БКК. ІАПФ та БРА не слід комбінувати при лікуванні пацієнтів з АГ у зв’язку з відсутністю додаткової користі щодо терапевтичних результатів та підвищенням ризику виникнення ниркових побічних ефектів. 
У дослідженні ACCOMPLISH за участю 11 506 пацієнтів високого серцево-судинного ризику було доведено, що стартова фіксована комбінація є запорукою високої ефективності лікування (Jamerson K. et al., 2008). У цьому дослідженні пацієнти приймали антигіпертензивну терапію — монотерапію чи вільні комбінації. Цільовий АТ був досягнутий у 37 % випадків. Після переведення пацієнтів на фіксовану комбінацію двох антигіпертензивних препаратів ефект лікування підвищився майже вдвічі незалежно від застосовуваних у комбінації препаратів (72 та 73 % при застосуванні комбінації ІАПФ + діуретик та ІАПФ + антагоніст кальцію (АК) відповідно). Це також продемонструвало еквівалентність комбінації ІАПФ + діуретик і ІАПФ + АК як у контролі АТ, так і в запобіганні серцево-судинним ускладненням. 
У дослідженні ONTARGET було проведене пряме порівняння ІАПФ та БРА ІІ. Пацієнти були рандомізовані на три групи: 1-ша — прийом 10 мг раміприлу (n = 8576), 2-га — 80 мг телмісартану (n = 8542) і 3-тя — двох препаратів (n = 8502). Дослідження не виявили значимої різниці в ефективності ІАПФ і БРА ІІ щодо зниження кардіоваскулярних подій (інсульту та інфаркту міокарда). Спільне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II не показало сприятливого впливу на результат ниркових та/або серцево-судинних захворювань і на смертність від них, а порівняно з монотерапією підвищився ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотонії. 
Ці результати підтверджуються результатами одного з останніх метааналізів (Franz H. et al., 2018), у якому було показано, що БРА ІІ та ІАПФ мають однакову ефективність щодо зниження серцево-судинного й ренального ризику в пацієнтів з АГ. На користь БРА ІІ свідчить і те, що їх прийом супроводжується меншою частотою відміни препарату. Це пов’язано з більшою безпекою БРА ІІ. Тому вони рідше відміняються пацієнтом, відповідно, результат антигіпертензивної терапії буде кращим.
Як свідчать результати епідеміологічних досліджень у Європі, призначення ІАПФ і БРА ІІ становить 50 і 50 % для обох препаратів. У Франції і Японії найчастіше використовуються БРА ІІ — у 70 % випадків, ІАПФ — у 30 %.
У фіксованій комбінації частіше призначається блокатор кальцієвих каналів амлодипін, і це не випадково. Амлодипін не програв у жодному рандомізованому дослідженні, має широкі показання для призначення (АГ, ІХС, атеросклероз тощо), не метаболізується в печінці, тому має високу біодоступність, тривалий період виведення, метаболічно нейтральний, має незначне число побічних ефектів.
У травні 2009 р. FDA схвалило першу потрійну комбінацію амлодипіну, валсартану і гідрохлортіазиду (ГХТ) в одній таблетці. На фармацевтичному ринку України ця комбінація представлена препаратом Комбісарт Н («Київський вітамінний завод»). Також є подвійна комбінація валсартану/амлодипіну — препарат Комбісарт («Київський вітамінний завод»).
Схвалення комбінації амлодипіну/валсартану/гідрохлортіазиду базувалося на результатах проспективного рандомізованого подвійного сліпого дослідження (Kafrawy N.E. et al., 2009), у якому оцінювалася ефективність і безпека щоденного одноразового прийому потрійної комбінації порівняно з трьома варіантами двокомпонентної терапії (амлодипін/валсартан, валсартан/гідрохлортіазид або амлодипін/гідрохлортіазид).
Частка пацієнтів, які досягли цільового АТ < 140/90 мм рт.ст., була значно вищою в групі потрійної терапії (70,8 vs 48,3 % — у групі валсартану/ГХТ, 54,1 % — у групі амлодипіну/валсартану і 44,8 % — у групі амлодипіну/ГХТ, р < 0,0001 для всіх груп порівняння). 
D.A. Calhoun et al. (2014) протягом 8 тижнів лікували 2271 пацієнта з помірною гіпертензією потрійною (амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид із титруванням дози до 10/320/25 мг) або подвійною терапією (амлодипін/валсартан, амлодипін/ГХТ, валсартан/ГХТ). Досягнення цільових рівнів АТ було відзначене в 71 % пацієнтів на потрійній терапії і 45–54 % пацієнтів на подвійній терапії.
У вітчизняному відкритому рандомізованому дослідженні ТРИМАРАН була оцінена терапевтична ефективність та безпека комбінованого препарату Комбісарт Н (фіксована потрійна комбінація валсартану/амлодипіну/гідрохлортіазиду виробництва АТ «Київський вітамінний завод») і Комбісарт (подвійна фіксована комбінація валсартану/амлодипіну виробництва АТ «Київський вітамінний завод») у лікуванні пацієнтів з артеріальною гіпертензією ІІ–ІІІ ступеня.
До участі були залучені 50 пацієнтів з АГ 2–3-го ступеня. Дизайн дослідження передбачав призначення 25 хворим комбінації 160 мг валсартану та 5 мг амлодипіну з переходом надалі на 160 мг валсартану + 10 мг амлодипіну через 1 міс. у разі неефективності. Інші 25 хворих розпочинали лікування з поєднаного застосування 160 мг валсартану, 5 мг амлодипіну та 12,5 мг ГХТ із подальшим прийомом аналогічної комбінації з подвоєною дозою амлодипіну (10 мг) через 1 міс. у разі неефективності. При оцінці через 2 міс. у разі відсутності достатнього антигіпертензивного ефекту пацієнтів із подвійної комбінації переводили на потрійну, а в разі її неефективності поєднували Комбісарт Н із Комбісартом (рис. 1). На початку дослідження групи застосування Комбісарту та Комбісарту Н не відрізнялися за співвідношенням статей, тривалістю АГ, віком, масою тіла, офісними та добовими показниками артеріального тиску і частотою серцевих скорочень. Середній офісний АТ у групі Комбісарту становив 159,4 ± 3,3/96,1 ± 2,8 мм рт.ст., а в групі Комбісарту Н — 162,9 ± 2,6/98,9 ± 2,3 мм рт.ст. Середні показники, отримані в процесі добового моніторування, були дещо нижчими — 139,9 ± 1,9/92,7 ± 1,9 мм рт.ст. та 142,2 ± 2,5/93,1 ± 2,1 мм рт.ст. відповідно.
Результати дослідження показали, що на фоні терапії валсартаном/амлодипіном (Комбісарт) зниження офісного САТ на етапах 1, 2 і 3 місяці становило 19, 34 і 35 мм рт.ст. відповідно для всіх значень. Аналогічні, але більш виражені зміни спостерігались на фоні потрійної комбінованої терапії валсартаном/амлодипіном/гідрохлортіазидом (Комбісарт Н). Так, зниження офісного САТ на етапах 1, 2 і 3 місяці становило 15, 34 і 42 мм рт.ст. відповідно для всіх значень. Різниця через 3 місяці становила 7 мм рт.ст. між групами в кінці періоду лікування.
При аналізі динаміки АТ при добовому моніторуванні в пацієнтів, які приймали подвійну комбінацію валсартану/амлодипіну порівняно з потрійною комбінацією валсартану/амлодипіну/гідрохлортіазиду, було виявлено достовірне значне зниження 24САТ/ДАТ на фоні терапії валсартаном/амлодипіном — 18,0/16,1 мм рт.ст., за денний і нічний періоди — 19,4/17,8 мм рт.ст. і 17,0/12,1 мм рт.ст. відповідно для всіх значень. Аналогічні, але більш виражені зміни спостерігались на фоні потрійної комбінованої терапії комбінацією валсартану/амлодипіну/гідрохлортіазиду. Так, зниження 24САТ/ДАТ через 3 місяці терапії становило 23,8/20,7 мм рт.ст., а зниження АТ за денний і нічний періоди — 27,4/22,6 мм рт.ст. і 20,5/18,2 мм рт.ст. відповідно для всіх значень. Різниця через 3 місяці становила 5,6/4,6 мм рт.ст., 8/4,8 мм рт.ст. і 3,5/6,1 мм рт.ст. відповідно за весь період, денний і нічний період між групами в кінці періоду лікування (рис. 2, 3).
Досягнення цільового рівня офісного АТ у кінці періоду спостереження в цілому по групі спостерігалось у 93,3 % пацієнтів: у групі подвійної терапії — 90,9 %, у групі потрійної комбінації — 95,7 % пацієнтів.
Досягнення цільового рівня АТ при добовому моніторуванні становило в цілому по групі 86 %. У групі подвійної терапії валсартаном/амлодипіном досягнення цільового АТ становило 77,3 %, у групі потрійної комбінації валсартаном/амлодипіном/гідрохлортіазидом — 95,2 %. Отже, потрійна фіксована комбінація була більш ефективною щодо зниження АТ при офісному вимірюванні й добовому моніторуванні через 3 місяці лікування.
Серед побічних ефектів у 6 % випадків спостерігалося відчуття серцебиття/синусова тахікардія, у 2 % — епізод артеріальної гіпотензії. У 4 % випадків потрібна була відміна терапії, що було пов’язане з набряком Квінке (1 пацієнт) і набряком нижніх кінцівок (1 пацієнт).
Таким чином, подвійна терапія амлодипіном/валсартаном (Комбісарт) може бути першим кроком у призначенні антигіпертензивної терапії. Наступним кроком є використання потрійної комбінації валсартан/амлодипін/гідрохлортіазид (Комбісарт Н).
Крім того, у європейських рекомендаціях ESH/ESC (2018) підкреслюється необхідність лікування факторів серцево-судинного ризику, асоційованих з артеріальною гіпертензією:
— оцінка серцево-судинного ризику за системою SCORE рекомендована хворим на АГ, які не мають високого або дуже високого ризику через наявність серцево-судинних захворювань, захворювань нирок або діабету (ІВ);
— для пацієнтів із дуже високим серцево-судинним ризиком рекомендовані статини для досягнення цільового рівня холестерину ЛПНЩ < 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) або зниження ≥ 50 %, якщо початковий рівень холестерину ЛПНЩ становить 1,8–3,5 ммоль/л (70–135 мг/дл) (ІВ);
— для пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком рекомендовані статини для досягнення цільового рівня холестерину ЛПНЩ < 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) або зниження ≥ 50 %, якщо початковий рівень холестерину ЛПНЩ становить 2,6–5,2 ммоль/л (100–200 мг/дл) (ІВ);
— для пацієнтів із низьким ступенем серцево-судинного ризику призначення статинів слід розглядати для досягнення рівня холестерину ЛПНЩ < 3,0 ммоль/л (115 мг/дл) (ІС);
— для вторинної профілактики у хворих на АГ рекомендується антитромбоцитарна терапія, зокрема ацетилсаліцилова кислота в низькій дозі (ІА);
— у пацієнтів з АГ без серцево-судинних захворювань аспірин не рекомендується для первинної профілактики (ІА).
Таким чином, у даний час лікування пацієнта з артеріальною гіпертензією вимагає призначення дво- або трикомпонентного антигіпертензивного препарату (залежно від тяжкості АГ), статину та антитромботичного препарату (за показаннями).


Back to issue